Способ получения производных диазепина

 

Союз Советскин

Социалистических республик (Я) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено31 01 73 (21) 1878321/04 (23) Приоритет — (32) 07.02.72 (31) 1738/72 (33) Швейцария (43) Опубликовано05.07.76.Бюллетень №25 (45) Дата опубликования описания 20.10.76 (51) М. Кл.

С 07 В 243/14

Гасударственный номнтет

Совета Министров СССР по делам изооретений н открытий (53) УДК547 892.02 (088.8 ) Иностранцы

Андре Ганье, Роланд Хеккендорф и Рене Мейер (1Цвейца„ ;.:,: (72) Авторы изобретения

Иностранная ф;р,;.-:

"Ыиба-Ге :, (Ивеи.а =., (71) Заявитель (54) (ПОМОЩ ПОД5/ ДД И ПРОИ,-:,:.;,,: .,:.;,: . г.,; „., Изобретение относится к способу получе-ния новых производных диазепина с лучшими фармакологическими свойствами, чем у из==вестных структурных аналогов подобного дейсгвия

Предлагается основанный на реакции аммОНОлиза карбОНОВых кислот или их функци"ональных производных способ получения соединения общей формулы где R — атом водорода или алкилгруппа с

1-3 атомами углерода;

К и R — атом водорода, алкилгруппа с 1-6 атомами углерода нли оксиалкилгру;.:=-. Ы н, ..:.,-. 6 то:"ы.ми углерода, диалкиламиноап..л:.:: и:,.:;.; " - --7 атомами углерода или арак:.::л.,;,:-.:.ü; .—. 7--;, атомами углерода, при—.e:.1 - ar:=". :i:å в н —.. -,э; пны К и К могут быть связа1л-. : на.— о:;ргдстванно между собой или в

Ь --;"-,;;, -ц;!-xë!;i н через атом кислороf!a,,-:,,—,",;;;::,.j;». ".::;-: шую алкилиминогруппу

ыы.— ..-,:.:.-.!::,ë.i,n!.:" Иногруппу максимум с 4 ато;,.а;; -.,- . .р; ц: ".- -,вухвалентным остатком, ;;.,,.:-р.,;.-,.::. ;;м:.:":.,:.с- ..ю;-: 10 атомов углерода; ь Л н !3 мо::.-;"т бьгть замещены гала;.;:.;а.:.—.,о :;::-:;.: «;o:-о номера 35, алкил- или ал;;.о.:.,.г асуп;х.ми ... = 6 атомами углерода

;,.И>:,аз.:,. чркфторматил- или нитрогруппами, ил.:.;: к 5.- л-:ic :2„или их солей с неорга; —. Ич -с :, .,:,t. à:1и арга лческими кислотами.

B зоедит:еннях обшей формулы 1 радикал

И, ". =-., ..ва .чл,. члгру пы является, напри..э;..-. .:-и лролнлом„ в частности ме"--эло;::p;::::.a.naI Я., и 2 каждый в качест.за, -- ., . "-.=:-Iûà, могут быть, например, „..-, з,,::), гза1.золк;.:: м, бутиломд изобутиКО:. .:= .ти."..ж.:, изапентилом или гексилом, -: „;::- =-.i:;...а метинам или этилом. При,=,.;:.; .—:.-:: =-;;-с -„гьнь;.=: групп с 2-6 атомами

520918

15 углерода являются, в часгносги, 2-оксипропил-, 3-оксипропил-, 2-оксибутил-, 3-оКсабутил-, 2-окси-1-мегилпропил-, 2-оксипентил-, 2-оксигексил-, в частности, 2-оксиэтилгруппы; диалкиламиноалкилгрупп с 4-7 атомами углерода — например, 2- (диметиламино)-, 2-(диметиламино)-пропил-, 3-(диметиламино)-пропил-, 2-(диэгиламино)-этилили 3-(диэтиламино)-пропилгруппы, а аралкилов максимум с 7-9 атомами углерода— например, бензил-, фенетил-, с -, о-, мили п-метилбензил-, 3-фениллропил- или с(. -метилфенетилгруппы.

Связанные между собой вышеуказанным образом алкилы R u R образуют вместе с соседним атомом азога, т.е. в качесгве группировки ЖК К например, 1 азиридинил-, 1-азетидинил-, 1-пирролидинил-, пиперидино вЂ, гексагидро — 1Н -азепин -1 -ил —, морфолино-, 1-пиперазинил- или гексагидро-1Н-1,4-диазепин-1-илгруппу. Обе последние группы могут быть замешены в положении 4, т.е. в иминогруппе, например, мегилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, изобутилом, 2-оксиэтилом, 2-оксипропилом, 3-оксипропилом или З-оксибутилом, в то время как все вышеуказанные кольца у атомов углерода могут быть еще замещены эгилом, пропилом или, в часгности, мегилом, В качестве С-алкилзамещенных или

С- и N -замешенных осгатков NR Й

3 следует назвать 2-метил-1-азиридинил-, 3,3-диме гилаце гидинил-, 2, 5-диметил-1-пирролидинил-, 2-метил-, 3-метил и 4-мегилпиперидино-, 2,6-диметилпиперидино-, 2,4,6-триметилпиперидино-, 2,2,6, 6-гетраметилпиперидино-2,5-димегил-1-пипера зинил-, 2,4,5-триметил-1-пиперазинил-, 2,4, 6 гримегил-1-пиперазинил- и 3,4,5-гримегил-1»пиперазинилгруппы.

Атомами галоида в качестве замесгителей колец А и В являются атомы фгора, хлора или брома, Примером алкил- или алкоксигрупп с 1 — 6 атомами углерода являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пенгил, изопентил, 2,2-диметилпропил, гексил или изогексил, или метокси-, этокси-, пропокси-, изопрапокси-бутокси-, изобутокси-, пентилокси-, изопенгилокси-, 2,2-диметилпропокси-, гексилокси- или изогексилоксигруппа.

