Способ получения бифенилмасляных кислот или их солей, или рацематов, или оптически активных антиподов

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 53865S

Н AAYEHTY (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 21.10.74 (21);1958290/2069114/04 (23) Приоритет 15.08,73 (32) 17.08.72 (31) Р 2240441.7 (33) ФРГ (43) Опубликовано 05.12.76. Бюллетень № 45 (51) M. Кл.

С 07 С 63/52

С 07 С 51/00

С 07 С 51/52

}осударствеипнй намнтет

Воввтв Министров СССР оо делам изобретений. и отирмтий (53) УДК

547.586.1.07 (088.8)

I (45) Дата опубликования описания 2g.08 77

Иностранцы

Вольфхард Энгель, Хельмут Тайфель, Эрнст Зеегер, Йозеф Никкль и Гюнтер Энгельгардт (ФРГ) Иностранная фирма

"Д вЂ” р Карл Томэ ГмбХ" (ФРГ) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИФЕЯИЛМАСЛЯНЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ Г ЦЕМЕНТОВ,ИЛЙ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АНТИПОДОВ1

Изобретение относится к способу получения неописанных в литературе бифеннлмасляных кислот или нх солей, или рацематов, или оптически активных антинодов, которые обладают физиологической активностью.

Основанный на известной реакции гидролиза циклических тиоацеталей ке тона, предлагаемый способ получения бифенилмасляных кислот общей формулы

CHg

R) } ь / щ д дщБ где 8, -- галоген, нли их солей илн рацематов, или оптически активных антиподов заключается в том, что тиоацетали кетеиа общей формулы где R имеет вышеуказанное значение; R и /4— одинаковые или различные низшие алкнлы, кото2 рьян вместе с группой аС.41 могут образовывать

6.членное кольцо, прерванное при необходимости дополнительным атомом серы, гндролизуют а присутствии слабых (муравьиная) или сильных (соля. ная, ледяная уксусная) кислот, предпочтительно в среде растворителя при температуре кипения реакционной смеси.

Целевые кислоты могут быль переведем s соли при обработке неорганическими или органн1п ческими основаниями, например диэтаноламином, морфолином, циклогексиламнном и пиперазнном.

Соли могут быль также получены при гидролизе исходных тиоацеталей кетена в присутствии слабой кислоты с одновременной обработкой образовав1в шегося промежуточного продукта общей формулы

Я СН1 . 0

1 у и

С а С S СН СН -5q

2 а

26 щелочью.

Для выделения оптически активных антиподов продукты реакции подвергают фракцноиированиой кристаллизации с оптически актнвнымн основани35 ями, например хзпнцпщом.

538658

Пример 1. 34,8мл 3,13 М раствора (0,109 моль) и-бутиляитня в гексане в токе азота подают в течение 15 мнй в охлаждаемый до (— 30) С раствор 12,5 г (0,106 моль) 1,3-днтиана в

105 мп абаолютного тетрм ндрофурвна (ТГФ), пе. реьюнаваии 5 чвс нри (— 20) — (— 30) С, охлаждают др (-78) С, вводят раствор 23,8 r (0,104 моль) 2«(2 - фтор - 4 - бнфенилил) - проннонового вльдегидв в 30мл безводного %ТФ, постепенно нагревают до комнатной температуры, оставляют на ночь, разбавляют пятикратным объемом воды, зкстрвгиууют эфиром, промывают экстракты .16%-иым раствором едкого патра и водой, сушат сульфатом натрия, выпаривают и получают 32,5 г (99%) 2 ° 12 - (2 ° фтор - 4 - бифеннлнл) - окси - l° нрааал}3- дитиаив,Я . 0,27132,8 г (6,092моль) 2 - f2 - (2 - фтор - 4«бнфещамл) - j,- окан - 1 - пронмл}.- 1,3 - дитиана растворави в 4(9 мл бензолв, добавляют 3,5 г толуепсульфокиаыиы, кипятят 2час в колбе с водоотделптелем, иоеяе выделения всей воды охляжда ют, промывают последовательно водой, насыщенным раствором бикврбонвта ивзрия и насыщенным раствором хяорнда натрия, сушат сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Полученное красно-коричневое масло хроматографируют на снликагеле, элюируя беизолом, и получают 6,7 r (21 %) 2-f2 - (2 - фтор - 4 - бнфеиилнл) - проиилидеи1 - 1,3

- дитнана в виде иекристаллизующегося желтого масла;(по данным спектрального анализа содержит незначительное количество примесей) .

Смесь 6,7 г (0,0197 моль) 2 - (2- (2 - фтор-4«

- бифеиилил) - нропилидеи1 - 1,3 - дитивна, 105 мл ледяной уксусной кислоты и 35 мл концентрированной соляной кислоты кипятят 7 час с обратным холодильником, концентрируют в вакууме, добавляют ЯЕ мл вс,ды, зкстрагнруют эфиром, многократно промывают экстракт водой, cymar сульфатом натрия, отгоняют растворитель, переводят остаток в соль циклогексиламмония, т. пл. 163 — 164 С, н выделяют из иее 2,65 г (52%) 3 - (2 - фтор - 4° бифенилил} - масляной кислоты, т. пл. 98 — 99 С (циклогексан) .

