Способ получения производных бензодиазепина

 

520 917

Обычно процесс проводят в присутствии сильного основания, содержащего щелочной метала, в среде инертного органического растворителя при 60-80 С.

Алкил содержит максимум 5 атомов углерода, он мсжег представлять собой метил, этил, пропил, изопропил, предпочтительно мегил и э.гил.

Алканоил представляет собой ацильпый остаток алифатической карбснсвсй кислоты, содержащий дс 5 атомов углерода, например фсрмил, ацетип,, прописнил„ предпочтительно ацетил.

Из галоидов могуг быть названы хлор,. бром, йод и фгор. В том случае, когда E<— галоид, этот галоид является хлором или йодом. Когда К. — 2-пиридип, R представляет собой бром. Гсли же R — с-гапсидфенил, 4 предпсчгигельнс сбозначаег фгср или хлор. В о,o"--дигалсидфениле галсид чаще всего представляет собой фгор, Примером сильного, содержащего щелсчнси металл основания, могут служить алки иты (мегилат), амиды, гидриды и гидроокиси щелочных металлов, например натрия.

B качесгве инергногс органического раст ворителя можно использовать, например, димегилфсрмамид (ДМФА), димегилсульфоксид, эфиры уксусной кислогы, алканслы, например изопропанол. ЗО

Вместо сгщепляемсгс галсида, в частности хлора или брома, можно применять другую эквивалентную стщепляемую группу, например арилсульфснилсксигру пну, такую, как тозилсксигруппа, алкилсульфснилсксигруппу, такую, как глезилсксигруппа, чегвергичные аммониевые группы, Например тримегиламмониевую группу.

Для синтеза сседиьений, в которых В—

ЙН-группа, или их 4-окисей в исходных @ веществах аминогруппу защищают защитной группой, например карбсбензсксигруппсй, когсрую затем сгщепляют путем сольволиза или гидрогенолиза.

Целевые соединения и .их 4.--окиси, имею- д щие основной характер, можно переводить в кислотно-аддитивные соли с неорганическими или органическими кислогами,- например соляной, фосфорной, брсмисгсвсдсродной, лимонной, серной, уксусной, муравьиной, янтар-+ ной, малеинсвсй,N- тслуслсульфснсвой кислотой.

Исходные вещества получают извесгными методами. Их можно использовать непосред- Я сгвеннс, сез выделения из реакционной смеси, в которой они были получены, Пример 1. К раствору 11.,3 г (0,037 моль) 7-хлор-.5- (о-хлорфенил)-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензсдиазепин-2-она в 6О

100 мл ДМФА при 0-5 С прибавляют раствор 2,06 г (0,090 моль) натрия в 20 мл метанола, перемешивают 15 мин при комнатной температуре, прибавляют 8,4 r гидрохлорида (0,045 моль) 2-(Я -метил-2-хлорэгиламино)-ацетамида, нагревают 6 час при 60 С, выпаривают до небольшого объео ма в вакууме, обрабатывают остаток водой и мегиленхлоридом, промывают органическую фазу насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остающееся масло кристаллизуют при растирании с просгым эфиром, один раз перекристаллизовывают из этанола и один раз из смеси метиленхлорид-эфир и получаюг 7,2 г 1- f 2- (карбамоилметил)-метиламинс) -emu) -7-хлор-5-(о -хлорфенил)-1,3-дигидрс 2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, т. пл. 152-154 С„Объединенные маточные расгвсры сушат досуха, расгворяюг остаток в метиленхлориде и хроматографируют на

200 г силикагеля, элюируя смесью метиленхлорид-эфир уксусной кислоты (1: 1). Затем колонку вымываюг метанолом, сушат элюат, упариваюг до небольшого объема, перекристаллизовываюг остаток один раз из этанола и один раз из смеси метиленхлорид-эфир и получают еше 2 г продукта, г. пл. 152—

154 С.

В примерах 1-9 проводят опыт, как в примере 1, причем дополнительное количество целевого продукта выделяют путем хроматсграфирсвания маточных расгворов и пере» крисгаллизации.

