Способ получения замещенной бифенилмасляной кислоты или ее эфиров или солей

 

ОП ИСА изоьеят

К ПАТЕНТ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) дополнительное к патенту (22) Заявлено 21.10.74 (21) 195 (23) Приоритет 15.08.73 (32) 17 (3 I) Р 2240441,7 (33) ФР (43) Опубликовано 25,04,76. Б (45) Дата опубликования опнс

С 07 С 63/52

С07 С 69/76

С 07 С 51/52

С07 С 69/62

Гввударствв»выв авмвтвт

Свавтв 1вв»ввтрва СССР ав двяви аввбрвтв»»» а вткрит»»

7.624.07

088.8) Иностранцы

Вольфхард Энгель Хельмут тойфель, Эрнст Зеегер, Йозф Никкл и Гюнтер Энгельгардт (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Ц вЂ” р Карл томэ ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕ1цЕННОИ БИФЕНИЛМАСЛЯНОЙ КИСЛОти ИЛИ ЕЕ ЭФИРОВ, ИЛИ

СОЛЕЙ

Предлагается способ получения новых производных бифенила, в частности заме щенной бифенилмасляной кислоты общей формулы 1

Я

СН -CX-СН,-СООН где В означает атом галогена, или ее эфиров, илн солей с неорганическими или органическими основаниями.

Соединения общей формулы j могут найти применение в качестве биологически активных вецйств.

Основываясь на известной реакции органической химии (окнсление спиртов), авторы получили новые соединения, которые по сравнению с известными соединениями того же назначения, например фенилбугазоном, обладают лучшими свойствами, Соединения общей формуль| I получают путем окисления сииртов общей формулы ll сн

СН-СН2-СН2 ОН

l где и имеет указанное значение, с носледучащим выделением полученной кислоты в свобпииом виде или в виде эфира, или в виде соли, илн в виде рацематов, нлн в виде оптнчески активных иэомеров.

Окисление желательно лроводить с помощью перманганата щелочного металла (калня) в нейт5 ральном илн щелочном pRcTBope нлн Окисью хрома (lу) в водном растворе нлн растворе минеральной кислоты, например сернокислом растворе, прн минус 10 — плюс 80 С

Окисление также ведут хроматом или бихрома1О том щелочного металла, Соединения общей формулы 1, которые синтезируют не из оптически активных промежуточных продуктов, получают в виде рацематов. Последние легко можно разделить фракционированной крис15 таллизацией их солей с оптически активными основаниями на оптически активные иэомеры. Особенно выгодным при этом оказалось расщепление рацемата с хинином.

Кислоту общей формулы t затем можно пере20 водить в ее эфиры известным способом.

Кислоту общей формулы 1 можно перевести в соли, например, с помощью неорганических или органических оснований. В качестве органических оснований особенно выгодны диэтаноламин, мор

25 фолин, пиклогексиламин и пипервэии.

511847

CiH3

CH-С

50 снэ

CIl-CV -COOH

Исходные соединения общей формулы I I получают из 2- (4- бифенилил) - 1- пропилгалогени. да общей формулы I II

37,сн

/ 3 сН-сн,нар где На! означает атом галогена, предпочтительно ,атом йода или брома, путем переведения в соединение Гриньяра с последующим взаимодействием с параформальдегидом. Взаимодействие проводят в простом эфире, например в диэтиловом эфире или диоксане, при нагревании до температуры кипения применяемых растворителей. Соединения общей формулы 1Д могут быть получены, например, взаимодействием замешенного соответственно бифенила с хлоридом моноэтилов ого эфира щавелевой кислоты и безводным хлоридом алюминия, причем образуется соответствующий эфир 2 - (4 - бифенилил) глиоксиловой кислоты, из которого вместе с 1 мол. магнийметилбромида получают 2 - (4 - бифенилил) - 2оксипропионовую кислоту.

Известными методами восстановления, например с применением йодистоводородной кислоты в уксусной кислоте, можно получить соответствующую 2 - (4 - бифенилил) пропионовую кислоту; восстанавливая эту кислоту алюминийгидридом лития в простом эфире, синтезируют 2 - (4 - бифенилил) пропанол обшей формулы JV

/ Сн-СН2-Он

I см переводимый при нагревании с тригалогенидом фосфора, например с трибромидом фосфора, в соответствующее соединение общей формулы Ц1

