Способ получения производных бифенила или их солей, или рацематов, или оптически активных антиподов

 

Сова Советских

Социалистических

Республик

И ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 21.10.74 (21) 1958i290/2069110/

/04 (51) М. Кл.з С 07С63/52

С 07 С 69/76

С 07С 5 1/ 52 (23) Приоритет 15.08.73 (32) 17.08.72 (31) P 2240441.7 (33) ФРГ

Опубликовано 15.04.77.,Бюллетень № 14

Государственный комитет

Совета Министоов СССР по делам изобретений н открытий (53) УДК 547.586.1.07 (088.8) Дата опубликования описания 23.06.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Вольфхард Энгель, Хельмут Тойфель, Эрнст Зеегер, Йозеф Никкль и Гюнтер Энгельгардт,(ФРГ) (71) Заявитель

Иностранная фирма

Д-р Карл Тома ГмбХ (ФРГ) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БИФЕНИЛА

ИЛИ HX СОЛЕЙ, ИЛИ РАЦЕМАТОВ, ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АНТИПОДОВ

Изобретение относится к способу получения неописанных в литературе производных бифенила или их солеи, или рацематов, или оптически активных антиподов, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ.

Применение известной в органической химии реакции десульфуризации дитиоацеталей позволяет получить новые производные бифенила общей формулы 1 где Ri — атом галогена;

 — окиси- или алкоксигруппа, или солей, Указанные соединения обладают более высокой физиологической активностью по сравнению с известными соединениями того же назначения.

Предложенный способ получения производcii;ix бифенила формулы 1 заключается в том, ч о соединения общей формулы II

5 0Я, где Ri имеет указанное выше значение;

Rã — низший алкилрадикал, подвергают ооработке солями ртути или серебра, никелем, или боридом никеля в среде

10 растворителя.

Предпочтительно обрабатывают соединение форм JIbI I I TOHKOH3VeJIbBeHHbiiXI никелем, HBпример, в виде никеля Ренея. В качестве растворителей предпочтительно использовать низ15 шие спирты и процесс вести при температуре кипения реакционной смеси.

Кислоты формулы I, где  — оксигруппа, получают путем омыления, например щело20 чью, эфиров формулы 1 (т. е.  — алкоксигруппа), и при необходимости переводят известным способом в соли. Последние путем подкисления минеральной кислотой могут быть переведены в кислоты.

15

Кислоты формулы 1 могут быть переведены в соли действием на них также неорганических или органических оснований. В качестве последних наиболее приемлемыми являются диэтаноламин, морфолин, циклогексиламин и пиперазин.

11роизводные бифенила формулы 1 мотут быть выделены или в виде рацемата, или оптически активных антиподов, последние могут оыть получены путем фракционной кристаллизации их солей с оптически активными основаниями, желательно хинолином.

ll р и м е р 1. 3- (2 -Фтор-4-бифенилил) -масляная кислота. а) Метиловый эфир 1,3-дитиан-2-карбоновои кислоты. о3,8 r (0,498 моль) 1,3-пропандитиола и

6(,и г (0,4э9 моль) метилового эфира диметоксиуксусной кислоты, растворенных в

300 мл оезводного хлороформа, в течение

15 мин прикапывают к кипящему раствору из 140 г (u,988 моль) эфирата три<рторида оора в 100 мл сухого хлороформа, и смесь затем кипятят еще 2 ч.

После охлаждения исходную реакционную смесь выливают в 400 мл ледяной воды, отделяют органическую фазу и два раза промывают ее водои, асыщенным раствором оикарооната натрия и еще раз водои, сушат суль рагом натрия и выпаривают под вакуумом. оставшийся остаток дистиллируют в вакууме. l. кип. 96 — 98 С/0,9 мм рт. сг.; т. пл. 35"С (петролейный эфир). Выход составляет 35,0r (S9 ip от теоретического). б) 2-(1- (2 -Фтор - 4 — бифенилил) -1 - этил)1,3-дитиан-2-карооновая кислота.