Пример 2. Из 10,8 г 7-хлор-5-(о-фгорфенил)-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензс>диазепин-2-она и 8,4 г гидрохлорида 2-(N -метил-2-хлорэгиламинс)-ацетамида получаюг твердое вещество, которое перекристаллизовываюг из ацегонитрила. Выход

1- (2- ((карбамоилметил)"мегиламино)—

-aprraj -7-хлор-5-(о-фгорфенил)-1,3-дигидрс-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она 5,6 г т. пл. 130-132 С. Из маточных растворов дополнительно выделяют 1,7 r целевого продукта, r. пл. 130-132оС, Пример 3. Исходя из 10 г 7-хлор-5-фенин-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и 0,4 r гидрохлорида 2-(И -метил-2-хлорэтиламино)-ацегамида после перекрисгаллизации из ацетона получают 7,8 r

1- 2- I (карбамоилметил)-метиламинс)—

-er rrrr) -7-хлор-5-фенил-1,3-дигидрс-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, т, пл.146-148оС.

Из маточных растворов получают еще 1,3 r о целевого продукта, r. пл. 146-148 С.

Пример 4. Из 1 О, 4 r 7-нитро-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и 8,4 г гидрохлорида 2-(Й -метил-2-хлор»

520917

-зтиламино)-ацетамида после многократной перекристаллизации из ацетонитрила получают 2,5 r 1- 2- (карбамоилметил)-метиламино1-этил -7-нитро-5-феннл-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-Она, т. пл. 215- g

2) Я С (разл. ) . Из ма ГОчнь1х рВсТВороВ ПОлучают еще 1,8 г целевого продукта, т.пл.

215-218oC (paaa.).

Пример 5. Используя 11,1 г 7-нитро-5-(б-фторфенил)-1,3-дигидро-2Н16

-1,4-бензадиазепин-2-ана и 8,4 г гидрохлорида --(11 -метил-2-хлорэтиламино)-ацетамида, получают маслянистый продукт, который хроматографируют на 500 г силикагеля в системе метиле1пслорид-эфир ук15 сусной кислоты (1 . "1), Из Однородных фракций выделяют непрореагировавшие исходные вещества, затем элюируют метанолом, упаривают элюаты, перекристаллизовывают остаток из этанола и получают 5 г 1- 12— ((карбамоилметил )-метиламина1 -этил )—

-7-нитро-5- (О-фторфенил)-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, т.пл. 1 87-1 89%..

Пример 6. Исходя из 11 7 г 7-бром-5- (2-пиридил )-1,3-дигидра-2Н-1,4-бензодиазепин-2-Она и 8,4 г гидрохлорида

2-(Й -метил-2-хлорэтиламино)-ацетамида, получают твердый продукт, который перс— кристаллизовывают из BIaFIoJIB, и получают

4- г 1- j 2- ((карбамоилметил)-метиламина)-этил ) -7-бром-5- (2-пиридил)-1,3-дигидр -2Н-бензодиазепин-2-с>на„т. пл. 176-178 С.

Из маточных растворов выделяют еще 3,2 г целевого продукта, т. пл. 176-178 С..@ о

Пример 7. Из 10 г 7-хлор-5-фенил-1, 3-дигидра-2 Н вЂ” 1, 4 — бензэдиазепин—

-2-она и 9,4:5 г гидрохлорида 2-(Й -этил-2-хлорэтиламино)-ацетамида, I. пл. 130о

131 С, получают твердое вещество, которое перекристаллизовыва1ст из ацетонитрила, и получают 6,6 г 1- 2- ((карбамоилметил)-этиламино -BTHJI) -7-хлор-5-фенил-1,3-дигидра-2Н-1, 4-бензодиазепин-2-опа, "т. пл. 116-118 С.

