Совета Мииистров СССР ва делам изобретений и открытий (53) УДК 547.94.07 (088.8) (72) Авторы изобретения С. А. Минина, Т. В. Астахова, Э. Г. Громова и А. А. Овчинникова (71) Заявитель

Ленинградский химико-фармацевтический институт (54) ДИМЕТИЛБЕНЗОСУЛЬФОНАТ КУСКГИГРИНА В КАЧЕСТВЕ

ГАНГЛИОБЛОКАТОРА КРАТКОВРЕМЕННОГО ДЕЙСТВИЯ

Щ 1. .Ф - - »э Г 113

Данное изобретение относится к новому производному алкалоида кускгигрина, а именно его диметилбензосульфонату, являющемуся ганглиоблокатором кратковременного действия.

Известно производное кускгигрина вЂ” дийодметилат последнего вЂ” в качестве ганглиоблокатора кратковременного действия.

Известен отечественный препарат ганглиоблокирующего действия вЂ” гигроний, относящийся в другой группе соединений вЂ” к несимметричным бисчетвертичным аммониевым солям и представляющий собой дийодметилат диметиламиноэтилового эфира N-метил-а-пирролидинкарбоновой кислоты. Однако его получают довольно сложным путем, включающим до четырех стадий.

Известен также имехин вЂ” ганглиоблокирующий препарат кратковременного действия, представляющий собой йодметилат 2,2,6,6-тетраметилхинуклидина, синтез его также сложен и многостадиен, хотя основан на использовании доступного исходного сырья. В качестве метилирующего агента на последней стадии синтеза гигрония и имехина, а также при получении дийодметилата кускгигрина используется йодистый метил, недостатком которого является дороговизна этого реагента.

Целью предлагаемого изобретения является расширение арсенала ганглиоблокирующих веществ кратковременного действия. При этом используется в качестве сырья алкалоид кускгигрин, являющийся отходом при получении тропановых алкалоидов из корней различных

5 видов скополии.

Для достижения указанной цели кускгигрин подвергается метилированию с помощью метилового эфира б "пзолсульфокислоты вЂ” вЂ” более дешевого метилирующего агента, чем йоди10 стый метил.

Для получения диметилбензолсульфоната кускгигрина, представляющего собой диметплбензосульфонат 1,3-бис- (N-метил-2-пирролпдинпропанон) формулы

15 на основание кускгигрин действуют метиловым эфиром бензолсульфокислоты в молярном соотношении (на 1 моль основания кускгигрина

25 2 моль метилового эфира бензолсульфокислоты). Реакцию проводят в среде ацетона на холоду. Выход соли 83 вЂ” 85%. Об исчерпывающем метилировании свидетельствуют дш- ные элементного анализа.

30 Найдено, %: S 11,55, N 546, 537070 о о ж

f ж

» ф) Й

СО

СЧ, и сь

Ъ о и о ж

CLI о о.

0! о

z z u

0 0 0 и м ° М М

I I

И X и 2 о о о и

0 сп ! и 0

И о о в о

СО СО

k uo

Z о о о о со (сч о о>

СЧ СЧ

et) е со 4 о

СО

СЧ о ж (О о

ы (» с3 аЪ

С 4

СО о во

0) о о -р

СЧ м

2" о

F о а

3 о

С) Э! ".-. ж

Л о

1Х ж

r )

/ о.o

1 р) (»

05 аа

0о (О ь у

СЧ о л о v о

Cr) СО и я СО а м о

«0

IU < >

N Ctт

СЧ о д, С4

О д,О о

eve ооа>

O m вой Х (D дКЖ ж 2 ма р Ю о,„g о а ц о а f ао ! О Я С ь ко о о о о о Я ц о

vQO

И" сп

С 3 О

СО д С>

leo и

-яд v оо

m>о

ЬО СО

СОДg О

М">

° o о ос, < а.2 о@zф

og "о0

02 о

Ц) фф»» ак оь

М (p СО од с о + c(3

-Qx

С>

Cfi

Ы о

С.3 .4 м

:a ж и а.

С»

М о 1

Й о

Р и о

И и

z в о

act

И о о» к и

5»

И о а

537070

Ф ор мула изобретения

Составитель В. Пастухова

Редактор Л. Герасимова 1 ехред Е. Петрова

Корректор Л. Брахнина

Заказ 921/4 Изд. № 334 Тираж 575 Подписное

ЦИИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Вычислено, %. S11,,28,,N 4,99.

Вещество представляет собой мелкокристаллический порошок, белый с желтоватым оттенком, со своеобразным запахом. Имеет т. пл.

158 вЂ” 160 С, после многократного переосаждения из кипящего ацетона и воды 180 вЂ” 181 С.

Смесь хорошо растворима в воде и 40%-ном спирте, труднее вЂ” в 70%-ном и 95 /о-ном спирте, нерастворима в хлороформе, ацетоне, эфире. Вещество зарегистрировано в научно-исследовательском институте по биологическим испытаниям химических соединений 03.02.75, К 250275. Характеристика четвертичных производных кускгигрина представлена в таблице.

Пример. К 1,8 r (0,008 моль) основанич кускгигрина, растворенного в 18 мл ацетона, .приливают при помешивании и охлаждении .2,75 r (0,016 моль) метилового эфира бензолсульфокислоты. Осадок выпадает в течение нескольких часов при стоянии на холоду. Получают 3 86 г.

Выход 84 9%.

При фармакологическом изучении диметилбензосульфоната кускгигрина обнаружено, что в дозах 5 вЂ” 10 мг/кг он вызывает выраженное снижение артериального давления (длительность 4 вЂ” 8 мин), не влияя при этом на дыха.ние, обладает н-холинолитическнм действием (устраняет влияние цититона на артериальное ,давление и дыхание более полно, чем бензо.гексоний, введенный в тех же дозах), вызывает выраженное угнетение передачи возбужденпя в верхней шейной ганглии, не уступая по кратковременному ганглиоблокирующему действию гигронию и дийодметилату кускгигрина.

Диметилбензосульфонат кускгигрина обладает

5 несколько меньшей токсичностью (ЛДзв =

= 116,5 мг/кг), чем дийодметилат кускгигрина (ЛДво вЂ”вЂ” - 111,0 мг/кг) и гигронии (ЛДза =

= 115,4 мг/кг) .

Таким образом, преимущество диметилбен10 зосульфоната кускгигрина заключается в расширении арсенала ганглиоблокирующих средств кратковременного действия и в использовании в качестве сырья отхода производства, а по сравнению с прототипом (дийодмети15 латом кускгигрина) вЂ” в несколько меньшей токсичности и в том, что для метилирования используется более дешевый метил ирующий агент, это даст возможность значительно снизить себестоимость прп производственном по20 лучен п прод) кта.

Диметилбензосульфонат кускгигрина формулы

Г7 СН2 вЂ” СО вЂ” СН2 - 2сбНзЫ5

30 СН, СН3 СН, СНз в качестве ганглиоблокатора кратковременного действия.