Пример 2, Раствор 77,5 г (0,3 моль) Э - (2 «фтор - 4 - бифенилил} - масляной кислоты в 1,5 л зтанола смешивают с раствором 97,2 г (0,3 моль) хннолина в 1,5 л этанола, фильтруют, перекриствляизовывают осадок 15 раэ из этанола (ЗОл} н получают 5,5 r правовращающей 3 - (2 -фтор-4.

-бифенилил) - масляной кислоты, т. пл. 87-88 С (цнклогексап): f J = + 34,5

Из фильтрата удаляют зтаиол, растворяют остаток в горячем метаноле (SOO мл), охлаждают, отфильтровывают осадок, обрабатывают фильтрат

4рвза метанолом, удаляют метанол, растворяют

- остаток в 500 мл этилацегатв, дают постоять, отсасывают осадок, перекристаллиэовывают из 500 мл зтнлаиетата и получают 2,3 г левовращающей 3 - (2

° фтор - 4 - бифенилил) - масляной кислоты, т, пл. 85- 87 С (циклогексан); fan 2Î = — 33,5 .

П р и M e р 3. К теплому раствору 1930 r (2,297 моль) бикарбонатв натрия в 400мл воды добавляют порциями при рвзмешиваиии 625,0 r (2,42 моль) 3 - (2 - фтор - 4 - бифенилил) масляной кислоты, нагревают 20мин до. 80 С, охлаждают, пять раз обрабатывают, охлаждают, экстрагируют 5 ° 1 л эфира, концентрируют водную фазу s вакууме, обрабатывают маслянистый остаток 3 > 1 л зтанола, отсасывают на путче и сушат при

19 7Î С в вакууме. Получают 600,0 г (93%) натриевой соли в виде бесцветных кристаллов, т, пл. 212-213 С.

П р н м е р 4. Аналогично примеру 1, используя

14,45 r (0,106 моль) диэтилмеркапталя формаль1в дегида g вместо 12,5 г (0,106 моль) 1,3 - дитиана получают 34,9 r (92%) днэтилмеркапталя 3 - (2 -фтор - 4 - бифенилил) - 2 - оксибутиральдегнда, В 0,27.

Из раствора 34,0 r (0,093 моль) диэтилмер29 капталя 3 - (2 - фтор - 4 - бифенилил) - 2-«оксибутиральдегида в 400 мл бензола в присутствии 3,5 r n-толуолсульфокислоты, как в нрнмере 1, после хроматографирования на колонне, заполненной 1 кг силиквгеля, выделяют 7,0 г (22 o) l, l-бис@ -(murMepKaaro) - 3- (2 - фтор - 4- бифенилил) -1-бутена в виде иекристаллизующегося желтого масла, содержмцего незначительное количество примесей.

Из 6,7 г (0,0193 моль) 1,1 - бис - (этил86 меркапто) - 3 - (2 - фтор - 4 - бифенилил) ° 1-.

Йутена, 105 мл ледяной уксусной кислоты и 36 мл концентрированной соляной кислоты подобно нримеру 1 получают соль циклогексиламмония, т. пл. 163 — 164 C, из которой выделяют 2,74 r

8й (55%) 3 - (2 ° фтор - 4- бифенилил} - масляной кислоты, т. пл. 99 — 100 С (циклогексан) .

По данным тонкослойной хроматографии полученный продукт идентичен с веществом, сннтетизированным в примере 1.

40 Аналогичным образом получают 3 - (4 - фтор-, т. пл. 141 —.143 С (этанол); 3 - (2 - хлор; т. пл. 128 — 129оС,-, и 3 - (3 - хлор - 4- бнфенилил)»

- масляную кислоту, т. пл, 106 — 108 С, из 2 ° 12-(4 - фтор -, 2 - f2 - (2 - хлор- и 2 - 12 - (3 - хлор45;4 - бнфенилил) - 1 - окси - 1 - проныл) - 1,3I

1дитиана соответственно.

Формула изобретения

59

1. Способ получения бифенилмасляных кислот общей формулы р сн

CH-СН -C0OH

60 где R — галоген, или их солей, или рацематов, йли

538658

Составитель М Мерктисвв б

Техред И. Аствлош

Заказ 6060/72 гнрвв, SS4 Подои снос

ЯНИИПИ Госудврстзснного комитете Совете Министров СССР ао делви изобретений и открытий

113035, Москве, Ж-35, Рвушсквн нвб., д. 4/5

Фнлнвв Ппп "Пвтентй, t. ужгород. ул. Проектная 4 оптически активных антиподов, о т л и ч а ю щ и и с я тем, по тиоацетали кетена общей формулы

% сн

3 где R имеет вышеуказанное значение;, R, и R, — одинаковые или различные низщие алкилы, которые вместе с группой.нС могут образовьвать 6-членное кольцо, содержащее п й, 6 необходимости дополнительный атом м ры, подвергают кислотному гидролизу и полученный продукт выделяют в свободном виде, или в виде соли, или в виде рацематов, или оптически активных антиподов.

2. Способ по л.1, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре кипения реакционной смеси.

lO 3. Способ поп. 1, о тличающийсятем,что гидролиз проводят в среде растворителя.