Пример 8. Из 10 г 7-хлор-5-фенил-1, 3-дигидра-2 Н-1,4-б епзэдиазепин-2-она и 8,15 г гидрахларида 2-(Я -метил-2-хлорэтиламина )-пропионитрила получа1ат ц:;. маслянистый сырой продукт, который хроматографируют на 500 r силикагеля в системе метиленхлорид-эфир уксусной кислоты (1: 1 ). однородные фракции упарнвают, кристаллизуют остаток из эфира FI получают 55

2,9 r 1- (2- ((цианоэтил)-метиламино)-этил ) -7-хлор-5-фенил-1»3-дигидро-2 НО

-1,4-бензодиазепин-2- зна, т.пл. 82-83 С.

При добавлении метанольного раствора соляной кислоты выделяют дигидрохларид, ко- Ю торый кристаллизуют из смеси этанол.-эфир, о т. пл 200 С (разл.)„

П р н м е р 9. Из 4-окиси 7-хлор-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензс диазечип-2-Она и 8» 4 г гидрохлорида 2- (М -метл.; -2-хлорэтиламино) -ацетамида получают сы-рой продукт, который взбалтывают 0,5 1ас с раствором 10 г янтарной кислоты в 20: „,л

ВОДЫ» ОтСаСЫВаЮГ ОСаДОК» ДОВОДЯ P H !1111; П» Грата до 7-8 с помощью 2 н, раствор» 1-;»дРООКИСИ аММОНИЯ, ЭКСтРаГИРУ1ОГ МЕГИЛЕ11Х.1с ридом, сущат экстракты сульфатом 1 чтр11я, упарива1ОГ, кристаллизуют Остаток из эфира„ два раза перекристаллизоьыва1ОГ из ацетони» . трчла и пэлучаки 8,3 г 4-Окиси

« — ((кароама11лметил1-метиламина -этил,—

-7-хлор-5-фенин-1»3-дигидрс-2Н-,.- бе1.-: задиазепин-2-ана, т. пл. 162-164 С (аз:1„.,:, i i, p li м е р 10 К раствору 10 (O»037 моль) 7-хлор-5-фенил-1,3-дигидро--2Н-1,4-бензодиазепин-2-ана в 70 мл Д ";ФЛ при 0-5 С прибавляют раствор 1,03 I (О 0 45 lvioJib ) натрия B 1 0 ivy »«ilc Га Fiэла персмешива1ОГ 30 мин при комнатной ГО1,:: = ратуре, прибавляют 6,3 г (0,053 моль

- .,-хларэтоксиацетонитрила, нагрева1от 6 .-. Вс при 60 С, концентрируют в вакууме, оор ;— батывают остаток водой и метиленхларпдам» промывают органическую фазу- насьпце111»ь1м водным раствором хлористого натрия, су1изт сульфатам натрия и упаривают. Остающееся масло хроматографиру1от бензалам на 3 50 г нейтральной Окиси ал1аминия, Пт ст „:к-",1.»

Однаоо нные <11саакции аб«ьед1111я1от, ка11на:.: - .;. -»-.

p"y ют, »асГБОря1ОГ ОстаГОк B 30 lvlJI 1«1еса1. ла и триаавляют избь|так 2 и, метанoJ."„11.э а растваьа Ссдинан КИслать1„1.-ОЛЬ. ВЫДЕЛЯк:-=щу1ося после Грибавления эфира, отде;.. . «: —, 1а .1утче» пса1.1»1ва1ОГ эфирам 3 перек" .ОГ.-«,». ..— зов 1»1лаи Г из смеси ма та пал-эйир. Па;,,,i «

1 идрахлОО11да 1 12"-! L»II 111О;, l="ðат»- 1;

» э1 11)1; 7 J« IQU» ЗЯе» : с —:-flH i!д 1»:»вЂ”

Я=.бепзадиара»1ин- Она т, IIII, (-.-.=- .

« разл j1

i!(р и 1.1 е р 11. Л1илаг1»чна l р,ll«еру

1с, из 11,; г 7-бром-»- 2--пиридил..--.l.»