Заместителем кольца A является предпочтительно фгор, бром, грифгорметил, и прежде всего хлор или нитрогруппа. Такой заместитель находится, в частности,в положении 8.

Кольцо В предпочтительно незамещено или замещено фтором, хлором, бромом, трифгормегилом или нитрогруппой в любом положении, в частности фгором или хлором в

opro-положении.

Согласно изобрегению соединения общей формулы 1 или их 5-окиси, или их соли получают взаимодействием карбоновой кислоты общей формулы где R< имеет указанные выше значения, кольца А и В могут быть замещены, как указано выше, или ее реакционноспособного функционального производного, или ее 5-окиси с соединением общей формулы

И

К ииг 2 !и

Rg где R и К имеют указанные выше значения, или с его реакционноспособным функциональным производным.

Полученный продукт в соотвегствующем случае окисляют в 5-окись или при необходимости переводят в coab неорганической или органической кислогы.

В качестве функционального производного карбоновой кислоты общей формулы IX используют ее эфиры, галоидангидриды, ангидриды, смешанные ангидриды, предпочтительно хлорангидрид или низший алкиловый эфир.

Из функциональных производных соединений общей формулы 311 применяют, например, H гриметилсилильные, амиды моноалкилсерной и диалкилфосфористой кислот, а так же изоцианаты и изьтиоцианаты. В качестве окислителей для получения 5-окисей соединений общей формулы Х используют перекись водорода или надкислоты.

Исходное соединение общей формулы 11 @получают последовательной цепью превраще. ии*.„включающей диазотирование аминобензофенона общей формулы

6О где кольца А и В могут быть замещены, 520918 ООБ

Ж 3

Il м — 1

А OH-E, Ц (3 как указано выше, сочетание образующихся солей диазония с эфирами (2-хлоралканамидо)-малоновой кислоты, хлоралканамидогруппа которых имеет ые более 5 атомов углерода, и превращение продуктов сочетания в соединении обшей формулы где R имеет указанное выше значение, кольца А и В могут быть замещены, как указано выше, Затем соединение общей формулы V подвергают взаимодействию (после предварительной обрабогки йодидом калия) с водным аммиаком или гексаметилентетрамином. При этом атом галсгена замешаегся на аминогруппу с одновременным замыканием кольца и образованием карбоновой кислоты общей формулы П

11иклизации с образованием карбоновых кислот общей формулы H можно подвергнуть так же азиды общей формулы где R< имеет указанное выше значение, кольца А и В могут быть замешены, как указано выше, которые получают при действии азида натрия на соединения общей фор мулы V после их обработки йодидом калия.

Пример 1. 5,08 r (0,015 моль)

6-фенил-8-хлор-4Н- 6 триазоло- (1,5-а) (1,4)-бензодиазепинкарбоновой кислоты кипятят 1 час с 50 мл тионилхлорида. Раствор упаривают в вакууме при 40 С, остаток о. растворяют в 100 мл абсолютного толуола и снова упаривают. К полученной смеси 6-фенип-8-хлор-4Н- 5 триазолс (1,5-а ) (1, 4)-бензодыазепи +-2-карбоыипхлорида и его гидрохпорида приливают 22 = (0,3 моль) диэтиламина в 100 мл абсолюгного диоксаыа, кипятят 1 час, затем упаривают реакционную смесь при 40 С в вакууме, à осгаток растворяют в 250 мл хлороформа и

100 мл воды. Далее органическую фазу про5 мываюГ водойр сушат сульфа roM натрия и о упаривают в вакууме при 40 С. Остаток крисгаллизуют из смеси бензолгексан и J..опучают Я, Ы -диэтил-6-фени 8-хлор-4Н— Ь -гриазоло (1,5-а) (1,4)-бензодиаз о

»О пин-2-карбоксамид, т.пл. 175-177 С.

Аналогично получают при использовании указанных ниже аминов следующие продукиз дн:.,отиламина- Я, Я -диметил-6-фе15 нил-8-хлор-4H- S -"&р".язоло-(1,5-а ) (3.,4)-бензодиазепин-2-карбокса:.шд, г. пл.. 135137 С (из смеси метиленхлорид-гексан,; о

1. из метиламина. Я -мегил-6-фенил-8-хлор-4Н- -триазолз-(1,5-а) (1,4)-бен20 зодиа зепин-2-карбоксамид; из этиламина Í -этил-6-фенил-8-хлор-4Р-- 5 —.:..риазо&чс-(1,5-а } (1,4}-бензодиазенин — - =- &: о " ксаь ид из Boo& pa :;.t&aм:&ина-* -Я -изопропил-6-фе&25 нил-8-хлор-4Н- Ь -триазоло-(1,5-а) (1,4)-бензодиазепи:;2-карбоксамид; из пирропидина-1- Г6-фенил-8-хлор&

4, -1- Ь ..- р:-=зало-(1&5-а, (1,4)-бензодиазепи1:-2-пл„ -карбонил -пирролидиы„ из пинеды&дина-*-1- ((6-фенил-8-хлор-4Н- 5 -триазслс(1,5-а) (1,4)-бензодиазепин-2-v,т) -карбонил » -пиперидин; пз морфолина»- Г6-фенил-8-хлор-4Н3 Грказолс -(1 &:3 — ß) (1 4)бензоди&з&+ пин-л-иг.. » =-кавооыил -морфолин;

J из 1-метилпиперазина- 1 ((6-фенил-8-хлор-4Н- 5 — триазоло- (1,5-а ) (1,4)-бензодиазепин-2-ил) -карбонил -4-метилпипеРаэи&&& &

@ При этом для растворения остатка, образующегося после упаривания реакционной смеси, используют смесь метиленхлорида и

0,1 н&р" .-;вора едкого натра.

