Способ получения -(1-бисарилалкиламиноалкил)- аралкоксибензиловых спиртов или их солей, рацематов или оптически активных антиподов

 

О П И С А Н И Е щ 535899

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Совз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

- :Ы (51) М. Кл. С 07С 937 (б1) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 25.10.74 (21) 1994839/2069687/

/23-04 (23) Приоритет 05.02.74 (32) 07.02.73 (31) 33035б (33) США

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (43) Опубликовано 15.11.76. Бюллетень ¹ 42 (45) Дата опубликования описания 21.02.78

53) УДК 547 233 07 (088.8) (72) Автор

Иностранец

Джон Э. Фрэнцис (Канада) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а-(1-Б И САР ИЛАЛ К ИЛАМИ НОАЛ К ИЛ)АРАЛКОКСИБЕНЗИЛОВЪ|Х СПИРТОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, РАЦГААТОВ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЪ|Х АНТИПОДОВ

0Н !

Π— Рй — СН- H л. „т.1е „., ) Ъ тт I П, 1

Изобретение относится к способу получения новых сс- (1-бисарилалкиламиноалкил) аралкоксибензиловых спиртов общей формулы 1.

Аг1 — С,„Н2,„— Π— Ph — CHOH — СНС Нз„+ — — М Н Ср Нар — С Н вЂ” Агp — Ar 3, где Ать Аг,, Ага — незамещенная или замещенная одной или несколькими низшими алкильными, низшими алкокси- или трифторметиль ыми группами или одним или несколькими атомами галогена фенильная группа, Ph — 1,3- или 1,4-фениленовая группа, которая может быть замещена одним из указанных для остатка Аг заместителей, п — число 0 — 4, m u р каждый целое число 1 — 4, или их солей, рецематов или оптически активных антиподов, обладающих фармакологической активностью.

В литературе описан способ получения производных бензилового спирта общей формулы 11

1

СН вЂ” СНя-NH-(СНг i< СН вЂ” РИ2 л

0Н где R — ОН или С1, заключающийся в конденсации

Ph CI- (СН2) qNHq с 3,4 — (ОН) q — СвНзСОСН2С1 с последующим каталитическим гидрированием образующегося аминокетона.

Однако в литературе отсутствуют какие бы то ни было сведения о получении бензиловых спиртов формулы 1.

Для получения не известных ранее а-(11р бисаралкиламиноалкил) аралкокоибензиловых спиртов формулы I, а также их солей, обладающих ценными свойствами, по предлагаемому способу конденсируют соединения общих формул III u IV

Ar, — С Н„,— Т

U СрH2ð СН(АгкAr3) или их реакционноспособные соли, где один из

20 символов Т и U группа общей формулы V

25 а другой из символов Т и U — реакционноспособная этерифицированная в сложный эфир оксигруппа. Реакцию конденсации веществ формул III u IV осуществляют преиму535899

1О

25 зо

Пример 1. К раствору 15 r d l-эритро-а (1- (3,3-дифенилпропила мино) -этил) -и-оксибензилового спирта в 150 мл диметилсульфоксида прибавляют 4 мл 10 н. раствора едкого патра и смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси прибавляют 8,2 г м-хлорбензилбромида, перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре и вливают в 800 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Смесь экстрагируют три раза по 200 мл этилацетата, экстракт высушивают и выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в

100 мл ацетона, прибавляют 4 мл концентрищественно при применении реакционноспособных солей фенолов или аминов, например солсй натрия или калия, низших трпалкиламинов или пиридинов. Целевые продукты выделяют известными способами.