-ди","-; J»po-2Н-1,4-бензадиазепип-2-О1К1 и

6,3 г 2--хларэтаксиацетанитрила получив Г мас11»111исты Й сырой продукт. кот ар. - Й «p;:1 .атаграфиру1ат на 200 г сил«икагел«1» э;11О11руя

;.па:-;.ла смесь1а метиленхларид-эфир . .c снай кислоты (1: 1), а затем зфнрОм уксус:ной кислоты, Из элюираванных смесы.,"..етиленхлорид-эфир уксусной кисла; -, ад;1арадК1>1х ф1эакций В ыделя)от масла» катар iB 1«p и с""

ГаЛЛИЗУЮГ ИЗ ЭфИРа E lIB»JB PHCI:J. :Til; O «b»K2

»

nI из Этаиала, И ПОЛучают .>, Г 1.— ;, -:,ц11а11olv« такси ) — o ил J —,/ бра, 1 5 (2

1; —," » . »

-1 „.3-дигидрс 2H-1,4-бензэдиазепип- "» J .ù, 520917

-фенил-1, З-дигидра-2H-1,4-бензодиазепи1+-2-она, который многократно перекристаллизовываюг из смеси метанол-эфир, т. пл.

179-182 С (разл.).

Пример 15. 2,3г(0,042моль) метилата натрия прибавляют при перемешивании и комнатной температуре к раствору 10r (О, 037 моль)

7-хлор-5-фенил-1, З-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 70 мл ДМФА, перемешиваюг 30 мин, прибавляют раствор 8,05 г (0,053 моль) 2-хлорэтокси- Я -мегилацьтамида в 5 мл ДМФА, нагревая 6 час до а

60 С, упариваюг в вакууме, обрабатывают остаток водой и мегиленхлоридом, промывают органическую фазу насьпценным водным расгвором хлористого натрия, сушат сульфатам натрия и упариваюг. Осгающееся масло храматографируют на 250 r силикагеля, элюируя сначала эфиром уксусной кислоты, а затем смесью эфир уксусной кислоты-ацетон (1: 1). Элюированные эфиром уксусной кислоты фракции содержат главным образом непрареагировавшее исходное вещество. Из элюираванных смесью эфир уксусной кисл< ты-ацетон однородных фракций выделяют масло, крисгаллизующееся из эфира. После перекрисгаллизации из сл".еси метиленхлорид-эфир получают 6,4 г 1- (2- (Й -метилкарбамоилмегокси )-эгил ) -7-хлор-5-фенил-1, 3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, т. пл.

140-142 С, Для синтеза 2-хларэгокси- N -метилацетамида раствор 27,6 r (0,2 моль) 2-хлорэтаксиуксуснай кислогы и 20,4 r (0,2моль) триэтиламина в 500 мл ТГФ ахлаждаюг да о

-5 С, при перемешивании прибавляют к расгва 23 8 ру 8 r (0,3 ма1ь) этилового эфира хлармуравьинай кислагы в 40 мл ТГФ, через 5 мин па кап 1ям прибавляюг 42 мл

30ж-кого ваднога раствора метиламина и перемешива1ат 1 час гри комнатной темперагуре. Затем ТГФ удаляюг в вакууме, расгваря1аг асгатак в бензале, сушат сульфатом нат1ыя, уг..|риваюг и фракцианируюг остаток

1 в вакуу ле, па тучая 2-хларэтокси- К-метилацетамид, т.кип. 102-104 С/0,4- мм рт. ст

П

1 р и м е р 16. Аналогична примеру

15, исходя из 10 г 7-хлор-5-фенил-1,3-д11гидра-2Н-1,4-бензодиазепич-2-ана и

5Î 88 -2г 2-хлорэтакси- 1" 1|, -диметилацетаамида палучаюг 53 r 1- | 2- Ц, l4 -диметилкарбамаилмегакси)-этил -7-хлор-5-фенил-1,3-дигидрс -2И-1,4-бензадиазепнн-2-она, т. пл. 120-122 С (метиленхларид-эфир }.

О т. пл. 126-1 28 C Из эшаипованных эфиром уксусной кцслаты фракций регенерируют непрареагирававшне исходные вещества.