При использовании указанных далее замешенных -"-Женил-4Н- 5 гриазоло- (1,5-a) (1,4} -бензодиазепин -2 -карбоыовых кислот (0,015 моль) и диэтиламчна (0,3 моль) или дик. етиламина (0,3 моль) получают спедующие амиды:

@» из 6-(o-хлорфеыил)-8-хлор-4Н- Ь «гриазолс (1,5.a ) (1,4)-беызодиазепин-2-карбоновой кислоты - .И &.И -диэтил-6-(о-хпо) фенил j-8-хлор-4 Н- 5 -триазоло- (1,5-а ) (1,4 )-беызо -иазепин-2-карбоксамид, r, пл. 156158 С (;a изопропанола), и Я,Я -диметил-6- с-хпорфенил)-8-хлор-4Н- S триазоло- (1 5-а (1,4 j -6eHaoahaaermH-2-карбокс.3. о амид, т= пл. 142-145 С (из изопропанола);

520918

7 из 6-(о-фторфенил) -8-хлор-4Н- Ь .триазол< (1,5-а ) (1,4 j-бензодиазепин-2-карбоновой кислоты» Я,Я -диэтил-6-(о-фторфенил)-8-хлор-4Н- 5 триазоло- (1,5-a ) (1,4 )-бензодиазепин-2-карбоксамид, т.пл.

200-202 С (из изопропанола), и Я,Я

-ди метил-6-(о-фторфенил )-8-хлор-4Н- Ьтриазол (1,5-а) (1,4)-бензодиазепин-2-карбоксамид, т.пл. 180-182 С (из изопр панола ); 19 из 6-(о(-,<А.,aL -трифтор-отолил)-8-хлор-4H- 5 -триазоло-(1,5-a) (1,4)-бензодиазепин-2-карбоновой кислоты " Я, Я -диэтил- и Я,Я -диметил-6- (д-,с ;4-трифтор-о-толил )-8-хлор-4Н- Ь триазоло- (1, 5-а., 15 (1,4)бензодиазепин-2-карбоксамид; из 6-фенил-8-фгор-4H- S триазоло-(1,5-а) (1,4)-бензодиазепин-2«карбоновой кислогы N,Я -диэтил- и Я, N -диметил-6-фенил-8-фтора-4Н- 6 триазол-(1,5-а) 20 (1,4)-бензодиазепин-2-карбоксамид; из 6-фенил-8-бром-4Н- 5 -триазоло(1,5-а) (1,4)-бензодиазепин-2-карбоновой кислоты- -Я, Я -диэтил- и Я, g -димегил-6-фенил-8-бром-4Н- Ь -триазоло-(1,5-a) (1,4)-6eeaonaaaenze-2-карбоксамид.

6-Фенил-8-хлор4Н-Я -триазоло-(1,5-a) (1,4) -бензодиазепин -2-карбоновую кнс— лоту получают следующим образом. 58,0 г (0,25 моль) 2-амина-5-хлорбензофенона в Эц смеси 310 мл ледяной уксусной кислоты и концентрированной соляной кислоты (4: 1) диазотируюг при комнатной температуре

50 мл (0,25 моль) водного раствора нитрита натрия. К полученной соли диазонич прибавляют 150 г льда, прикапывают последовательно 52,4 r (0,208 моль) диэтилового эфира (2-хлорацетамидо)-малоновой кислоты в 600 мл ацетона и в течение

20 мин при 5-10 С вЂ” 276,0 г (2 моль) @» карбоната калия в 500 мл воды. Затем перемешивают 1 час и приливают бензол и насыщенный раствор хлористого натрия. Qaлее раствор бензола отделяют, промывают

45 насыщенным расгвором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Получаюг 121 г сырого диэтилового эфира (2-хлорацетамндо) -(2-бензоил-4-хлорфенилазо)-малоновой кислоты, который растворя-ют в 1,5 л диоксана.

К полученному раствору прибавляют 36г (0,9 моль) гидроокиси натрия в 2 п воды, смесь перемешивают 30 мин и диоксан упа-. ривают в вакууме. Остаток растворяют в

500 мл воды, прибавляют 20 r активированного угля, смесь интенсивно перемешивают и фильтруют через очищенную диатомс-вую землю. К фильтрату при интенсивном перемешивании приливают 2 и.соляную кис8 логу до кислой реакции, выпавшую карбоновую кислоту отсасывают, промывают водой и перекристаллизовывают из горячего метанола. Получают 1- (2-бензоиг -4-хлорфенил )-5- (хлорметил)-1 Н-1, 2, Фтриа зол-3-карбоо новую кислоту, т. пл. 169-171 С (сразл.).

Лналогич но получают: из 2-амино-2, 5-дихлорбензофенона- 1— (2-(о-хлорбензоил)-4-хлорфенил)-5-(хлорметил)-1Н-1,2,4гриазол-3-карбоновую кислоту, т. пл, 170-175 С (разл,); вещество осаждают из раствора в водном аммиаке при помощи 2 н. соляной кислоты;

t из 2-амино-5-хлор-2 -фгорбензофенона- .

1- (2- (о-фторбензоил)-4- -хлорфенил -5— (хлорметил j-1 H-1,2,4гриазол-3-карбоновую кислоту; из 2 амина-5-хлор-2-(трифторметил)-бензофенона" 1- ) 2- (> "- -трифтор-о-толил )-4-хлорфенил 3-5-(хлорметил )-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоновую кислоту; из 2-амино-5-фторбензофенона 1- (2-бензоил-4-фторфенил )-5- (хлорметил )-1 Н-1, 2,4-триа зол-3-карбоновую кислоту; из 2-амино-5-бромбензофенона.Ч.— (2-бензоилбромфенил )-5- (хлорметил )-1 H-1, 2, 4-триазол-3-карбоновую кислоту.

33,2 г (0,20 моли) йодида калия растворяют в 85 мл воды. Полученный раствор о разбавляют 850 мл диоксана и при 25 С прибавляют при перемешивании к 71,5 г (O, 175 моль) 1-(2-бензоил-4-хлорфенил)-5- (хлорметил )-1 Н-1,2,4гриазол-3 -карбоновой кислоты, содержащей эквимолярное количество метанола. Реакционный раствор о нагревают 1 час до 45-50 С, затем приливают 0,5 л водного аммиака, нагревают

2 час при 45-50 С и упаривают в вакууме.

