Способ получения производных бутирофенонпирролидина или их солей

 

Д - г ° >? 4 91Я ватв-ОПФГСАНЙЕ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 5482 06

ИЗОБРЕТЕН ИЯ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено10.09.73 (21) 1957934/23-4 (51) М. Кл.

С 07 Б 207/04 (23) Приоритет — (32) 11.09.72;

21.11.72 (31) 13280/72; (33) Швейцария

1 6930/7 2 (43) Опубликовано25.02.77 Бюллетень 1« 7

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений

И OTKPblTI«N (53) УДК 547.743. 1. . 07 (088.8) {45) Дата опубликования описания07.06.77

Иностранцы

Жан-Мишель Бастиан (Швейцария), Клаус Хасспахер и Михаэль Штрассер (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Сандсс А1" (Швейцария) (71) Заявитель

«54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ Й вЂ” БУТИРОФЕНОНГ11ЛРРОЛИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

AH ) — А- )-к н;стью.

«5

/ (»

1 «1 .«. /»,т Я. .

X I«OPS или вмесИзобретение от»носится к области получния новых производных Г1 -бутирофенонпирролидина, которые могут найти применение в фармацевтической прсмьпиленности.

Использование известной в органической химии реакции алкилирования аминов применительно к соединениям пирролидинового ряда дало возможность получить новые произI0gHble М вЂ” бутирсфенсп IIIppoHII IIHH обш«ей формулы где R — водород, низший анкил, фтср, бром или низший алкокси;

R. — водород, низший алкил, хлор низший алкокси, или R и К образуют

1 ге метипендисксигруппу;

R — обозначает водород, низший алкил или низший апкокси; тт — целое число от 1 дс 2:

К обозначает гидрокси, низший алкокси, низшую алкипкарбоксигруппу ипи, ес7и !1 сбоэначает l, также низшую моноалкилкарбамоилоксигруппу;

Rо — водсрсд, фтср или хoopj

А — обозначает карбонильную группу, 1,3-диоксс".àH-2-илиденгруппу или 1,3-диоксан — 2-илиденгруппу, обладаюшпе Bhlссксч биологической аl«TIIBВ соединениях формуль«1 -,àìåñòèòåëè К

Яа обозначаю пРе««к« III«=0TBBHH0 ВОДОРОД или хчср; заместите

ВОДОРОД. т-> г к ." « ;-.изшие алки,; или arllolcH—

О

«-рупп«»я им ют пре;«.;«ушествен,-.о с«1 до атомов углерода и представляют, в частности, метил- или метоксигруппы. Остатск R< обозначает преимушественнс гидрокси 1hHy Io группу, которая; «Ожет быть т ак;е етерифицирована. Ссдержашиеся в Остатке К низшие алкипьные группы 2g I«x»«6«07 пре««мушествен

548206 но от 1 до 4 атомов углерода и могут бь ть прямыми или разветвленными. Если К обозначает алкоксигруппу, то последняя имеет прекллушественно от 1 до 3 атомов углерода и представляет, в частности, метоксигруппу; 5 заместитель К5 — преимущественно фтор;

Л вЂ” преимущественно карбонильную группу;

И вЂ” преимущественно 2.

Предлагаемый способ получения соединений обшей формулы 1 заключается в том, что 10 соединения обшей формулы

t5 где R К Й К и )л имеют указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением }О обшей формулы

Где 4„-имеет указанное значение, 25

А — карбонильная группа или защищенная кеталем карбонкльная группа;

Х вЂ” хлор, бром, йод илк остаток органической су;и фсккслоты, с последующим отшеплением карбонклзащитной группы и вь делением целевого продукта известными приемами.

Взаимодействие соедкнечий формулы 11 с соединениями формулы Ш может Осуществлять-35 ся, например, в инертном при условиях реакции органическом растворителе, преимущественно при повышенной температуре. Превраш ние происходит преимущественно при добавке связывающего кислоту средства, например кар-ц0 боната 1нелочного металла, как карбонат натрия кли карбонат калия, или органического ос-нова}пля,. как наприллер, пкркдина и триэтиламина, при 50-150ОС. В качества инертных при условиях реакции растворителеи прилле.няются, например, ароматические углеводородь,. как оензол, или толуол, галогенкрованHb å углеводороды, как хлороформ, циклические эфиры, как тетрагидрофуран кли диоксан, низшие спирты, как этанол, диметилформамкд 50 или ацетон, Как защитные группы карбонкльной функции применяются, например, кетали, которые могут расщепляться при низких теллпературах,, преимущественно при температуре максимально 55

5 С H Осз применения высококонцептр рсВс1нгlЫХ К. iC«GT, KQK г}ВПОКМЕР, В ДаННОМ Сг1У"-1аЕ смешанные K талн низших 1-и;1и 2-ато.;1ных алкиловых с}}кртов. Преимущественно применяются цикг ические кетали с 5-6 цикличес- 60 кими звеньями, особенно диоксолан. Отшепление защитной группы по окончании реакции происходит из образованных сырых кеталей известным образом, например гидролизом с разбавленными минеральными кислотами, наHðèìåp, 2 н. солянои кислотой, преимушест„о венно при С}-2" С. Если R в соединениях формулы I должен содержать эфирную группу, условия реакции для расщепления кеталя должны выбираться такими мягкими, чтобы избегать одновременного расщепления эфира.

Соединения формулы 1 могут выделяться известным образом из реакционной смеси и очищаться. Свободные основанкя могут обычным образом переводиться в соли, и наоборот.

Пример 1.р -Фтор-413.-(2-гкдрокси= этил) -3-фен}1л-1-IIHppDJIHpHHHilj-áóòèðoôåíoí.