Пример 2..i,25 г (0,041 моль) мегилата натГ.1я прибавляют при перемеши- 5 ванин и кам..атнг. тел1перац ре к раствору

10 г (0,03=. мо=:-,) 7-хлор-5-(О- 1рторфенил)-1,3-дигидра-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 7 О мл ДМФА, пер емешива;ат

3 О мин, прибавляюг расгвар 7, О г 16 (0,051 моль) 2-хларэтаксиацегамида в

5 мл ДМФА, нагревают 6 час при 70 С, концентрируют в вакууме, абрабатываюг остаток водой и метиленхларидам, громываюг о.--г.шческую фазу насыщенным вадйым раст- вором хлористого натрия, сушат сульфатам натрия и упариваюг. Остающееся масло расгворя1ог в 40 мл метиленхнорида, храматографируют на 200 г силикагеля и получают

8 г 1- 12-(карбамоилметакси)-этил) -7- 2О

-xaop-5 (афгОрфенил ) 1 | 3 диг идр(2Н 1 4» а

-бензодиазепин-2-ана, т. пл. 187-189 С.

Для синтеза исходного 2-хлорэгоксиацьтамида 90 мл концентрированной серной кислоты прибавля1аг при перемешивании к

119,5 г 2-хларэтаксиацетанитрила, дают повыситься температуре, выдерживают 30 мин при 5-10 С, нерегулярно охлаждая, и затем до завершения экзатермическай реакции (2 ) 1 го час) при 35- э С, Ос гавляюг на ночь ЗО при комнатной температуре, выливаюг на

4| Iъ ..аО r ледянаи воды, перемешиваюг 2 час при О С и образующийся прозрачный расгвар экстрагиру1аг 6 х 500 мл метиленхлаР11ДВ е 35

Зксгракты сушат сульфагам натрия, концентрируют., расгира1аг осгатак с эфиром

| А | 9 агсасываюг и па 1учаюг 115 г 2-хларэтакснацегалн1да,. т. пл. 75-77 С. Аналигическн чисгый прадукг, т. пл. 76-77 С, получают 40 при кристаллизации из смеси метиленхларид--S@HP.

Пример 13 Каквпримере12, из

110 г7-, — — 2

- 7-брам-5- -пиридил)-1,3-дигидра-2H-1 | (.-1, -бензадиазепин-2-апа и 7,0 г 2-хларэтаксиапегал1ида палучаюг 4-,5 1 .|

-, — (кароа л1О11лл1е гоксн )-этил) -7-бром-5-(=-ннр";д1111, - |.,З-дигидра-2Н-1,4-бензадиазенин-2-а11а, т.нл. 43-144 С (этанол).

П р н л1 е р 14, Аналогична примеру

1 P r э | 1 —;,, г г 1-х;1аа- -ф:.Чил-1 3-дигидро;|

Н-1, -оензадцазепин-2-ана и 8,1 г ме".11ла1ла1 а эфира 2-хлорэтаксиуксуснай кислогт 11аг|уча!аг .|1Йсля111!сгь|Й сырОй прОдукт 55 з который храл1агаграфируог па 150 г не— гральнс|: а1111с1 алюл1ин1|я ("LI сг. акт.), алюируя бенза; —..".. ., 11звестны. :н мегадал1и

|1алу1а1аг 1|.5 г r! драхларида 1-12- Г(ме|, ° гакс1111апба1111л)-л1егаксн. :-3T!1ë — 7-k, iæ — а — бО

Исхад|1ый 2-хларэгакси- Ц, N -диметилацетамид получают, как в примере 1 5, из

\ 7,6 г 2-хларэтаксиуксусной кислогы, 20,4 г гриэг11ла.,шна„23,8 r эгилавого эфира хлор520917 муравьиной кислоты и 40 мл 45 /-ного водного раствора диметиламина после перегонки

О в вакууме, т. кип. 96-98 С/0,5 мм рт.ст.