Остаток растворяют в 2 л воды и к раствору прибавляют 2 н.соляную кислоту до кис лой реакции. Выпадает карбоновая кислота, которую отсасывают, промывают водой до нейтральной реакции. Затем дополнительно промывают метанолом и высушивают в ва кууме при 120-130 С, Полученная 6-фенил-8-хлор-4H- S -триазоло-(1,5-а) (1,4)-бензодиазепин-2-карбоновая кислота разлагае-гся при 170 С»

Лналогично получают: из 1- (2- (о-хлорбензоил )-4-хлорфенил)-5- (хлорметил )-1 Н-1, 2,4-триазол-З-ха рбоновой кислогы6- (о-хлорфенил )-8-хлор-4Н— S -триазоло-(1,5-a) (1,4)-бенаодиазепин-2-карбоновую кислоту, т.пл. 190-19УС (раза., из метанола); из 1- |2-(о-фторбензоил)-4-хлорфенил —

-5- (хлормстил )-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты 6-(с -фторфенил)-8-хлор-4Н— Q -триазоло- (1,5-а) (1,4)-бензодиазепин520918

9, комнагной температуре 63 мл (0,315 моль) водного раствора интрига натрия. К полученной соли диазония прибавляют 240 г льда, а затем цоследовагельно прикапываюг 79,0I. (0,315 моль) диэгилового эфира (2-хлорацегамидо)-малоновой кислоты в 900 мл ацетона и и течение 60 мин при 10-15 С—

433,0 г (3,14 моль) карбонага калия в

770 мл воды. Смесь перемешиваюг 1 час, после чего прибавляют эфир и насыщенный

pacrBop хлорида нагрия, эфирный расгвор огделяюг, промываюг насыщенным расгвором хлорида нагрия, сушаг над сульфатом нагрия и упариваюг. Твердый Осгагок расгВоряюг в минимальном количесгве хлорисгого мегилена и прибавляют горячи» гексан до помутнения. Полученный диэгиловый эфир (2-хлораце гамидо ) — 2- (О-фгорб ензоил) -4.—

-хлорфенилазо - мало новой кисло Гы плав и гс я о при 98-100 С.

K 521,2 г (0.,10» моль) диэгплового эфира, 2-хлОрапе гам ипо --. .--, О-л210 рбензоил )г., -4-хл»о лЬ нилазо „-малоновой HH .лоты B 600 мп д» Ок ана в гене»»ие 2 и Г чОикйпываюг

pacYBop 8,0 г (0.20 моль) едкого награ в

400 мл воды, При этом геиперагура повыша ется с 20 до 30 С pH досги гает =- ачеиия 8.5 — 9,0. Смесь перемешивак т 45 мин НрН комнатной температуре, з -. тем пейграли зуют ледяной у -cy c,ой кис» ногой H упаривчют B p »Kyyh o. г оста гку прибавляют лед и 5%-ный pac,ьор карбоната иат»сия» смесь Bc»rpÿx! вают с эфиром и водную фазу сохраняют. Органическую фазу промы»вают холодным 5 Х:-ным раствором бикарбо ;юга натрия, водой, сушат сульфатом натрия и H.apaaa>ur B вакууме, Остаток перекрисгаллизов1»72a;or из H;;oHpопчнола. Попу и or этиловый эфир 1- „2-(о-фгорбензоип) 4-хлорфенHn) —: . (хловметил) 1 2,4

-триазол-3-кап= Оновой кислстгы, r.ïë» 9798 С.

McxogBp» Io карбоновую кислоту получают Я» следующим образом.

Раствор 78,6 r (0,315 моль) 2-амино5-хлор-2 -фгорбензофеноиа в 394 мл смеси ледяной уксусной кислоты и концентрированной соляной кислоты (4:l) диазогируюг нри Ф»

-2-карбоновую кислоту, т.пл. 179-182 С (разл., из меганола); из 1- (2- ("-» с -» с - грифгор-О топил)-4-xaop+HH2I| -5-(хлорметил ) -1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты — 6-(Х, <, < — 5

«грифгор-О голип)-8-хлор-4Н- Ь -триазоло-(1,5-а) (1,4)-бензодиазепин-2-карбоновую кислоту; из 1- (2-бензоил-4-фгорфенил)-5- (хпорметил)-1 Н-1,2,4-трна зол-Ç-карбо новой 10 кислоты» 6-фенил-8-фгор-4Н- Ь -гриазоло- (1,5-а) (.1»4 )-бензодиазепин-2-Кар6оНовую кислоту; из 1-.(2-бензоил-4-бромфенип)-5-(хлорметил)-1Н-1,2,4-триазол-Ç-карбоновой кис- 15 лотью6-фенип-8«бром-4Н- Ь гриазолс -(1,5-а) (1,4)-бензодиазецин-2-карбоновую кислоту.

Пример 2„3,63 r (0,0102 моль)

6- (о-фгорфенил)-8-хлор-4Н- 6 -r pHaaono- 3»

-(1,5-а) (1 4)-бензодиазепин-2-карбоновой кислоты кипятят 2 час с 60 мп тионилхлорида. Прозрачный раствор упаривают в вакууме при 40 С, остаток растворяют в

50 мл абсопюгного толуола и упариваюг для уддления тионилхпори»га, ПО2съ-чают сырой 6-(o-фгорфенип) -8-хлор-4Н- Ь -триазсЛО-(1»--а) (1»4)-бензодиазепиы-,"-карбонипхлорид, т.пл. 196-198 С (разл. из диоксана). зо

Сырой хло 2ангмдрид раствОряюг Б 55 мл диоксана и к раствору прибавляют 5,10 r (G, G5 G моль ), 1-ме гид чиперазина B 2 мл диоксана. Смесь перемешивают 3 час прн комнагной гемперагуре, выливаюг на ледя35 ную воду, содер2кащую 2 0 мп ) и раство ра карбонага натрия, и эксграгируюг метиленхлоридом. Срганическую фазу промывают насыщенным pac BopoM хлорида наурия, сушат над сульфатом натрия и упариваюг в вакууме досуха. Оставшийся сырой 1 — (L6--(o — фгорфенил) -8-хлор-%-5-гриазолс (1, 5-а) (1,4)-бензодиазспин.--.-ил» -кап )онил(-4-ме( гилпиперазин расгворяюг в небольшом количестве этанола и црибавляк2т спирговый раствор хлористого водорода до рН 3. Реакционный раствор охлаждают смесью льда и хлорис гого натрия и прибавляют к нему эфир.