К суспензии из 2,76 г (0,115 моль) гидрида натрия (3,45 г 80 "/ц-ной суспензии в минераль.ном масле) в 150 мл безводного бензола в течение приблизительно 30 мин прикапывают при поддержании температуры +б"С раствор из 20,0 г (0,112 моль) метилового эфира 1,3дитиан-2-карбоновой кислоты и 35,0 г (0,125 моль) 1-бром-1- (2 -фтор-4-бифенилил) - этана в 90 мл абсолютного диметилформамида. 1осле реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при — 1О (; и в течение 12 ч при комнатной температуре, отгоняют большую часть бензола под уменьшенным давлением и нагревают после добавления 100 мл безводного диметилформамида в течение 1 ч до

30 С. Исходную реакционную смесь смешивают с 500 мл ледяной воды, подкисляют разбавленной соляной кислотой, и растворяют выпавший кристаллический продукт в этилацетате. Объединенные экстракты уксусного эфира промывают по очереди водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают. Оставшийся остаток перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты и получают продукт с т. пл. 151 — 152 С. Выход его составляет 33,0 г (78 / от теоретического). в) 2-(1-(2 -Фтор-4-бифенилил) - l-этил)-1,3дитиан-2-карбоновая кислота.

Смесь из 20,0 г (0,0533 моль) метилового эфира 2- (1- (2 -Фтор-4-бифенилил) -1-этил) -1,3дитиан-2-карбоновой кислоты, 8,9 г (0,16 моль) гидроокиси калия и 200 мл этанола в течение 15 ч кипятят. Затем отгоняют приблизительно 2/3 растворителя, выливают оставшуюся смесь в 1 л воды и обрабатывают полученную смесь многократно эфиром. Эфирные экстракты удаляют. Боднощелочную фазу добавлением разбавленной соляной кислоты доводят до значения рН 3 и затем еще обрабатывают этилацетатом. Объединенные экстракты уксусного эфира многократно промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают. Оставшееся желтоватое масло кристаллизуется после затирания петролейным эфиром. Г1олучаемый в количестве 16,0 г (83 /ц от теоретического) продукт имеет т. пл. после перекристаллизации из циклогексана) метиленхлорида (объемное соотношение 8: 2)

157 †1 С. г) 3- (2 -Фтор-4-бифенилил) -масляная кислота.

Раствор из 7,20 г (0,0198 моль) 2- (1-(2 фтор-4-бифенилил) - 1-этил) - 1,3-дитиан - 2карооновой кислоты в 200 мл этанола после добавления 48 г (-0,82 моль) никеля. Ренея кипятят в течение 16 ч. Никель Ренея отфильтровывают, фильтрат концентрируют под вакуумом, остаток — масло зеленого цвета, обраоатывают 10 /д-HbIM едким натром, а затем многократно обрабатывают эфиром.

Эфирные экстракты удаляют. Воднощелочную фазу подкисляют разбавленной соляной кислотой, выделившийся продукт обрабатывают эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат сулыратом натрия и выпаривают.

Оставшийся остаток очищают через соль циклогексиламмония (т. пл. 163 — 164 С), Свободная кислота имеет т. пл. после перекристаллизации из циклогексана 98 — 99 С.

Выход составляет 2,95 г (58 /ц от теоретического).

Лналогичным образом получают следующие масляные кислоты: а) 3-(4 -фтор-4-бифенилил) - масляная кислота, т. пл. 141 — 143"С, (этанол), из 2-(1-(4 фтор-4-бифенилил) - l-этил)-1,3-дитиан-2-карооновой кислоты; б) 3-(2 -хлор-4-бифенилил)-масляная кислота, т. пл. 128 — 129 С, из 2-jl-(2 -хлор-4-бифенилил)-l-этил)-1,3-дитиан-2-карбоновой кислоты. в) З-(3 -хлор-4-бифенилил) - масляная кислота, т. пл. 106 — 108 С, из 2-(1-(3 -хлор-4-бифенилил) -1-этил) -1,3 - дитиан-2 — кар боновой кислоты.

Пример 2. Метиловый эфир 3-(2 -фтор-4бифенилил) - масляной кислоты.