Пример 17. Как в примере 15, из

11,3 г 7-хлор-5-(О -хлорфенил)-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и 8,8 r

2-хпорэтоксиэтилацетамида получают 4,9 r

1- (2-(М -этипкарбамоилметокси)-этил)-7-хлор-5- (О -хпорфенил)-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин--2-она, т. пл. 136-138С (метилену.-;порид-эйир ) „.

2-.Хи ОРЭтОКСИ- Д вЂ” ЗтнлаЦЕтаМИД ПОЛУЧаЮт аналоги-.но примеру 15 из 27,6 Г 2-хлорэтоксиуксусной кислоты.„20,4 r триэ гипамина, 23,8 г этилового эфира хлормуравьинОЙ кислоты и 23 мп 7 М.; ного водногО ра- 35 створа этиламиь.= асспе .перегонки В вакууме, о . кип. 95-97 С. 0,,2 ."-..".: Рг.сг.

П р н м е р . .8. -Ан логично примеру

15 из 10 г 7-хпср-5-а..инип-1,3-дигидро-2Н-1,4-бе., зодиазецин-.".-Она и 12,7 r ме- 39 типового эфира 2-(К -бензип-2-хпорэтиламино)-уксусной кислоты получают 9,3 r 1— 2- I N -бензил- Я -(метоксикарбонилметил)-амико -arne)) -7-хлор-5-фенип-l,3-дигидр<>-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, т„ % пл. 145-147оС (леганоп)о

12 г 1- 2- I М-бензил- Й -(метоксииарбонилмехил)-аминоа -amaj -7-хлор-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 50 мл толуопа прибавляют к 7,5г бензилового эфира хпормуравьиной кислоты, нагревают 20 час с обратным холодильником, упаривают, растворяют маслянисгый остаток в 25 мл ледяной уксусной кислоты, прибавляют 75 мл pacrBopa 33 -ной бромистоводородной киспогы в ледяной уксусной кислоте, Выдерживают 2 Гас при комнатной температуре, Время or времени взбалтывая, выливаюг на 600 мп простого эфира, отсасывают осадок на нутче, сразу же об- @ рабатывают его ледяной водой и метиленхлоридом, прибавпяюг пед и 2 н.раствор карбоната натрия до щелочной реакции, отделяют органическую фазу и экстрагируют водную фазу несколько раз мегипекхпоридом, объединенные эксгракты сушат сульфатом натрия, упариваюг и хроматографируют остаток на 400 г силикагеля, элюируя сначала эфиром уксусной киспогы, а затемсмесью эфир уксусной кислоты — ацетон (1: 1). S|I

Элюированные эфиром уксусной кислоты фракции содержат главным образом непрореагировавшие исходные вещества. Из элюированных смесью эфир уксусной кислоты-ацетон однородных фракций выделяют масло, к расгвору 55 которого в ЗО мл ацетона сначала прибавляют 1,5 г и-топуопсульфоновой кислоты, а затем 60 мл эфира, наблюдая кристаллизацию. Получают пголуолсупьфонат 1- (2— ((метоксикарбонипметип) -амино -жил — CO

-7-хлор-5-фенип-1,3-дигидрс 2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, г. пл. 147-150 С (разл.).

После перекристалпизации из смеси ацетон-эфир температура плавления не изменяется.

Дпя получения метилового эфира 2-(N—

-бензип-2-хлорэтиламино )-уксусной кислоты к перемешиваемой суспензии 20,6 г (0,01 моль)