Предлагаемые соединения получают в зависимости от условий реакции, либо в свободном виде, либо в виде их солей. Получаемые соли переводят общеизвестными приемами, например нри помощи аммиака, щелочных металлов или ионнообменников, в свободные основания. Получаемые свободные основания превращают в соли обработкой кислотами. В качестве кислот применяют неорганические кислоты, например соляную, бромистоводородную, серную, фосфорную, азотную, или органические кислоты, например алифатические, муравьиную, уксусную, пропионовую, янтарную, гликолевую, молочную, яблочную, винную, лимонную, малеиновую, оксималеиновую, пировиноградную или ароматические карбоновые или сульфокислоты.

Целевые продукты, представляющие собой смеси изомеров, разделяют общеизвестными приемами, например фракционной перегонкой, кристаллизаций и/или хроматографированием, на отдельные изомеры. Рацемат разделяют на оптические антиподы, например путем фракционной кристаллизации d- или l-тартратов, Полученные рецематы или оптические антиподы, например эритро-ряда, превращают в другие изомеры, например трео-ряда, этирификацией имеющейся оксигруппы в сложный эфир производными алкан- и аралканкарбоновых кислот, например галогенангидридами или ангидридами, с последующей заменой сложноэфирной группы оксигруппой, например путем обработки едким натром.

Указанные реакции осуществляют известными методами без растворителей или в растворителях, преимущественно таких, которые являются инертными по отношению к исходным веществам и растворяют их в присутствии катализаторов, средств конденсации или нейтрализующих средств и/или в инертной атмосфере, при охлаждении, при комнатной или повышенной температуре, преимущественно при температуре кипения применяемого растворителя при нормальном или повышенном давлении. рованной соляной кислоты, раствор обесцвечивают активированным углем, разбавляют

150 мл воды, охлаждают и полученный осадок отфильтровывают. Получают гидрохлорид

d, 1-эритро - а - (1-(З,З-дифенилпропиламино) этил) -n- (м-хлорбензилокси) бензилового спирта, т. пл. 97 — 199 С.

Аналогичным образом получают @ гидрохлориды d,l-эритро-а- (1- (3,3-дифенилпропиламино) этил) -n- (о- и и-хлорбензилокси) бензиловых спиртов, т, пл. соответственно 206 — 209 или 198 — 201 С, d- или l-эритроантиподы трех указанных хлоризомеров получают подобным образом.

Исходное вещество получают следующим образом.

Смесь 6,68 г d l-эритро-п-оксинорэфедрина, 8,32 г З,З-дифенилакролеина и 400 мл 2-метоксиэтанола гидрируют над 4 r 5О/О Pt/c npu комнатной температуре и атмосферной давлении до прекращения поглощения водорода.

Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Получают d, 1-эритро-а (1- (3,3-дифенилпропиламино) этил),-п-оксибензиловый спирт. T. пл. ацетата 205 †2 С.

Смесь 2 г d-эритро-п-оксинорэфедрина, 2,1 г

3,З-дифенилакролсина и 100 мл 2-метоксиэтапола гидрируют над 1 г 10 Pt/ñ при комнатной температуре и атмосферном давлении до прекращения поглощения водорода. Смесь фильтруют, фильтрат выпаривают при понижен ом давлении и остаток растворяют в диэтиловом эфире. Раствор обрабатывают активированным углем, фильтруют и фильтрат насыщают хлористым водородом. Полученный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси изопропанол-диэтиловый эфир. Получают гидрохлорид d-эритро-а- (1(З,З-дифенилпропиламино) этил) -и - оксибензилового спирта, т. пл. 188 189 С.

П р и м ер 2. К раствору 3,85 г d-эритро-а(1- (3,3-дифенилпропиламино) этил) -n-оксибензилового спирта, (который получают согласно примеру 3 выпариванием фильтрата, полученного после обработки активированным углем) в 25 мл диметилсульфоксида прибавляют

1,94 мл 10 н. раствора гидроокси натрия и смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, Затем к реакционной смеси прибавляют 1,56 г м-хлорбензилхлорида, перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре и разбавляют 100 мл этилацетата и 200 мл воды. Органический слой отделяют и водный раствор экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические вытяжки высушивают и выпаривают в вакууме, остаток растворяют в небольшом количестве диэтилового эфира.