6,6 r 3-1,2-гидроксиэткл)-3=-фенилпирролкдина и 7,0 г 4--хлор- р -фторбутнрофенона нагреваются с 6,5 г карбоната натрия в .00 мл толуола в течэвиэ 6 час при пер— мешивании с флегмой. Затем отфильтровыва от, выпаривают растворктель и поглощают маслянчстый остаток В 100 мл 2 н. соляной кислоты. Кислый раствор дважды промывается каж.дый раз ОО мл хлороформа, затем прк охлаждении дОВОдится до щелочной реакции пос редстьом 2 н. натрового щелока и извлекается трижды KQ>KQblB раз 50 мл хлороформа. Экстракт сушится на сульфате натрия и выпариВается; остающееся сырое соединение переводится В его 1,5-нафталиндисульфонат с .,0 т. пл. 169-17.1 (из этанола).

Исходный матерка-, может получаться следующим образом.

a) 200 г диэтилового сложного эфи"а малоновой кислоть:, 144 г бензальдегида, 14 мл пиперидина, 11,7 r бензойной кислоты нагревают в 400 мл бензола 14 чаг на водоотделителе с флегмсй (температура раствора 130-140О, Водоотде: ение около

25 мл). После Охлажден я смешивают с

200 мл бензола и затем дважды промывают

200 мл воды, дважды 200 мл 1 н. соляной кислоты и ? 00 мл HOLIIL8blioÃo раство1?а 01 KHp5QHBTB натрия., н бе1130.1 GTI Оняется на ротационном Вы арном аппарате. Остаю1- Ийся дкЭТИЛОВЬiH С 10?Klibié ЭхгЛЛ) бЕНЗИ.«" 1аЛО— чО ВОН кислоты Очищается перег011кой : т. кип.

143-152 / 0.2 мм рт. Ст;

В) 120 Г дк--. Иловo} " с.ложного эфира оеызал-малоковой K}icJjo :ьi 33 6 г цианида КгаЛИя, 1 ООО МЛ ЭТапо "IG И 1 60 ЛЛЛ ВодЫ перемешкьают 2-.14 час прк температуре .—;:?

pdc i ВО"?а с. с?, 3 тем .1ро1 :зво д}1тс я Ох ла?кде-"

Водой, Отфильтровь}ьа IHE

КристаЛЛКЗО!.:Н11НОГО бикаБбоната КгаЛИя,. Ч11ИЛЬ трат нейтрализуется посредством 15 мл

1 н. соляной кислоты, в течение часа

548206 через раствор всасывается воздух при помоши водоструйного насоса, растворитель от гоняется на ротационном выпарном аппарате, маслянистый остаток разлагается 100мл воды и извлекается 6 раз при помоши250мл эфира каждый раз. Остаюшийся после отгонки эфира этиловый сложный эфир 3-диан-3-фенилпропионовой кислоты очишается перео гонкой в вахууме. Т. кип. 125-130 /

/0,15 мм рт. ст„ с) в раствор из 158 r этилового сложного эфира 3-циан-3-фенилпропионовой хислоты и 144 r этилового сложного эфира бромуксусной кислоты в 1 л абсолютного эфира закапывают при комнатной температуре 42г амида натрия в 400 мл абсолютного эфира в суспензии. После добавки приблизительно половины всего количества суспензии реакционный раствор окрашивается в светло-коричневый цвет и закипает. По окончании закапывания нагревают 2 часа с флегмой, охлаждают, разлагают избыточный амид натрия осторожным прибавлением по каплям воды, промывают эфирный раствор каждый раз

250 мл 2 н. соляной кислоты и 250млводы и выпаривают. Остаюшийся диэтиловый сложный эфир 3-циан-3-фенилглутаровой кислоты очишается перегонкой в вахууме. Т. кнп.

172-175 /0,08 мм рт. ст.; о

30 ц) добавляют в 254,2 r дизтилового сложного эфира 3-циан-3-фенилглутаровой кислоты в 1 5 л абсолютного метанола 45 г никеля Ренея и гидрируют в автоклаве обь о мом 5 л 30 час при 80 и при давлении водорода 80 ати. После охлаждения отфкль» тровывают от катализатора, сгушают на ротационном выпарном аппарате, остаюшееся светло-желтое масло цоглошают в 1,5 л хлороформа и промывают каждый раз 25 мл 40

2 н. соляной кислоты, 100 мл насышенного раствора бихарбоната натрия и 100 мл вс ды. Остаюшийся после сгушения фазы хпороформа этиловый сложный эфир 5-оксо-3-фенил-3-пирролидинуксусной кислоты кристаллизуется при растирании с эфиром, т. пл. о

49-51 (из эфира уксусной кислоты петролейного эфира); е) 195 r этилового сложного эфира 5-оксо-3-фенил-3-пирролидинухсусной кислоты м растворяются в смеси из 200 мл воды, 47 r гидроохиси натрия и 750 мл этанола при перемешивании при комнатной температуре. После одночасовой выдержки при комнатной температуре выкристаллизовывает- 55 ся натриевая соль 5-оксо-3-фенил-3-пирролидинухсусной кислоты. Она растворяется в

800 мл воды и подкисляется при охлаждении льдом приблизительно 600 мл 2 и. соляной кислоты, причем осаждается кристаллическая 60

5-оксо-3-фенил-3-пирролидинуксусной кислота. Т. пл. 186-188 (из этанола); ) 18,5 г 5-оксо-3-фенил-3-пирролидин уксусной кислоты восстанавливают нагреванием с 9,5 г литийалюминийгидрида в 600 мл тетрагидрофурана в 4,3-(2-гидроксиэтил)-3-фенилпирролидин. Т. пл. 112-114 (из сложного эфира уксусной кислоть Гпетролейюго эфира).

Пример 2. 4-(3- Хлорфенил-3

-гидроксиметип.-1-пирролидинил)-р-фторбутирофенон.

8,5 г 3-р-хлорфенил-3-гидроксиметилпирролидина, 11,2 г 2-(3-хлорпропил)-2-(р-фторфенил)-1,3-диоксолана, 8,5 г карбоната натрия и 0,1 г йодистого натрия перемешивают в 60 мл диметилформамида

12 час при 120о. Затем производят фильтро ванне и выпаривают фильтрат. Маслянистый остаток перемешивается с 12 0 мл 20%-ной о соляной хислоты один час при 20 С; кислый раствор промывают 50 мл хлороформа, зате доводят посредством 2 н. натрового шелока до шелочной реахции и извлекают дважды при помоши 50 мл хлороформа каждый раз.

