Способ получения производных пенициллановой кислоты и их солей

 

ОП ИСАНИЕ („) 568370

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистимеских

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 23.10.75 (21) 2182608 04 (23) Приоритет (32) 28.10.74 (31) 7435972 (33) Франция (43) Опубликовано 05.08.77. Бюллетень № 29 (45) Дата опубликования описания 07.07.77 (51) М. Кл.

С 07 D 499/12

С 07 D 499/46//

//А 61 К 31/43

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.789.6.07 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Жан Бушодон (Франция) Иностранная фирма

"Рон Пуленк Эндюстри (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ сн

0Н, dooai н2М-т-Г

Ф

Ж

Сп> шоов, On,OOÌÍ

8 S

II

О -ен,сООН

S S

ll

Изобретение относится к способу получения новых полусинтетических пенициллинов, которые могут найти применение в медицинской промышленности при производстве новых антимикробных препаратов.

Известен способ получения различных производных пенициллановой кислоты, например взаимодействием 6-аминопенициллановой кислоты с карбоновой кислотой или ее активированным произв одным.

Предлагаемый способ получения производных пенициллановой кислоты общей формулы где R> — водород или остаток общей формулы — СНз — Π— СВз, где R — линейный или разветвленO ный С1 — С4о — алкил, или их солей заключается в том, что кислоту формулы или ее активированное производное подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R> имеет вышеприведенное значение, в присутствии конденсирующего агента, такого, как дициклогексилкарбодиимид, или органического азотистого основания, такого, как триэтиламин, или щелочного агента, такого, как двууглекислый натрий, в органическом растворителе или в водосодержащем органическом растворителе с последующим вьщелением продуктов в свободном виде или в виде соли

Исходную кислоту используют в свободном виде в присутствии конденсирующего агента, такого, как дициклогексилкарбодиимид, в органическом растворителе, таком, как диметилформамид, при (— 10) — (+20) С либо в виде галоидангидрида, ангидрида или смешанного ангидрида в присутствии акцептора кислоты, такого, как органическое азотистое основание, например триэтиламин, в органическом растворителе, таком, как хлороформ, или в водосодержащем органическом растворителе в при568370 сутствии щелочного агента, такого, как двууглекислый натрий.

Полученные производные пенициллановой кислоты могут быть очищены физическими способами, такими, как хроматография или кристаллизация.

Целевые продукты, в которых Rt — водород, могут быть переведены в соли при обработке тидроокисями щелочных или щелочноземельных металлов, гидроокисью аммония или амином в растворителе, таком, как спирт, эфир, кетон или вода, или путем обменной реакции с солью органической кислоты. Образовавшуюся соль осаждают после концентрирования раствора и отделяют фильтрованием или декантацией.

Полученные производные пенициллановой кис- 15 лоты проявляют замечательную активность in vitro и in vivo по отношению к грамположительным и грамотрицательным микроорганизмам.

Пример 1, К охлажденной до — 5 С суспензии

10,8г 6-аминопенициплановой кислоты в 250мл 20 хлороформа добавляют 14 мл триэтиламина, затем за 40мин раствор 9,7 г (1,3-дитиол -2- он -4- ил)-ацетилхлорида в 50 мл бензола, перемешивают

30 мин при — 5 С и 105 мин при 20 С, концентрируют досуха в вакууме (20MM) при 30 С, раство- 25 ряют остаток в 250 мл воды, добавляют 125 мл о этилацетата, водную фазу охлаждают до 0 С, подкисляют -15 мл 4н. соляной кислоты до рН2, отделяют органическую фазу, водную фазу промывают 2х100мл этилацетата, объединенные органи- 30 ческие фазы промывают 4 100 мл насыщенного раствора хлористого натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют, обрабатывают фильтрат 2 г животного угля, фильтруют и концентрируют до

200 мл в вакууме (20 мм) при 30 С. 35

К остатку добавляют 20 мл 2 н. раствора

2-этилгексаноата натрия в этилацетате, полученный осадок выдерживают 16час при 0 С, фильтруют, промывают Зя20 мл этилацетата и 3Х20 мл эфира, сушат в вакууме (0,3 мм) при 20 С и получают 40

12,1 г натриевой соли (1,3 -дитиол-2- он -4 ил) -6-ацетамидопенициллановой кислоты, Rf 0,55 (силикагель, система ацетон-уксусная кислота, 95:5 по объему); (а) о = +254 (с = 1,014, вода), Вычислено, %: С 39,38; Н 3,30; N 7,07; 45

S 24,26.

Найдено, %; С 39,29; H 3,33; N 7,11; S 23,81, ИК- спектр (в таблетке бромистого калия), см . . 3450, 1700, 1500 (амид); 1775 (карбонил

P - лактама); 1615, 1410 (СОО ); 1630 50 (О = C ).

Исходный (1,3-дитиол -2- он -4- ил) -ацетилхлорид получают следующим образом.

К раствору 8 г (1,3-дитиол -2- он -4- ил)-уксусной кислоты в 100 мл эфира при 20 С и 55 перемепивании добавляют 8,55 мл оксалилхлорида, наблюдая выделение газа. Через 5 и 25 мин после добавления оксалилхлорида добавляют 3 капли диметилформамида, наблюдая выделение газа, которое прекращается через 45 мин. После этого 60 добавляют 1г растительной сажи, перемешивают

5 мин, фильтруют, концентрируют фильтрат досуха в вакууме (20 мм) при 20 С, экстрагируют остаток

2Х50 мл бензола и концентрируют досуха в тех же условиях. Выход 9,7 г.