В раствор из 48,0 г (0,202 моль) гексагидрата хлорида никеля в 180 мл этанола подают, размешивая, по небольшим порциям 15,2 г (0,4 моль) боргидрида натрия. Получаемую черную суспензию размешивают еще 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляют

i554810

Формула изобретения

20 .Н- .Н; C 03

Она

Составитель М. Меркулова

Техред И. Карандашова Корректор Н. Аук

Редактор Л. Новожилова

Заказ 980/17 Изд. ¹ 371 Тираж 560 Подписное

ЦНИИПИ Государственного когиитета Совета Министров СССР

I1o делам изобретений H открытий

113035, Москва, 7К-35, Раушская паб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

7,5 г (0,199 моль) метилового эфира 2-(1-(2 фтор-4-бифенилил)-1-этил) - 1,3-дитиан - 2карооновой кислоты и, размешивая, кипятят в течение 70 мин с обратным холодильником.

Охлажденную смесь фильтруют, сгущают и дистиллируют в среднем вакууме (т. кип.

/0,05 мм рт. ст./ 124 — 130 С), затем с небольшим количеством петролейного эфира выкристаллизовывают и перекристаллизовывают из и-гексана. 11олучают S,7о г (59% от теоретического) оесцветных кристаллов с т. пл. 49—

50 С.

I1р и м ер 3. Получение оптически активных антиподов а-(2 -cprop-4-бифенилил) †маслян кислоты.

77,5 r (0,3 моль) 3- (2 -фтор-4-бифенилил)масляной кислоты растворяют в 1,5 л этанола и смешивают с раствором из 97,2 г (0,3 моль) хинолина в 1,5 л этанола. Получают бесцветный осадок А, который отсасывают,, и фильтрат Б. Осадок Л 15 раз перекристаллизовывают из этанола (всего 30 л), причем получают правовращающую 3- (2 -фтор-4 - бифенилил)масляную кислоту с т. пл. 87 — 88"С (из циклогексана) (я) +34,5 . Выход 5,5 r.

Из фильтрата Б удаляют растворитель и остаток растворяют в горячем метаноле (500 мл). При охлаждении выпадает осадок, который отфильтровывают, а фильтрат 4 раза обрабатывают таким же ооразом метанолом. Оставшийся при удалении метанола остаток растворяют в 500 мл теплого этилацетата и получают при состоянии осадок, который отфильтровывают и перекристаллизовывают приблизительно из 500 мл этилацетата.

Получают левовращающую 3-(2 -фтор-4-бифенилил)-масляную кислоту с т. пл. 85 — 87"С (из циклогексана) (ск) — 33,5 с выходом

2,3 г.

Пример 4, Натриевая соль 3-(2 -фтор-4бифенилил) -масляной кислоты.

К теплому раствору из 193,0 г (2,297 моль) бикарбоната натрия в 4000 мл воды по порциям при перемешивании добавляют б25,0 г (2,42 моль) 3- (2 -фтор-4-бифенилил) -масляной кислоты, которая растворяется с сильным пенообразованием. Затем реакционную массу нагревают в течение 20 мин, охлаждают и пять раз обрабатывают (каждый раз 1 л)

5 этилового эфира с целью удаления избыточной 3-(2 -фтор-4-бифенилил)-масляной кислоты. Водный раствор затем перегоняют в вакууме, маслянистый остаток постепенно растворяют (каждый раз берут 1 л) в этаноле, 10 отсасывают и сушат в вакууме при 70 С. Получают 600,0 г (93% от теоретического) бесцветных кристаллов, имеющих т. пл. 212—

213 С.

1. Способ получения производных бифенила общей формулы 1 где RI — атом галогена;

 — окси- или алкоксигруппа, или их солей, или рацематов, или оптически активных антиподов, отличающийся тем, что соединение общей формулы II где Ri имеет указанное выше значение;

35 К2 — низший алкилрадикал, подвергают обработке солями ртути или серебра, никелем, или боридом никеля в среде растворителя, полученный при этом продукт выделяют в виде эфира, или кислоты, или со40 ли, или рацематов, или оптически активных антиподов.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют низшие спирты.

45 3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре кипения реакционной смеси.