Кристаллы гидрохлорида Огфильгровываюг и

cymar в вакууме. Олученный 1- (6-(о-фгор39 фенин)-8-хлор-4.Н- 5 -гриазоло -(1,5-а) (1,4) -бензодиазепип-2-и "Ц-асарбонил»-метилО пиперазннгидрохлорид плавится при 1 90-1 95 С.

Раствор 8,44 г (0,02 мспь) этилового эфира 1-;"2- (o-фторб епзоил ) -4-хлорфе пил)-5- (хлбрмегил)-1 Н-1, 2»4- гриазол-3-карбоновой кислоты и 5,6 r (0,04 моль) гексаметилентетрамина в 140 мп абсолютного этанола кипятят 6 час» загем упаривают

О при 4:0 С в вакууме, к остатку прибавпяк»т

400 мп ледяной воды и эксграгируют хлористым мегиленом, Органическую фазу прс мывак»г холодной 1 н. соляной кислотой, водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме„Остаток иерекрисгаллизовывают из изопропанопа. Получаюг "-типовый эфир

6-(о-фторфзни7)-8-хлор-4Н- -гриазоло- (1,5; ) (1,4 )-бензодиазепин-2-карбоновой киспсгы, -.Hï. 177-179 С.

520918

11

4,81 r (0,0125 моль) этилового эфира

6- (о-фторфенил)-8-хлор-4Н- S триазоло-(1,5-а) (1,4)-бензодиазепин-2-карбоновой кислоты кипятят 30 мин в 250 мл метанола и 25,5 мл (0,0255 моль) 1 н. раствора едкого натра. Реакционный раствор упаривают, остаток растворяют в 50 мл воды и прибавляют 2 н. соляную кислоту до кислой реакции. Выпавшую караковую кислоту отсасывают, промывают водой до нейтрал- 36 ной реакции затем метанолом и сушат в

Э о вакууме при 100 С. Полученная 6-{о-фторфенил)-8-хлор-1Н- Ь триазоло-(1,5-а) (1 4 )-бензодиазепин-2-карбоновая кислота

1 о разлагается при 179-182 С. 15

Пример 3. Из 5,58 г (0,015моль)

6-фенил-8-(трифгорметил)-4Н- Ь -гриазоло-(1,5-а) (1,4)-бензодиазепин-2-карбоновой кислоты и 50 мл тионилхлорида аналогично примеру 1 получают сырой хлорангидрид и ® подвергают его взаимодействию с 100 мл

20%ного раствора димегиламина в абсолни ном диоксане. После обработки аналогично примеру 1 получают Я,H -диметил-6-фенил-8- (трифторметил)-4Н- S -триазолс25

-(1,5-а) (1,4)-6eHaoGHaaexmm-2-карбоксао мид, т. пл. 195-197 С (из эфира).

Аналогично из диэтиламина в абсолютном диоксане получают Я, Ю -дивил-6-фенил-8Лтрифторметил)-4Н- S -триазолоЛ 1,5-а) ЗО (1,4)бензодиазепин-2-карбоксамид.

Исходную карбоновую кислоту получают по примеру 2.

Из 2-амино-5-(трифторметил)-бензофенона получают диэтиловый эфир (2-хлорацет- Зб амидо) — (2-бензоил-oL, с, < грифгор-и-толилазо)-малоновой кислоты, который преврашают в этиловый эфир 1-(2-бензоил— "-, о, - -трифтор-п голил)-5- (хлорметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоновой кисло- @ ты, т. пл. 110-111 С (из смеси эфир-петролейный эфир).

Из этого соединения получают затем этиловый эфир 6-фенил-8- (трифторметил)-4h- -триазоло-(1,5-a) (1,4)-бензоди45 азепин-2-карбоновой кислоты, т„пл. 162164 С (из абсолютного этанола), гидролиз о которого дает 6-фенил-8- {трифторме .чл)-4H- S -триазолс-(1,5-а) (1,4)-бензодиазепин-2-карбоновую кислоту„разлагаюшуо юся при 195 С.

Пример 4. Из 2 4 r (О 0069моль)

6-фенил-8-нитро-4Н- 5 триазолс>-(1,5-а) (1,4 )-бензодиазепин-2-карбоновой кислоты,ф и 50 мл тионилхлорида аналогично примеру

1 получают сырой хлорангидрид кислоты, который подвергают взаимодействию с 50 мл

20%-ного раствора диметиламина в абсолютном диоксане. Получают 8, Я -диметил- 40

12

-6-фенил-8-нитро-4Н- 6 гриазоло- (1,5-а) (1 4)-бензодиазепин-2-карбоксамид, т. пл. о

209-211 С (из этилацетата).

При использовании 50 мл 20%-ного расч вора диэтиламина в диоксане получают И, 5 -диэтил-6-фенил-8-нитро-4Н- ь гриаз лс- (1,5-а ) (1,4)-бензодиазепин-2-карбоксамид.

Исходя из 6- (о-фторфенил)-8-нитро-4Н- Ь гриазоло- (1,5-а) (1,4)-бензодиазепин-2-карбоновой кислоты, тионилхлорида и раствора диметиламина или диэтиламина в абсолютном диоксане, получают Я, И-диметил-6- (о-фторфенил)-8-нитрат "4Н- S-гриазоло- (1,5-а) (1,4)-бензодиазепин-3-карбоксамид или Я, g -диэтил-6-(о-фторфенил). — 8 -нитро -4Н - $ -триазоло - (1,5 -a) (1,4)бензодиазепин — 3 — карбоксамид.