Сырое соединение, остаюшееся после сгушения высушенной на сульфате натрия фазы хлороформа, переводится в свой нафталин-1,5о

-дисульфонат. Т. пл. 200-202 (из этанола).

Исходное вешество может получаться следуюшим образом.

А. В суспензию из 2,4 г гидрида натрия в 40 мл толуола закапывают при перемешивании сначала раствор из 22,3 r сложного эфира р-хлор-фенил-циануксусной кислоты в

10 мл толуола и затем 16,7 г этилового сложного эфира бромуксусной кислоты. Iloтом нагревают один час с флегмой, фильтруют и отгоняют растворитель. Остаюшееся желтое масло растворяют в 1 л циклогексао на и гидрируют с никелем Ренея при 80 С и при давлении водорода 80 ати в течение

15 час. После охлаждения отфильтровывают катализатор, выпаривают и выкристаллизовывают остаюшийся 3-карбзтокси-3-р-хлорф о, нил-5-пирролидон. Т. пл. 129-131 (нз этанола) .

Б. 6,6 г описанного соединения восстанавливают посредством 3,6 г литийалюминийгидрида нагреванием в 150 мл тетрагидрофурана в 3-р-хлорфенил-3-гидроксиметилпирролидин и соединение переводится в свой гидрохлорид. о

Т. пл. 152-154 (из зтанола/зфира).

Пример 3. 4- 3-р-Хлорфенил-3-(2-гидрокси-этил)-ппрролидин-1-wig-р-фторбутирофенон.

15,5 r 3- fp-хлорфенил-3-(2-гидрокси,этил)- пирролидина и 20,2 r 2-(3-хлорпроЛ пил)-2-(p-фторфенил)-1,3-диоксолана переме548206 нип) -3- цианглутаровой кислоты, полученный аналогично примеру 1 В, т. кип. 166-169 /

/0,3 мм рт. ст„

d) этиловый сложный эфир 3-(р хлорфе нип)-5-оксо-3-пирролидин-уксусной кислоты, полученный аналогично примеру 1 Г. Сырой продукт непосредственно перерабатывает ся дальше.. е) 3-(р-.хлорфенил) -5-оксо-3-пирролидин-уксусной кислоты, полученная аналогично примеру 1 Q. Шелочной реакционный раствор один раз взбалтывается с 100 мл хлористого метилена, чтобы удалить побочные продукты гидрированкя. Затем извлекается посредством 750 мл 2 и. соляной кислоты и

5 раз посредством 150 мл хлористого метилена каждый раз, фаза хлористого метипена сгущается и остающееся соедиение перекриСталлизовывается из этанола. Т. пл. 190-191

g) 3-р-хпорфенип-3-(2-гидроксиэтип)-пирролидин, полученный аналогично примеру 1. Сырой продукт непосредственно перерабатывается дальше.

Аналогично примеру 1, 2 ипи 3 реакцией соответствующих соединений формулы П с 4-хлор-р-фторбутирофенона ипи 2-(3-хпо пропил)-2- (p-фторфенип)-1,3-диоксоланом могут получаться также следующие соединения.

Исходное вещество: с) 3-(2-метоксиэтил)-3- фениппир-. ролидин шивают вместе с 15 г карбоната натрия (безводного) в 200 мл диметилформамида о

5 час при 100 . Затем производится фильтрование и выпаривание досуха на ротационном выпарном аппарате. Остающееся светло-коричневое масло поглощается в 100 мл хлороформа и перемешивается 1,5 час с

200 мл 2 н. соляной кислоты при комнатной температуре. После этого устанавливается щелочная реакция посредством натрового ще- 10 пока и повторно производится извлечение при помощи 1 00 мл хлорформа Сырое загпа ное соединение остающееся после сгущения высушенных на сульфате натрия растворов хлороформа, смешивается с раствором нафта- 15 пин-1,5-дисупьфокислотьг в этаноле. Нафталин-1,5-дисульфонат заглавного соединения после перекристаллизации из этанопа имеет т. пп. 1 95-1 97

Исходное вещество может получаться 20 следующим образом: а) диэтиловый сложный эфир р-хлорбензалмалоновой кислоты, полученный аналогично примеру Т А, т.кип. 135-142 /0,2 мм рт. ст.; 25 в) этиловый сложный эфир 3-(р-хлорфенил)-3-цианпропионовой кислоты, полученный аналогично примеру Т Б, т. кип. 141-145

/0,3 мм . рт. ст.; с) диэтиловый сложный эфир 3-(p-хлорфе-30

-1-пирролидинил)-бутирофенон

Исходное вещество

3-Гидроксиметил-3-фенил-пирролидин р-Фтор-4- (3- (2-метоксиэтип)-3-фенип-1-пирролидинил)-бутирофенон а) этиловый сложный эфир 3-циан-5-метокси-3-фенилвалериановой кислоты в) 3- (2-метоксиэтип) -5-оксо-3-фенилпирропидин

Точка плавления гидрофумарата

149-151 С о

2 а, в Точка плавления 98-100 (из уксусного эфира) Точка плавления нафталин-1,5о дисупьфоната 179-181 С

T. кип. 152-155оС/0,1 мм рт.ст.

Маслянистый сырой продукт о

Т. кип. 86 / 0,05 мм рт. ст.

548206

Продолжение табл. 1

6, р-Фтpp-4+3-{2-гидроксиэтил)-3-{р-изс пропилфенил)-1-пирролидинил -бутирофенон 3

Исходное вещество: о

1 а Т. кип. 152-154 /0,4 мм рт. ст.