Соединения общей формулыРможно получить иэ замешенных гидратропальдегидов общей формулыЧ путем восстановления боргидридом натрия в растворителе, например в спирте, таком как метанол или этанол. Замешенные гидратропальдегиды общей формулы, со своей стороны, синтезируют, например, иэ эфиров 4- бифеннл- 0., P - эпокси - iIметилгидрокоричной кислоты общей формулы

М у

См

C см-Соор

О где Rz означает алкильный радикал, посредством нагревания в спиртовом растворе до температуры кипения растворителя в присутствии едкого щелока. Соединения общей формулый могут быть получены, в свою очередь, иэ

1 известных 4 - фенилацетофенонов путем воздействия эфиром хлоруксусной кислоты в присутствии амида натрия в бензольном растворе при 0-100 С, предпочтительно при 10 — 2(С, Пример 1. 3 - (2 - фтор - 4 - бифенилил) масляная кислота.

В суспензию 7,3 r (0,03 моль) 3 - (2- фтор - 4 ° бифенилил) - 1 - бутанола в 2,4г (0,04 моль)

85%ной гидроокиси калия в 150 мл воды вкапывают приблизительно при 10 С в течение 1 час раствор

7,9 r (0,05 моль) перманганата калия в 60 мл воды.

10 Смесь размешивают 2 час при комнатной температуре и в течение 4 час при 60 С. После охлаждения отфильтровывают осадок и дополнительно промывают горячей водой, Водную, свободную от перманганата составную часть извлекают эфиром, водный раствор подкисляют и путем извлечения эфиром и этиленхлоридом получают сырую карбоновую кислоту, которую очищают путем хроматографии на силикагеле. После перекристаллизации из пиклогексана чистая 3 - (2 - фтор - 4 - бифенилил)

70 масляная кислота плавится при 97 — 98 С.

Аналогично получают следующие соединения:

3 - (4- фтор- 4- бифенилил) масляная кислота, т.пл.

141 — 143 С (этанол); 3 - (2- хлор - 4- бифенилил)масляная кислота, т.пл. 128 — 129 С; 3 ° (3 - хлор25 .4 - бифенилнл) масляная кислота, т.пл. 106 — 108 .

П р и м e p 2. Разделение рацемической 3 - (2.фтор - 4 - бифенилил)масляной кислоты на оптически активные изомеры.

77,5 r(0,,3 моль) 3 - (2 - фтор - 4- бифенилил30 масляной кислоты растворяют в 1 5 л этанола и смешивают с раствором 97,2 г (0,3 моль) хинина в

1,5 л этанола. Получают бесцветный осадок А, который отсасывают, и фильтрат Б. Осадок А 15 раз перекристаллизовывают из этанола (achro 30л)

З5 причем получают правовращающую 3- (2- фтор- 4- бифенилил) масляную кислоту с т.пл. 87 — 88 С (из циклогексана), (а ) + 34,5, выход 5,5 г. йо о

Иэ фильтрата Б удаляют растворитель и остаток растворяют горячим метанолом (500 мл). При охлаждении осаждается осадок, который отсасывают и выкидывают. Фильтрат еще 4 раза обрабатывают также метанолом, Оставшийся ри выпаривании метанола остаток растворяют в 500 мл теплого уксусного эфира и получают при стоянии осадок, 45 который отсасывают и перекристаллизовывают приблизительно из 500 мл уксусного эфира, Получают левовращающую 3 - (2 - фтор ° 4бифенилил) масляную кислоту с т.пл 85 — 87 С (из циклогексана), (ф: — 30,5, выход 2,3 г.

Формула изобретения

1, Способ получения замешенной бифенилмасляной кислоты общей формулы где R — атом галогена, или ее эфиров, или

51 1847

Составитель Н. Токарева

Техред М. Левицкая

Редактор О. Куэнецова

КоРРектоР С. 1аекмар

Тираж 557 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам иэобретениа и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 753/1333

Филиал ППП " Патент ", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 солей, от л ич а юшийся тем, что спирт общей формулы

Я сн сн-сн,-сн, -он где 8 имеет указанное значение, окисляют с последующим выделением полученной кислоты в свободном виде или в виде эфира, или в виде соли, или в виде рацематов или в виде оптически активных изоме ров.

2. Стособ по п,1, отличающийся тем, что процесс ведут при минус 10 — плюс 80 С.

3. Способ по п.1, о т л н ч а ю шийся тем, что окисление ведут перманганатом щелочного металла в нейтральной или щелочной среде.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что окисление ведут окисью хрома (1У) в водном растворе или в растворе минеральной кислоты.

5. Способ по п,1, отличающийся тем, что

)кисление ведут хроматом или бихроматом щелочного металла.