Необходимые в качестве исходных вешеств карбоновые кислоты получают следуюшим образом.

20 г (0,0826 моль) 2 амино-5-нитробензсфенона в 400 мл ледяной уксусной кислоты и 20 мл концентрированной соляной о кислоты диазотируют при 20-25 С 16,5 мл (0,0826 моль) водного раствора нитрита натрия. К полученной соли диазония добавляют 400 r льда, а затем последовательно прикалывают 17,4 r (0,69 моль) диэтилового эфира (2-хлорацетамидо)- малоновой. кислоты в 400 мл ацетона и при 5-10 С о в течение 20 мин 114 г (0,826 моль). ðбоната калия в 250 мл воды. Смесь перемешивают 1 час, далее прибавляют бензол и насышенный раствор хлорида натрия, бензольный раствор отделяют, промывают смесью насьпценного раствора хпорида натрия и 5%-ного раствора бикарбоната натрия до освобождения от кислоты, сушат сульфатом натрия и упаривают. Получают сырой диэтиловый эфир (2-хлорацетамидо)- (2 бензоил-4-нитрофенилазо)-малоновой кислоты.

Аналогично получают из брамино-5-нех» ро-2-фторбензофенона сырой диэтиловый эфир (2-хлорацетамидо)-2- (о-фторбензоил-4-нитрофенилазо)-малоновой кислоты.

К 42 F (О, 08 2 моль ) диэтилового эфира (2-хлорацетамидо )- (2-бензоил-4-нитрофенилазо)-малоновой кислоты в 1 л диоксана прибавляют по каплям в течение 2 час

310 мл (0,155 моль) 0,5 н.раствора едкого патра, поддерживая температуру 1720 С. К концу операции рН реакционной смеси 8,0 - 8,5. Смесь перемешивают еше

30 мин при 17-20оС, затем нейтрализуют ледяной уксусной кислотой и упаривают в вакууме до объема 300 мл. К концентрату прибавляют лед и 5%-ный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом, 520918

1 3 органическую фазу промываюГ холодным

5%о-ным раствором бикарбоната натрия и водой, затем сушат сульфатом натрия и упариваюГ и вакууме. После добавления к остатку 250 мл эфира пооисходит кристаплиА 5 зация. Перекристалпизацией из смеси бензолпростой эфир попучаюГ эГиловый эфир 1-(2-6ензоил-4-нитрофенил) -5-(хлорм Гид) -3. Н-3.,2,4-триазол-З-карбоновой кислоты, т. пл, 151-152 С.

AHanoI é Ho I43 диэГилового эфира (2-хлорадетамидо)- 12-(с-фторбензоил)-4-иитрафенилазо3 малОНОвОй кислоты полу IaIQT эГилОвый эфир 1- (2- (о-фгорбензоип)-4-нитрофенил) -5-(хларметил)-1 H-1,2,4 Гриазоп-3-карбоновой кислоты.

11,8 г (0,0185 моль) этилового эфира

1- (2-бензоил-4-нитрофеиил)-5- (хларметил)-1Н-1,2,4-триазоп-З-карбоновой кислоты и

12 г (0,0855 моль) гексаметилеиГОГрами-

Г на В 50 мл чбсолю" и 1 г BIOHoиа кипятыГ

6 час, затем улар ак."». r:-pf 40 в вакууме к ocTaTK$ приливая т 500 мл ледяной воды и экстрагируюГ хлорис-.ым метиленом, Органическую фазу кво,:„;в в ют холодной 1 н сОлянОЙ кислоГОЙ и водой,, далее сушат суль фаГам натрия и упаривд. Г и вакууме. Оста ГОк перекрисГаллиззвь1Бают и;- э ГанОла ЗГи ловый эфир 6-фенин-13--иитро-4Н- > -триазолсь- (1,з-а ) (1,4 ) =бензодиазепип-2-карбоновой кислогы плавится при 3.45-147 С, Аналогично получают этиловый эфир 6» г

«(О-фГОрфеиип) — 8 — нитво- i — "ъ триазэло

1 кислоты.

K 2,85 г этилового эфир=- 6-фепил-8-иитро-4Н- 5 — триазолэ-(1,5-а) ;3,4)

-бензодиазепин — 2 — карбоновой кислоты в

26 мл диоксана прибавл IIo;. раствор 1 мп (0,03. мапь) кондеатрирава I!Iox o (40%-ного) раствора едкого патра в 50 мп метанола.

Смесь ОСГаыиют стоять О мин при комнатной температуре,, затем пвиливаюГ 10 мл

1 н.соляной кислогы и ударивши.ст в вакууме.

Остаток промывают надой и сушат при 80»

О

100 С в вакууме. Полу еы1ч f 6-фенил-8-нитро-4Н- S -триазолг-(3.,5-a j (3.,4.)-бензодиазепин-2-кчрбоиовая кислОГа разлагается при 208 С. 5О

АналОГ ичиО папучасол- 6- (с-фГОрфенил)-8-нитро-4Н- S -триазол (1,5-2) (3.,4)-бензодиазепин-2-карбоновую кислаГу, Пример 5. 3,67 r (0,010 моль) этилового эфира B-фсиил-8-хлор-4Н- S—

-триазало-(1,5-а) (3,,4)-оензодиазепин-2-Kap6oHoaoN кислот (растворяют при в 300 мл этанола, затем прибавляют50мл концентрированнога водного расГвора аммиака и смесь вьщерживаюв в течение с ток 99

1 4 при комнатной температуре. Далее реакционный расГвор упариваюГ в вакууме при о

40 С, остаток взбалтываюг со 100 мл воды, ОГсасывают и промываюГ водой. После перекриспаллизации из меГанола и высушио вапия при 100 — 120 С в вакууме получаIoT 6-4еиил-8-хлор4Н- S Гриазоло-(1 5-а) (1 л\

-а (-,- ) -бензодиазепин -2-карбоксамид, т. пп. 252-254 С.