1 в Т. кип, 146-149 /0,1 мм рт. ст. о

Д) этиловый сложный эфир 3-(4.-изопро- 1d пилфенил)-5-оксо-3-пирролидинуксусной кислоты

Т. пл. 175-178 о е) 3-(4-изопропилфенил)-5-оксо-3-пир- 3 е ролидинуксусная кислота

fj 3-(2-гндроксиэтнл)-3-(p-изопропил- 1f фенил)-пирролидин

7, р-Фтор-4-(3-(2-гидроксиэтил)-3-(щ-меток- 3 сифенил)-1-пирролидинил)-бутирофенон

Исходное вешество:

a) диэтиловый сложный эфир ttl -метокси- 1 а бензалмалоновой кислоты

1 в о

1 с Т. кип. 163-168/0,2 мм рт. ст. е) 3-(N -метоксифенил)-5-оксо-3-пир- 3 е ролидинуксусной кислоты

1} 3-(2-гидроксиэтил)-3-(п -метоксифенил)пирролидин

Исходное вешество: а) этиловый сложный эфир 4-изопропилбензалмалоновой кислоты в) этиловый сложный эфир 3-циан-3— (4-из опропилфенил) -пропионовой кислоты в) этиловый сложный эфир 3-циан-3-(щ -метоксифенил)пропионовой кислоты

c) диэтиловый сложный эфир -3-циан-3-(l11 - метоксифенил)глутаровой кислоты е) этиловый сложный эфир 3-{rn-метоксифе) -5-оксо-3-пирролидинуксусной кислоты

8. р-Ф тор-4- (3- (2-гидроксиэтил)-3- (р-метоксифенил)-1-пирролидинил)бутирофенон а) диэтиловый сложный эфир р-метоксибензалмалоновой кислоты

Точка плавления нафталин-1,5-дио сульфоната 148-149 (из этанола) Сырой продукт непосредственно перерабатывается дальше

Сырой продукт непосредственно перерабатывается дальше

Точка плавления нафталин-1,5-дио сульфонана 169-171 (из этанола) о

Т. кип.140-150 /0,05 мм рт. ст.

Т. пл. 45

Т. кип, 140-150 /0,3 мм рт. ст. о

Маслянистый сырой продукт непосредственно перерабатывается дальше о

Т. пл. 144-146 (из этанола) Сырой продукт непосредственно перерабатывается дальше

Точка плавления нафталин-1,5о

-дисульфоната 168-169 (из этанола о

Т, кип. 145-160 /0,5 мм рт. ст.

548206

Продолжение табл.

l a

1 с Т. пл. 65-75 (из эфира/петролейного эфира) Т. пл. 172-175

1 в

1 в

c1j этиловый сложный эфир 3-(3,4-метилен- 1Д диоксифенил)-5-оксо-3-пирролидинуксуснай кислоты

Т. пл. 220-222

3 е-:

7) 3-(2-гидроксиэтил) -3-(3, 4-метилен- 1f диокс иф енил ) -пиррол иди н

1 а Т. кип. 200-210 /0,1 мм рт. ст.

1 в Т. кип. 212-217 /0,5 мм рт. ст. в) этиловый сложный эфир 3-пиан-3-{р-метоксифенил)-пропионовой кислоты с) диэтиловый сложный эфир 3-циан-3— (р-метоксифенил) -глутаровой кислоты д) этиловый сложный эфир 3-(р-метоксифенил)-5-оксо-3- пирролидинуксусцой кислоты е) 3-(p-метоксифенил)-5-ozco-3 »пирролидинуксусная кислота

Е3 3-(2-гидроксиэтил)-3-(р-метоксифенил}-пирролицин

9, р-Фтор-4-(3- (2-гидроксиэтил)-3-(3,4-мети— лепдиоксифенил)-1-пирролидинил) -бутирофенон

Исходное вашество; а} диэтиловый сложный эфир 3,4-метилендиоксибензалмалоновой кислоты в) этиловый сложный эфир З-циан-З-(3,4-метилендиоксифенил)пропионовой кислоты с) дизтиловый сложный эфир 3-диан=-3-(3,4-метилендиоксифенил}=глутаровой кислоты е 3-(3,4-метилендиоксифенил)-5-оксо-Л(-пирролидинуксусцая кислота

1 0, р-Фтор- (3- (2-гидроксиэтил1-3-(2,4-диметоксифенил)-1-пирролидинил)-бутирофенон

Исходное вешество: а) диэтиловыи сложный эфир 2,4-диметоксибензалмалоновой кислоты в) этиловый сложный эфир 3-лиан-3— (2,4-диметоксиф/енил)-пропионовой кислоты с) дизтиловый сложный эфир 3-циан-3- (2,4-диметоксифенил) -глутаровой кислоты о

Т. пл. 190-200 /0,3 мм рт. ст.

Сырой продукт непосредственно перерабатывается дальше

Сырой продукт непосредственно перерабатывается дальше

Точка плавления нафталин-1,5дисульфоната 158-159 (иэ этанола) о

T. кип. 196-? 04 /0,7 мм рт. ст.

Т. кип. 161-162 /0,4 мм рт. ст.

Маслянистый сырой продукт непосредственно перерабатывается дальше

Сырой продукт непосредственно перерабатывается дальше

Сырой продукт непосредственно перерабатывается дальше

Точка плавления нафталин-1 5-дно сульфоната 170-172 (из этанола) 1 с Сырой продукт непосредствечно п рерабатывается дальше

548206

Продолжение табл. 1

1 То же о

3 е Т. плавления 175-177

1 1 р-Фтор-4-(3- (р-фторфенил) -3- (2-гидрокси- 3 этил)-1-пирролидинил)-бутирофенон

Исходное вашество: о

1 а Точка кипения 0,9= 149-153 с) диэтиловый сложный эфир 3-циан-3- 1 с

-(р-фторфенил)-глутаровой кислоты

Д) этиловый сложный эфир 3-(р-фторфе- 1d нил)-5-оксо-3-пирролидинуксусной кислоты е) 3-(р-фторфенил)-5-оксо-3-пирролидин- 3 е уксусная кислота