Раствор подкисляют хлористым водородом и смесь охлаждают в течение 18 ч. Перекристаллизовывают из изопропанола. Получают гидрохлорид d-эритро-а- (1- (З,З-дифенилпропиламино) этил) - n - (л -хлорбензилокси) бензилового спирта. Т. пл. 217 — ?19 С, (М)дщ ——

=48 (с=5% в метаноле).

535899

Левовращающий антипод получают аналогичным образом. T. пл. 219 — 221 С. (М)599 ——

= — 50 (@=5% в мстаноле).

Пример 3. К раствору 5,82 г 1-эритро-и(м-хлорбензилокси) норэфедрина в 120 мл толуола прибавляют при перемешивании 5,5 r

3,3-дифенилпропилбромида и 2,8 г карбоната калия и смесь кипятят в течение 18 ч с обратным холодильником. Затем реакционную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме.

Остаток растирают со смесью гексан-атилацетат (15: 1) и растворяют в небольшом количестве метанола. Раствор подкисляют хлористым водородом и полученный осадок отделяют. Получают гидрохлорид l-эритро-к-(1-(3,3дифенилпропиламино) этил)-и- (л — хлорбензилокси) бензилового спирта, т, пл. 219 — 221 С.

Исходное вещество получают следующим образом.

К раствору 16,7 г l-эритро-и-оксинорэфедрина в 100 мл диметилсульфоксида прибавляют при перемешивании сначала 10 мл 10 н. раствора гидроокиси натрия, а через 15 мин 16,1 г .и-хлорбснзилхлорида. Смесь перемешивают в течение 30 ч при комнатной температуре и выливают в 200 мл ледяной, воды. Водный раствор декантируют и остаток растворяют в

200 мл этилацетата. Раствор промывают водой, высушивают и упаривают в вакууме до

50 мл. Концентрат разбавляют пстролейным эфиром и отделяют полученный осадок. Получают l-эритро-и- (л-хлорбензилокси) норэфедрип с т. пл. 91 — 93 С.

П р и м с р 4. По методикам, описанным в

1 — 3 примерах, получают также перечисленные далее соединения.

Гидрохлорид — d,l эритро-а- (1- (3,3-дифенилпропила мино) этил)-п- (л-трифторметилбензилокси) бензилового спирта, т. пл. 131,5 †1,5 С. с1Л-Эритро - к — (1- (3,3-дифенилпропиламино)этил) - л, - пентафторбензилоксибензиловый спирт, т. пл. 100 — 104 С.

d,l-Эритро - к- (1- (3,3-дифенилпропиламино)этил)-и- (n-фторбензилокси) бензиловый спирт, т. пл. 107 — 109 С.

d,l Эритро-к-,(1- (3,3-дифенилпропиламино)метил) — и — (м — хлорбензилокси) бензиловый спирт, т. пл. 104 — 107 С.

Метанолсульфонат d,l-эритро-к- (1- (2,2-дифенилэтиламино) этил) -и- (м-хлор бензилокси) бензилового спирта, т. пл. 165 — 168 С, Гидрохлорид d, l эритро-к- (1- (4,4-дифенилбутиламино) этил)-п-(и - хлорбензилокси) бензилового спирта, т. пл. 156 — 161 С, Гидрохлорид d,l-эритро-к- (1- (3,3-ди-п-фторфенилпропиламино) этил) - n - (м-хлорбензилокси) бензилового спирта, т. пл, 187 — 193 С.

d,l — Эритро-к (1- (3.3-ди-п-метоксифенилпропиламино) этил) - а - (л-хлорбензилокси) бензиловый спирт, т. пл. 117 — 119 С.

Гидрохлорид d-эритро — а - (1 - (3,3-дифенилпропиламино) этил) -n- (n — хлорбензилокси) бензилового спирта (М)559=+55,2 .