Аналогично получаюг: из этилового эфира 6- о-хлорфенил)-8-хлор-4Н- Ь -Гриазопо-(1,5-а) (1,4)-бензодиазенин-2-карбоновой кислоты-6-(о-хлорфеиил) — 8-хлор -4Н вЂ” 5 -триазоло -(1,5 -а) (1,4) -бензодиазепин -2 -карбоксамидт.пп.

283 — 285 С (из метанола): из этилового эфира 6-(о-фгорфеиил)-8-хлор-4Н-8 -триазопо-(1,5-а) (1,4 ) -беизодиазепии-2-карбоновой кисл оты 6-(о-фторфеиил } -8-хлор -4H — S Гриазоло -(1,5 -а)

1 (1, —., -бснзодиазепин — 2-карбоксамид, т. пл.

2,30-=.з? С,с рази., из sTaIIona); нз эчглового эфира 6-фенил-8-(трифгормотил) М1- 5 Гриазолс (1,5-а) (1,4)-бензодиазепии-2-карбоповой кислогы- 6-фенил-8-(трифГорме-,ип)-4Н- 6 гриазоло/-: —,. 1

- 3.„, .--ч .,4)-бензодиазепин-2-карбоксиз этилового эфира 6-фенил-8-нитро-4Н— Ь -триазоло-(1,5-а) (1,4)-бензодиазепин-2-карбоцавой кислОГы- 6-фенип-8-нитрс

-4 - .: — =. --триа"-олс (1,5-а) (1,4)-бензоди» азыин- — карбоксамид

Исходный этиловый эфир получают слецуювцим Образом, 6,77 r (0,020 моль) 6-фенил-8-хлор--4! 1- Ь -триазапо-(1,5-а) (1,4)-бензодиазеплн-2-карбоиовой кислоты суспендируюГ

v. 250 мл абсолютного этанола, реакционную смесь Ьасьппают хлористым водородом при перемешиваиии и нагревании, кипятят о

10 зс и упариваюГ в вакууме при 40 С, Остаток растворяют в 100 мп холодного

5%-ного раствора бикарбаната натрия и

100 мл хлористого метичена, органическую фазу отделяюг, промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме при 40OÑ. Сырой остаток кипятят 1 час в 100 мл эфира, охламдают до 0 С, образующиеся кристаллы отсасывают и промывают эфиром. Получают этиловый эфир 6-фепил-8-хлор-4 Н- Ь -триазоло- (1,5а ) (3,4)-бензодиазепин-2-карбоновай кислоты, TÄ.пп. 137 — 138 C.

Аналогична из 6-(о-хпорфенил)-8-хлор1Н- Ь Гриазопо-(1,5-a) (1,4)-бензодиазепин-2-карбановай кислоты получают ее о этиловый эфир, т.пл. 211-213 С (из этаБОпа).

Пример 6. 520 г (0,013 мо.ш) этилового эфира 6- (о-фторфенил )-8-хлор-4Н- S -триазоло- (1,5-а) (1,4)-бензодиазепин-2-карбоновой кислоты растворяют при нагревании в 150 мл метанола, затем прибавляют при 30-40 С 5,0r (0,16моль) метиламина в 25 мл метанола и перемешива-:от 20 час при комнатной температуре.

Реакционную смесь упариваюг в вакууме досуха, осгаток растворяют в метиленхло- 19 риде и фильтруют через слой (2 см.) неитральной окиси алюминия, (активность 3 ).

Далее дополнительно промывают хлористым метиленом и фильтрат упаривают досуха в вакууме. Остаток перекристал)плзовывают И из смеси хлорисгый метилен-гексан. Полу-. чаюг 3((-метил-6- (о-фторфенил)--8-хлор=

-4Н- 5 гриазолс- (3. 5=-а ) (1,4)-бензодиазео пин-2-карбоксамид, т.пл. 202-203 С, 20

Аналогично получают: из этилового эфира 6=(о-хлорфенил)-Я-хлор-4Н- -триазоло-(1,5-а j (1,4 )-бензодиазепин:*-"-карбоновой кислоты-2. К-мегил-6-(o-хлорфенил)-8-хлор-4Н- S -триазо== 25 ло-(1,5-а) (1е4)=бензодиазепин--2.=карбоксамид, т.пл.. 23.1-213 С (из изопропанола); из этилового эфира 6-фенил-Я- (трифхор метил)-4Н- S -триазоло-(1е5-a) (1,4)-бензодиазепин--2-карбоновой кислоты-.ЯЯ- Щ

-мегино-6-фенил-8- (трифторметил)- 4Н- S— гриазоло- (1, 5=а) .(1,4)= бензодиазепин-2карбоксамид„ из этилового эфира 6-фенил-8-нитро-4Н35 — S -гриазоло- (1,5-а ) (1,4)-бензодиазепин-2-карбоновой кислогы=. И-метил-6-фенил-8-нитро-4Н- S триазоло-(1,5-а) (1„4 )-бензэдиазепин -2-карбсксамид.

1l р и м е р 7„B суспензию 3,85 г (0,01 моль) этилового эфира 6-(ю-фгор()жl нил)-8-хлор-4H- S гриазолср-(1,5 а) ("-,4):-бензод(4азепик-2-карбоновой кислоты в

200 мл метанола вводят при перемешивании и комнатной температуре в течение 2 час з5 газообразный, свободный оТ метилам(лна ди-. метиламин. Прозрачную реакционную снлесь упаривают в вакууме досуха. После кристаллизации из изэпропанола пол.; лаю.;

Я, _#_ -диметип-6- (о-фгорфенил)-Я==хлор- .-;!

-4H- S -гриазоло-(3 15-а) (1е4)--бензоди= азепин-2-карбоксамид, топл. ХЯО=- 82 С.