Т, и.-.. 174-176

f) 3-(р-фторфенил)-3-(2-гидроксиэтил) lf пирролидин

12. р-Фтор-4- (3- (2-гидроксиэтил)-3-(р-толил)- 3

-l-пирролидинил)-бутирофенон

Исходное вешество: а) этиловый сложный эфир п -метилбензал- 1 а малоновой кислоты в) этиловый сложный эфир 3-циан-3-(и -толил)-пропионовой кислоты.з В

Т и- 15о 164 е Э

Jj этиловый сложный эфир 3-(2,4-диметоксифенил)-5-оксо-3-пирропидинуксусной кислоты е) 3- (2,4-диметоксифенил)-5-оксо-3-пирролидинуксусная кислота т) 3-(2-гидроксиэтил)-3-(2 4-диметоксифенил)пирролидин а) дизтлловый сложный эфир р-фторбензалмалоновой кислоты в) этиловый сложный эфир 3-циан-3†(р-,фторфенил)-пропионовой кислоты с) этиловый сложный эфир 3-циан-3-(m -топил)-глутаровой кислоты

4) этиловый сложный эфир 5-оксо-31 — (Г?i -топил/- пиэоолидинуксуснок кислоты е) 5-оксо-3-(n; -толил)-3-пирролидннуксусная кислота

S) 3-(2-гидроксиэтил)-3-р=(т -толин)-пирролидин

Сырой продукт непосредственно перерабатывается дальше

Точка плавления нафталин-1,5-дно сульфоната: 184-185 (из этанола) о

Точка кипения 0,5 = 146-160 о

Т. пл. 68-70 (из эфира/петролейного эфира) Маслянистый сырой продукт непосредственно перерабатывается дальше

Сь .рой продукт непосредственно перерабатывается дальше

Точка —. давления нафталин-1,5-дно сульфоната 210-211 (из этанола) о

Т. кип. 135-140 /0,4 мм рт. ст. о

Т. кип. 143-148 /0,1 мм рт. ст.

Т. кип, 160-167 /0,08 мм рт. ст.

Сырой продукт непосредственно перерабатывается дальше

Сырой продукт непосредственно перерабатывается дальше

548206

16 продолж":нио табл.

2 Точка плавления нафталин-1,5-дисульфоната 203-205о

13.

Исходное вещество:

1 с Т. кип. 132-134о/0,2 мм рт.ст. кислоты

Исход.:ое вещество:

1 в

То же эфир 1:1) Вычислено, %: С 69,5; Н 7,2; F 4,6; и 3,4.

Найдено,%; С 69,7; Н 7,1; F 4,2; M 3,4.

Исходное вещество:

1 а в) этиловый сложный эфир Ç-циан-З-(3,4- 1 в

-диметоксифенил) -пропионовой кислоты

1 с

4- (3-р-Хлорфенил-3- (2-м етоксиэтил -1-пцрролидинил)-р-фтор-бутирсфенон а) этиловый сложный эфир 3-р-хлорфенил-3-циап-5-метоксипентановой в) 3-р-хлорфенил-3-(2-метоксиэтил)-5- 1о

-оксопирролидин

c) 3-р-хлорфенил-3-(2-метоксиэтил)-пир- 1Г ролидин

14. и-Фто1-4- (3- (2-гидроксиэтил)-3- (3,4,5-три- 3 метоксифенцл) — l-пирролидннил)-бутирофенон

a) этиловый сложный эфир 3, 4,5-триметохсибензалмалоновой кислоты в) этиловый сложный эфир 3-циан-3— (3,4, 5-т риметоксифенил) -проп ион о вой кислоты с} диэтиловый сложный эфир 3-циа -3-(3,4,5-триметоксифенил)-глутаровой кислоты } этиловый сложный эфир 3-(3,4,5-триметохсифенил)-5-оксо-3-пирролидинуксусной кислоты е) 3-(2-гидроксиэтил)-3-(3,4,5-триметакси- lf фенил)-пирролидин

15 р-Ф тор-4- j3- (2-гидроксиэтил) -3- (3,4-ди- 3 метоксифенил) — 1-пирролидинил -бутирофен он а) диэтиловый сложный эфир 3,4-диметоксибензалмалоновой кислоты с) диэтиловый сложный эфир 3-циан-3-(3,4-диметоксифенил)-глутаровой кислоты

Маслянистый сырой продукт

Т. кип. 147-155 /0,2 мм рт. ст.

Хроматографическая очистка на силикагеле о

T. кип. 184-185 /0,3 мм рт. ст. о

Т. кип. 190-198 /О, .5 мм рт. ст.

Сырой продукт очищается перекристаллизацией из петролейного эфира, о т. пл. 68-70

Сырой продукт непосредственно перерабатывается дальше

Светло-желтое масло очищается хроматографически на силикагеле (растворитель: эфир/петролейный

Т. кип. 182-185 /0,3 мм рт. ст. о

T. кип. 192-195 /0,15 мм рт. сх о с

Т. кип, 206-210 /0,1 мм рт, ст, 5482 0Я

17

Продолжение табл.1

Исходное вещество:

Исходное вещес гво:

Д) этиловый сложный эфир 3-(3,4-диметоксифенил}- 5-оксо-3-пирролидинуксусной кислоты е) 3- (2-гидроксиэтил)»3-(3,4-диметок- 1f сифенил)-пирролидин

16- 4- (3- (3,4-Дихлорфенил)-3-(2-гидроксизтил)- 2

-1-пирролидинил)-р-фторбутирофенон а) диэтиловый сложный эфир 3-(3,4- ди- 1 с хлорфенил)-3-циан-глутаровой кислоты в) этиловый сложный эфир 3-(3,4-дихлор- ld фенил)-5-оксо-3-пирролидинуксусной кислоты с) 3-(3,4-дихлорфенил-3-(2-гидроксиэтил)- 1f пирролидин