Гидрохлорида Й вЂ” (2-хлорэтил)-бензиламина в 200 мл ледяной уксусной кислоты при 5-1 О С прибавляют 9 г (О, 3 мэль) параформапьдегида и 19,5 г (0,3 моль) цианида кальция, в течение 30 мин нагревают до 50 С и вью о держивают 5 час при 50 С. Затем осторожно удаляют синильную и уксусную кислогы, растирают маслянистый осгаток с 500 мл ледяной воды, до(вляюг 2 н.раствор гидроокиси аммония до рН 7, эксграгируюг метиленхлоридом, сушат сульфатом натрия и Выпаривают досуха. Остающееся масло расгворяют в 100 мл метанола и 40 мл концентрированной соляной кислоты, насыщаюг рао створ при 0-10 С хлористым водородом, нагреваюг 15 мин до кипения, кипятят 4 час с обратным холодильником, продолжая вводить хлористый водород, Отгоняют метанол, нейтрализуют водную суспепзию бикарбонатом натрия при охлаждении, эксграгиру1ог эфиром, сушат сульфатом натрия, концегрируюг, фракционируюг осгаток в Вакууме и получают метиловый эфир 2-(Н -бензил-2-хпорэгипамино)-уксусной кислоты, т. кип.

130-132 С/0,5 мм рт.ст.

Пример 19. Аналогично примерам

1-18 получают:

1- (2- Г(Карбамоип)-мегиламиноЯ-этип -7-хлор-5-фенил-l, З-дигидро-2Н-1,4-бензс о диазепин-2-он, т. пп. 143-145 С

1- 2- (Цианомегип)-мегиламино) -этил -7-хлор-5-фенип-l, З-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 108-110 С.

1- 3- ((Карбамоипмегил)-метипамино)—

-пропил -7-хлор-5-фенил-l, 3-дигидро-2НО

-1,4-бензодиазепин-2-ан, т. пл„136-138 С

l- 1(2-Карбамоипметокси)-этип (-7-хлор-5-фенип-l,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 97-100 C

1- 2- (Ка рбамоипметокси )-этил(-7-хлор-5- (О -хпорфенип)-1,3-дигидро-2Но

-1,4-бензодиазепин-2-он„т. пл. 198-200 С

1- ) 3- (Карбамоип)-мегилгио) -пропил —

-7-хлор-5-фенип-l, 3-диг ядро-2Н 1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 135-137 С

1- 2- (N -Метилкарбамоилметил)-метипамино -aTHa) -7-хлор-5-фепип-l, 3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл.

111-113 С

1-- (2-(Иианометокси)-эгил -7-хлор-5-(U -фгорфенил)-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 100-101 С

520917

5

Формула изобретения

Х А В С Нгп где Х вЂ” галоид;

А. Д и IL — как указано выше;

1 1 . с- кислород, сера или группа — N3. где R — алкил максимум с 5 атомами уг3 лерода или защитная группа, с последующим

1 ® удалением защитной группы R> и выделением целевого продукта в виде 4- и -окиси или их солей.

2.Способпоп. 1, отличающийс я тем, что процесс проводят в присутствии сильного основания, содержащего щелочной металл»

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а юш и и с я тем, что реакцию ведут в присутствии инертного органического раствориЗО тели.

4. Способ по пп. 1-3, о т л и ч а ю— шийся тем, что процесс осуществляют о при 60-80 С.

Составитель Г. Коннова

Редактор Т. Шарганова Техред С. Габовда Корректор М. Руснак

Заказ 3264/189 Тираж 576 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

1 — !- (,9токсикарбонил)-мегокси)этил -7-хлор-5- фенил-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, масло.

1. Способ получения производных бензодиазепина общей формулы л-в-с„н „-р м ФО

М где А — этилен, пропилеп или изопропилен;

Я вЂ” кислород, сера или группа — КК

3 — карбалкоксигруппа максимум с 5 атомами углерода, цианогруппа, карбамоил, моноалкилкарбамоил или диалкилкарбамоил, в которых алкил содержит максимум 5 атс мов углерода;

3; — галоид, нитрогруппа, трифгорметил, 1

5 — С -алкил или алканоил максимум с

5 атомами углерода;

М - фенил, О -галоидфенил О,о -дигалоидйанил или 2-пиридил;

R - водород или алкил максимум с 5 атомами углерода, n — 1 или 2, или их 4-окисей или их солей, отличающийся тем что соединение общей формулы

) О ф

К где R u R имеют вышеуказанные значения, г. или его 4-окись подвергают взаимодействию с соединением общей формулы