Аналогично получают следуюшие продукгы: из этиламина, когорый пропускают в ви= 55 о де газа в гечение 4 час при 50 С=--М-эгил-6- (горфенил)-8-хлор-4H.=- S -триазоло-(1,5-а) (1,4)=-бензодиазепин-2-кар- о боксамид, т.пл. 232-234 С (из изопропано:ла); 69

16 о из изопропиламина (4 час, 60 C) 5-изопропил-6- (о-фторфенил)-8-хлор-4Н- S— гриазолз-(1,5-а) (1,4-)-бензодиазепин-2-карбоксамид, т.пл. 255-258 С (из изопропанола); из 2-аминоэтанола (3 час, 65 С)- Ко

-(2-оксиэтил)-6- (о-фторфенил) -8-4Н- 5—

-триазоло- (1,5-а ) (1,4) — бензодиазепин-2-карбоксамид, т.пл. 236-240 С (разл., из изопропанола); о из морфолина (16 час, 65 С)-р4- 6- (о-фгорфенил)-8-хлор-4Н- 6 гриазоло- (1,5-а) (1,4 )- бензодиазепин-2-Hn)-карбонил3-морфолин, т.пл. 180-182 С (из изопропанола ); из пирролидина (3 час, 65 С)-11- f(6o —. (о-фгорфенил)-8-хлор-4Н- S -триазоло— (1,5-а} (1,4)-бензодиазепин-2-ип -нарбонил -nnpponmpm, т.пл. 202-204 С (из изопропанола ); о из пиперидина (12 час, 65 C) аморфный

1- (1 6-(о-феорфеннп)-8-нпор-4Н- 5 -триазолс (1,5-а) (1,4-)-бензодиазепин-2-anl-карбонил3 -пиперидин; из Я, Ж -диметил-1,3-пропандиамина (6 час, 65 С) с обработкой продукта-сырца этанольным раствором хлористого водорода--" 0-3 (диметиламино)-пропил) -6-(о-фторфенил)-8-хлор-4Н- - гриазоло-(1,5-4 (1,4 ) — бензодиазепин — 2-карбоксамид—

-гидрохлорид, т.пл. 160-165 С (из смеси этанолэтилацетат ); из я,34 —.(плэтилэтилендиа)(лина (6 час, 65 С) с обработкои продукта-сырца этанольным раствором хлористого водорода 5 — 2- (диэтиламино)-этил -6- ((:р-фторфенил)-8-хлор-4Н- S -гриазоло-(1,5 ) (1,4)-бензодиазепин-2-карбоксамис .гидр< . хлорид.

Пример 8. К 6,8 r (0,018 моль)

Я, Я -диметил-6-. (о-фторфенил)-8-хлор-4H- 3 гриа зол- (1,5-а ) (1,4 j-бензодиазепин-2-карбоксамида в 270 мл хлорисгого метилена прикапывают при О С раствор 6,1г (G,G35 моль) 75%ной м-хлорпероксибензойной кислоты в 140 мл хлористого метилена в течение 2 мин. Реакционную смесь о

=-эремешивают 3 час при 0-5 C и затем

20 час при комнатной температуре, далее нрг)нржжют в вакууме. досуха, остаток растворяют в небольшом количестве хлористого мегилена и прибавляют эфир до слабого па мутнения, Выпавшие кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен--эфир. Получают 5-окись

Я и P. -диметил-6-- (о-фгорфенил)-8-хлор-4Н-. 5 -етриазоло=- (1,5-а) (1,4)-бензодиазегдп-;-2--нарбоксамида, т.пл. 170-172 С

52О91В

М X

1 (1 ,cn-R,l5

Составитель Б. Чернов

Редактор 3. Бородкина Техред А.Богдан уоррен —..ор М. Руснак

»»» * »Р» Ф:- =- »*»

Заказ 3283/189 Тираж 576 Подписное

1ИИИПИ Государственного комитета Совета Министроь СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва, -35, Раушская наб., д. 4/5 ъ — - — - »»

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная,„4 (c разл.). Соединение содеожит 0,5 моль хлористого метилена.

Формула изобретения

1, Способ получения производных диазенина общей формулы R

Ы вЂ” и

К

lÎ где R< - атом водорода или алкилгруппа с

1-3 атомами углерода;

Я. m К атом водорода aJIKNKT руппы с 1»6 атомами углерода или оксиалкилгруп=пы с 2-6 атомами углерода, диалкиламиноалкилгруппы с 4-7 атомами углерода или аралкилгруппы с 7-9 атомами углерода, причем mmelnme алкилгруппы Ra -m R могут быть связаны непосредственно между собой или в P — или g -положении через атом кислорода, иминогруппу, низшую алкилими- ЗО ногруппу или оксчалкилиминогруппу максимум с 4 атомами угчерода и двухвалентным остатком, содержащим максимум 10 атомов углерода; кольца А и В могут выть замешены га- 35 лоидом до атомного номера 35, алкил- или алкоксигруппами с 1-6 атомами углерода каждая, трифторметил- или н«трогруппами, или их 5-окисей, или «х солей, о т л и ч а ю ш и и " "...тем, что карбоновую кислоту общей формулы

C9 — ОИ

0, _#_

ll где Р имеет указанные выше значения; кольца A и В могут быть замешены, как указано выше, или ее реакционноспособное функциональное производное, или ее 5окись подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

3 „

Й-_#_

R3

re Й и К имеют ука"-а-нные выше значеР ния, или с его реакцианнсслособным функциОнальным производным с послед чОщим Выде лением целевого продукта в виде основания, N-окиси или соли известными приемами.

2.Способпоп.1, отличаю— шийся тем, что в качестве исходного соединения используют чооангидрид карбоновой кислоты общей формулы Ц .

3„ Способ по и,. 1,. о т л и ч а юш и и с я тем, что в качестве исходного соединения используют низший алкиловый эфир карбоновой кислоты обшей формулып..