17. р-Фтор-4-(3-(2-метоксиэтил)-3-(3,4-диметок- 3 сифенил) 1-пирролидинил)-бутирофенон е) этиловый сложный эфир 3-циан-3- (3>4- 1 с

-диметоксифенил)-5-метокси-пентановой кислоты в) 3-(3,4-диметоксифенил)-3-(2-метокси- 1d этил)-5-оксопирролидин е) 3-(3,4-диметоксифенил)-3- (2-метокси- 1 f этил)-пирролидин

Т. пл. 122-124 (эфир/петролейный о эфир) Точка плавления тригидрофумарата о

105-1 08 (из эфира/петролейного эфира) Точка плавления нафталин-1,5-дисульфоната 217-219 (из зтанола) о

Т. пл. 65 (из эфира/петролейного эфира )

Т. пл. 91-93 о

Сырой продукт непосредственно перерабатывается дальше

Точка плавления тригидрофумарата о

127-130 (из этанола) Т. кип. 176-180 /0,05 мм рт. ст. о

Желтое масло, которое перерабатывается в сыром виде дальше

Перерабатывается дальше в сыром виде

548206

19

Пример 18. 4-(3-(2-Гидроксиэти) -3-фе нил-1-пирр олиди к ил) -бутяр офен он.

8 r 3-(2-гидроксиэтил)-3-фенилпирролидина и 9,2 г 4.-хлорбутирофенона нагревают с 9 г карбоната натрия в 100 мл 5 диметилформамида в течение 5 час при пео ремешивании при 100, и реакционная смесь обрабатывается, как описано в примере 1.

Остающееся сырое заглавное соединение IIe-. реводится в свой 1,5-нафталиндисульфонат, ц) т. пл. 168-170 (из этанола).

Пример 19. р-Хлор-4 3-{p-хлорфенил)-3-(2-гидроксиэтил)-1-пирролидинил)

-бутирофенон.

10 r 3-р хлорфенил-3-гидроксиметилпир- )5

I ролидина, 11,6 г 4,4 -дихлорбутирофенона, 9,5 г карбоната натрия и 0,1 г йодистого натрия перемешиваются в 100 мл диметилформамида 5 час при 100о, затем фильтруют и выпаривают фильтрат. Маслянистый ос-. 20 таток перемешивается с 120 мл 20%-ной соляной кислоты один час при 20; кислый раствор промывают 50 мл хлороформа, затем доводят до щелочной реакции, промывают

50 мл хлороформа, затем доводят до ше- 2 лочной реакции посредством 2 н. натрового щелока и извлекают дважды 50 мл хлороформа каждый раз. Сырое соединение, остан шееся после сгу-щения высушенной на сульфате натрия фазы хлороформа, переводится в свой гидрохлорид. Т. нл. 155-158 (из этанола), Пример 20. 4-(3-Этоксиметил-3-фенил-1-пирролидинил)-рфторбутирофенон.

13,2 r 3-этоксиметил-3-фенилпирролидиHR и 20 г 2-(3-хлорпропил)-2-(р фторфенил)-1,3-диоксолана перемешивают вместе с

15 г карбоната натрия в 200 мл диметилформамида 5 час при 100о. Затем реакционная смесь обрабатывается, как описано в примере 3. После выпаривания фазы хлороформа остаетс я за лавное соединение как вязко текучее светло-желтое масло.

Вычислено, %: F 5, 1; Й 3,8.

Найдено, %: F 5,3; t4 3,5.

Исходное вещество получается следуюшим образом: а) 21

) 1 г 3-оксиметил-3-фенилпирролидина и 15 г бензилбромида перемешиваются вместе с 20 г карбоната натрия в 200 мл диметилформамида 12 час при 80 . Затем фильтруют и выпаривают фильтрат. Лля очистки растворяют остаток в 200 мл хлоросоляной кислоты, снова доводят солянокислый экстракт до щелочной реакции и извлекают опять посредством 100 мл хлороформа. Экстракт сушится на сульфате натрия и выпарива.ется. Остаток растворяют в 100 мл диметиц« формамида, смешивают с 15 г пири г пиридина и закапывают при перемешивании и охлаждении при 5-10 I 1 r метансульфохлорида. Перемешивают еше 40 мин при 40о, выливают смесь на лед и извлекают дважды посредством 100 мл хлороформа каждый раз. Экстракты хлороформа сушат при помоши сульфата натрия, выпаривают, растворяют остаток в

50 мл диметилформамида и перемешивают

3 часа при 90 с 4 r этилата калия. Затем о выпаривают, распределяют остаток между хлороформом и водой, отделяют фазу хлороформа и отгоняют растворитель после сушки на сульфате натрия. Остающийся 3-этоксиметил-1-бензил-3-фенилпирролидин растворяют в 200 мл этанола и гидрируют с палладием / углем при 50 и при давлении водоо рода 80 ати. После отфильтровывания катализатора и отгонки растворителя остается

3-этокси-3-фенилпирролидин как светлое масло, которое достаточно чисто для дальнейшей обработки.

Пример 21. 4-(3-(2-Ацетоксиэтил)-З-фенил-1-пирролидинил -р-фторбутирофенон.

3-(2-Ацетоксиэтил)-3-фенилпирролидин превращается по описанному в примере 1 спо . собу с 4-хлор дафтор-бутирофеноном. Полученное как масло сырое заглавное соединение переводится при помощи фумаровой кислоты в свой гидрофумарат который перекристаллизовывают из этанола/эфира. Т. пл.

152-153".