-1О

4д

Гидр охлорид d, 1-эритро-к- (1- (3,3-дифенилпропиламино)этил)- п — бензилоксибензилового спирта, т. пл. 219 — 221 С.

Гидрохлорид d,l-эритро-к- (1- (3,3-дифенилпропиламино) этил) — л, — (а-метилбензилокси)бензилового спирта, т. пл. 223 — 224,5 С.

Гидрохлорид d,l-эритро-к- (1- (3,3-дифенилпропиламино) этил)-и- (о - метоксибензилокси)бензилового спирта, т. пл. 217 — 219 С.

d,l-Эритро-а- (1-(3,3 — дифенилпропиламино)этил) - n - -(P — фенилэтокси) бензиловый спирт, т. пл. 99 — 101 С.

d,l-Эритро-к- (1- (1-метил-3,3-дифенилпропиламино) этил) -л-(It-хлорбензилокси) бензиловый сп.ирт, т. пл. 133 — 136 С.

Гидрохлорид сЦ-эритро-к- (1- (3,3-дифенилпропиламино) этил) - л — бензилокспбензилового спирта, т. пл. 220 — 222=С.

TI р и м е р 5. 4,7 г смеси гндрохлорида

d-эритро-к- (1- (3,3-дифенилпропиламино) этил)—

n - (я — хлорбензилокси) бензилацетата в 50 мл

1 п. раствора гидроокиси натрия перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают и подкисляют хлористым водородом в этаноле. Полученный осадок отфильтровывают. Перекристаллпзовывают из этилацетата. Получают гидрохлоридмоногидрат l - трео - к-(1-(3,3-дифенилпропилампно) этил)-п- (н-. лорбензилокси) бснзилового спирта, т. пл. 180 — 184 С (М) 559 — 101,6 (с=10% в метаноле).

Исходное вещество получают следующим путем.

Смесь 13,1 г гидрохлорида а-эритро-к-(1(3,3-дифенилпропиламино) этил) -n- (н-хлор бензнлокси) бензилового спирта и 200 мл ацетнлхлорпда перемешивают в течение 6 дней бсз доступа влаги при комнатной Tcìïåðàòóðå.

Раствор упаривают в вакууме, Остаток псрскристаллизовывают из смеси ацетон-диэтиловый эфир. Получают гидрохлорид d-эритро-к(1- (3,3-дифенилпропиламино) этил) - и - (лхлорбензилокси) бензилацетата.

Формула изобретения

1. Способ получения Q,-(1-бисарилатилампноалкил) -аралкоксибензиловых спиртов общей формулы

Art — С,H,„— Π— Ph — СНОН вЂ” CHC„H.„,»,— — N Н Ср Нгр — С Н вЂ” Агг — Агз, где Агь Агг, Агг — псзамещенная илп замещенная одной или несколькими низшими алкильными, низшими алкокси- или трифторметильными Группами или Одним пли несколькими атомами галогена фенильная группа, Ph — 1,3- или 1,4-фениленовая группа, которая может быть замещена одним из указанных для остатка Аг, заместителей, и — 0 — 4, m» р каждый — целыс числа 1 — 4 или их солей, рацсматов или оптически активных антиподов, 535899

Ar, — С„,Н„„— Т

Составитель Л. Иоффе

Техред М. Семенов

Корректор Л. Орлова

Редактор Л. Емельянова

Изд. № 737 Тираж 563

НПО Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, )K-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Заказ 425/7 гипография, пр. Сапунова, 2 отл ич а ющи и ся тем, что соединения общей формулы III или их соли подвергают взаимодействию с соединением IV или его солью

U — СрН2р — CH(Ar2Ar ) где Т и U — группа формулы V

5 или реакционноспособная этерифицированная в сложный эфир оксигруппа, и выделяют целсвые продукты в виде свободного соединения или соли, в виде рацемата или оптически активного антипода.