Исходное шество может получаться следующим образом: а) 10 г 3-(2-гидроксиэтил)-3-фенилцир= ролидина растворяют в смеси из 50 мл ди.метилформамида и 50 мл толуола и смеш вают с 15 г карбоната натри . Зате, пывают 10 г бензилбромида в 20 мл толула и реакционную смесь нагревают 3 часа до100. П о . о окончании реакции производят охлаждение и фильтрование, затем выпаривается растворитель. Остающийся маслянистый

1-бензил-3-(2-гидроксиэтил)-3-фенилпирролидин в сыром виде перерабатывается дальше; в) 15 г сырого 1-бензил-3-(2-гидроксиэтил)-3-фенилпирролидина перемешивают вместе с 7,5 г пиридина и 7,5 г уксусного ангидрида 20 час при комнатной температуре. Смесь затем выливают на лед и доводят до щелочной реакции при помощи 2 н. натрового щелока. Экстрагируют трижды 50 мл эфира каждый раз. Соединенные эфирные экстракты сушат на сульфате, натрия и выпаривают. Остающийся как MGcJIQ сырой 3-(2-ацетоксиэтил)-1-бензил-3-фенилпиррслидин перерабатывают дальше; с) 10 r сырого 3-(2-ацетоксиэтил)-1-бензил-2-фенилпирролидина растворяют в

100 мл этанола и смешивают с палладиевьцл катализатором (10% на угле). Затем про548206 о изводят гидрирование при 50 и при давлении водорода 100 ати в течение 12 час.

Потом отфильтровывают и выпаривают. Остаюшийся как желтое масло 3-(2-ацетоксиэтил)-3-фенилпирролидин в сыром виде перераба- 5 тывается дальше, Пример 22. 4-(3- Хлорфенил-3-метилкарбамоилокси-метил-1-пирр апндинил)-р-фтор-бутирофенон.

9, 3 г 3-р-хлорфенил-3-метилкарбомоил- 10 оксиметил-пирролидина, 11,5 r 2-(3-хлорпропил)-2-р-фторфенил-l,3-диоксолана, 8,5 r карбоната натрия и 0,1 r йодистого натрия перемешивают в 60 мл диметилформа мида 12 час при 120 С. Затем производят 15 о фильтрование и выпаривают фильтрат. Маслянистый остаток перемешивается с: 120 мл

20"/-ной соляной кислоты один час при20о, кислый раствор промывают 50 мл хлороформа, затем доводят до шелочной реакции п и помоши 2 н. натрового шелока и извлекают дважды 50 мл хлороформа каждый раз.

Заглавное соединение, остаюшееся после сгушения высушенной на сульфате натрия фазы хлороформа, переводится при помоши 1,5-наф-2 талиндисульфокислоты в свой нафталин-1,5о

-дисульфонат. Т. пл. 186-187

Исходное вешество получается следуюшим образом:

2 1 г 3-р-хлорфенил-3-гидроксиметилпир- ) ролидина и 17 r бензилбромида перемешивают вместе с 20 г карбоната натрия в 200мл о диметилформамида 12 час при 80 . Затем производят фильтрование и выпаривание фильтрата. Лля очистки растворяют остаток в

200 мл хлороформа, экстрагируют 75 мл

2 н. соляной кислоты, снова доводят соляно-. кислый экстракт до шелочной реакции и опять экстрагируют 100 мл хлороформа. Вь 4О сушенный экстракт хлороформа смешивают с

6,0 г метилизоцианата и выдерживат 18 час при комнатнои температуре. Затем отгоняются растворитсли и остаюшийся маслянистый

1-бензил-3-р-хлорфенил-3-метилкарбамоилок45 симетил-пирролидин в 200 мл этаноуа гидрируется с палладием на угле при 50 и давпении водорода 75 ати. После отфильтровывания катализатора и отгонки растворителя остается как светлое масло 3-р-хлорфенилЫ вЂ” з — метил — кар оамо и поко и ме тилпиррол идин.

Пример 23, 2-(3-(3-р-Хлорфенил-3-гидроксиметил-1-пнрролидинил)пропил)-2†(р-фторфенил)-1,3-диоксолан, 8,5 r 3-р-хлорфенил-3-гидрсксиметилпирролидина, 11,2 r 2-(3-хлорпропил-2-(р-фторфенил)-1,3-диоксолана, 8,5 г карбоната натрия и 0,1 r й"одистого натрия перемешивают в 60 мл диметилформамида 12 час о при 120 . Затем производят фильтрование и выпаривание фильтрата. Остаюшееся как масло заглавное соединение очишается хрсматографией.

Вычислено,%: С 65,9; Н 6,5; F 3,3;

g4,5.

Найдено, о: С 65,5; Н 6,5; Г 3,1;

N4,2.

Точка плавления нафталин-1,5-дпсульфоната, полученного гидролизом кеталевой группы заглавного соединения 4- (3-(р-хлорфенил)-3-гидроксиметил-1-пирролидинил)-р-фторо бутирофенона 200-202 (из этанола).

Лля гидролиза заглавное соединение перемешивают с 120 мл 20 /-ной соляной кислоты 1 час при 20 . Затем доводят до шелочо ной реакции прп помоши 2 н. натровогс шепока и экстрагируют хлороформом. Затем оста юшийся после концентрирования фазы хлорсформа 4- (3- (p-хлорфенил) -3-гидроксиметил-1-пирролидинил)-р-фторбутирофенон переводят в свой нафталин-1,5-дисульфонат.

Лналогично примеру могут полу-чаться реакцией соответствуюшего соединения формулы Ц с 2-(3-хлорпропил)-2-(p-фторфепил)-l,3-диоксоланом и характеризоваться производным бутирофенона, полученным гидролизом соединения

Та1 же ., у - =.}.—, в .- бл;;. е.

54 &206

23.Е} л

1»

» у

I (1 .1

I х х

cd

-9.

Щ х

@ o

Д Г

CG х о х

1: С3

Са

С})

E о х

o )Т

CD

C × }»

»,} си Ч 1 о "x « » " ТС,,).,. " -." Р;

СС

«С»3

»)» СТ

Т 1» т-{

CD " С)»

Ст3т-1

Г- а3

СС о

Т » о

- с)

»;)»СС

Uj

" Т )

Т ) си т-. " CD

СО - C3 (т". ъгC»3 . L с 3

С»3 о

С»3 ъ.

С»3

}»3

С»3

С13 )

Ст3

Ст3

С о

С»3»» си е

С"3»

Ст3 т-1

СТ3 —.1

С»3

СС3 си

Т-»

- Ст3

С 3

СТ Г-

С"

Со

CD — =— с}3

Тт

- Г" !

«)

"t

Г о

" ГССГ" СС

Ст3 -.

С»3 си

1 о си

CG

CD

CDСТ1

Г.Г. си

Cfj

" CG т3С

C )

О3 т ) СС

CD о „о

C3 f CD lCD

CD

СС3

С»3

LQ

Гси

СС

С " CD

СС

CD l

-»j

«т3

СС

CD

"!

Г- СО

CD ) о

CD cP

CD

СС

CD

" си си

1- - -.

Т)

C) т-} т-1

Т-

Г

Г- СС

СС сИ сИ сИ с 3 сИ си

С3 х х (" х о о х о т

o o х о (g о х о х о о о м»

4 т-1 о

l ) х

С« а Р3 х о с 3 Х сй о

i » р1 с

С»3

О

С»3 "-»3

С 3

С»3 си

C 3

cd х о

-в. х

» о х

1:С

С}3

Т

Ц х о х (5

СТС !ч ч а

Е3 2

cd

Р3

Ф х х хо а х тл С33

С} Т с)) О3

Т-1 о (I

О3

»

Я о

С .) х

C и

1 х о х

<1) м CO о . (I х о

-в.

Ц

» о х

cd;

f}3 т-1

I х

Ц

cd !

»

Я (d х

Ы х хс

c}) х

cd

1 х О3

cd

».4 о

}»

I о

-6 х» с х

СС3

Т-Т

1 о щ х ф ! ч

C}3

Р3 х

Ж х хо а О3

Ц

Щ йД

Т с сц

1» )»

cd

1 х о

& л

1»

» о ж

tf

СС3

Т

1 сс}

Ц о

cd х (-» а

С3

СС х хс

Т-1 а ГСЦ

Х С3

cd CD ь

Х 1

СС}

-Е} л

Ц

Ц

)13 о

Ц !

»

C}3

-8 p)

cd х, c o

g CD а CD

Ц

44

B СО т-1

М С» х

О „1

-9. д

» о ж

Ц

ff3 ф

Х1 о х

Щ х х

1 1„

p}

-& p;

cd х о ф CD а (}3 х сс3 т-1

Ы С}) о а х (-»

Ц

» о х

Е

fC3 cd с о

Х cd

Ж б) ф С»3

cd»»» х мс м O х а Гх ГТ

М СТ (-&

»

D х

С:(1

f13 х е

С5

f»

Я ф

С3

-с3. Ж

cd х

"о р а CG т-1

Ц

Т- м х х !., Q x м

I о

-в л

1»

»

С»

С Т

Щ

С

1 с х

Х»ТТ

g 1 .&

cd Х х хо х ж

d} т х сч

1 хо

Х т-1 си

М о

» о ч2.

С) l2

1« о, ТХ о х

Д о х о о

Ж Г

\о с3

Т-Т

Ж 1 х СО а

f}3 ф т-1 с5

С"

С» Т"

» о - -а

l

» о ! (Д

Т-

1 х

Сб х

548206

26 (СН2)З вЂ” А (— К 5

2 й, Ф

Составитель И. Бочарова

Редактор Н. Джарагетти Техред М. Левицкая Корректор Н, Золотовская

Заказ 671/112 Тираж 572 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Ф ормула изобретения

1. Способ получения производных К-бутирофенонпирролидина обшей формулы где К обозначает водород, низший апкил, фтор, хлор, бром или низший алкокси;

К вЂ” водород, низший алкил, хлор е» или низший апкокси или R> и R образуют вместе метилендиоксигруппу;

R — обозначает водород, низший

Ь апкил или низший алкокси; 20

И вЂ” целое число от 1 до 2;

R — обозначает гидроксил, низший

4 алкокси, низшую алкилкарбоксигруппу или, если и обозначает 1, также низшую моноалкилкарбамоилоксигруппу; 25

R — водород, фтор или хлор;

A — обозначает карбонильную группу;

1,3-диоксолан-2-илиденгруппу или 1,2-диоксан-2-илиденгруппу, или их солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что соединение обшей формулы

R и и имеют указанное значение, 40 подвергают взаимодействию с соединением обшей формулы где К имеет указанное значение;

А - обозначает карбонильную группу

1 или защищенную кетапем карбонильную группу;

Х вЂ” хлор, бром, йод или остаток органической сульфокислоты, с последующим отщеплением карбонил-защитной группы в случае, если получают соединения, где А означает свободную карбонилгруппу, и выделением целевого продукта в свободном виде или переведением его в соль известными приемами.

Приоритет по признакам:

11. 09.72

R - apppppgl низший алкил, фтор, хлор, бром или метокси;

R — водород, низший алкил, хлор, метокси или R< + Р— метилендиокси;

К вЂ” водород;

Ц вЂ” гидроксип, низший алкокси, низший алкилкарбокси или в случае, если и означает 1, также низший моноапкилкарбамоипокси;

Rg — водород, фтор или хлор;

А — карбонильная группа, 1,3-диоксалан-2-илиденовая группа или 1,3-диоксолан-2-ипиденовая группа;

vI= 1 или 2.

2 1. 1 1.7 2. — водород, метил, изопропип, фтор, метокси;

R — водород или в случае, если R, означает метокси, также метокси, или

R<+ R< — метилендиокси;

R — водород;

R4 — гидроксил в случае, если R означает метил, изопротил, метохси или вместе с К вЂ” метилендиокси, ипи в случае, если и означает 1; или

R --ацетокси или пропионилокси в

4 случае, если R означает водород, метил или метокси; или R метокси ипи пивалилокси в случае, если

К и К означают водород;

R — фтор;

А — карбонильная группа или в случае, если R4 означает гидроксил, также

1,3-диоксан-2-ипиденовая группа или 1,3-диоксолан-2-илиденовая группа;

Vl = 2 или в случае, если R и R означают водород или R означает гидрок4 сил или ацетокси, так же 1.