Для синтеза (1,3-дитиол -2- он -4- ил) -уксусной кислоты к 161 г этил -4- этокситиокарбонилтио-3- оксобутирата при охлаждении на ледяной бане добавляют 500 мл 80 o-ной (по объему) серной кислоты, наблюдая повышение температуры до

45 С, и нагревают 30мин при 80 С. Образовавшийся раствор темно-коричневого цвета охлади дают, выливают в 2,5 л дистиллированной воды, кипятят 1 час с обратным холодильником, охлаждают, экстрагируют 4х500 мл этилацетата, промывают экстракты 500 мл дистиллированной воды и экстрагируют Зх500 мл насьпценного раствора двууглекислого натрия. Основные фракции объединяют, промывают 500 мл этилацетата, водную фазу подкисляют до рН 1 с помощью 4н. соляной кислоты, экстрагируют Зх500 мл этилацетата, промывают органическую фазу 500 мл дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, обрабатывают растительной сажей, концентрируют фильтрат досуха в вакууме (20 мм) и получают 96г твердого вещества цвета охры, которое перекристаллизовывают из 150 мл смеси этилацетат-циклогексан (50:50 по объему). Выход кристаллов белого цвета

68,7 г, т.пл, 99 С.

Для получения этил -4- этокситиокарбонилтио-3- оксобутирата суспензию 160 г этилксантата калия в 2 л этанола охлаждают на ледяной бане, за 1 час добавляют раствор 209 r этил -у- бромацетоацетата в 500 мл этанола, выдерживают 16 час при -20 С, фильтруют, промывают осадок 2я100мл этанола, концентрируют фильтрат досуха в вакууме (20 мм) и получают 260 г масла коричневого цвета, которое хроматографируют на 2000 r силикагеля, элюируя 6 л смеси этилацетат-циклогексан (5:95 по объему), затем 10 л смеси этилацетат-циклогексан (10:90 по объему), концентрируют элюаты в вакууме и получают 161,2 г масла оранжевого цвета, Пример2, К охлажденному до — 5 С раствору 10,05 г и-толуолсульфоната 6-амино-З,З-диметил -7- оксо -2- триметилацетилоксиметоксикарбонил -4- тиа -1- аза-(3,2,0) -бициклогептана в смеси 100 мл хлороформа и 5,6 мл триэтиламина добавляют по каплям при перемешивании в течение

20мин раствор 3,88 г (1,3-дитиол -2- он -4- ил)-ацетилхлорида в 20 мл бензола, перемешивают

1,5 час при 20 С, последовательно промывают

100 мл воды, 2х100 мл 5%-ного раствора двууглекислого натрия, 2х100 мл 0,1 н. соляной кислоты, охлажденной льдом, и 2х100 мл воды.

Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют досуха в вакууме (20 мм) при 30 С, экстрагируют остаток 50 мл хлористого метилена, хроматографируют на колонне со 120 г силикагеля (О 05 — 0,20 мм, рН нейтральная, диаметр колонны 2,8 см, высота 44 cM), элюи568370 on coon

S 8

lI

8 СБ5 сп о coom, сн сн

COORS

Составитель Е. Зинченко

Техред А. Демьянова

Корректор И. Гоксич

Редактор Т. Шарганова

Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., 4/5

Заказ 1799/52

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 б руя хлористым метиленом и собирая фракции по

100 мл. Фракции 11 — 26 обьединяют, выпаривают в вакууме (20 мм) при 30 С, добавляют к остатку

100 мл эфира, наблюдая сначала растворение остатка, затем затвердевание, выдерживают 2 час в эфире, фильтруют, промывают осадок 2я10 мл эфира и

2)<10 мл петролейного эфира, сушат в вакууме (0,3 мм) при 20 С и получают 3,53 r 3,3-диметит -6- ((1,3-дитиол -2- он -4- ил) -ацетамидо)) -6-оксо -2- триметилацетилоксиметоксикарбонил -4-тиа -1- аза -(3,2,0) -бициклогептана, Rg 0,34 (силикагель, смесь хлороформ-этилацетат, 85: 15 по объему); (а) о = +161 (с = 1,016, хлороформ) .

Вычислено, %: С 46,71; Н4,95; N 5,75; S 19,69.

Найдено, %: С 46,44; Н 4, 75; N 5,77; S 19,51, ИК-спектр (раствор в бромоформе), см . 3410, 1690, 1510 (амид); 1780 (карбонил Р-лактама);

1760 (сложный эфир); 1100, 980 (— ОСН20 — );

1640 (0 = C» р ) .

Формула изобретения

Способ получения производных пенициллановой кислоты общей формулы cnтcoxn

S 5,р М

II

0 в которой R — водород или остаток общей фор. мулы

-сн,-о- сч, О

5 где Нз — линейный или разветвленный С1 — С4— алкил, или их солей, отличающийся тем, что кислоту формулы или ее активированное производное вводят в реакцию с соединением общей формулы в которой R> имеет вышеприведенное значение, в присутствии конденсирующего агента, такого, как дициклогексилкарбодиимид, или органического

Я5 азотистого основания, такого, как триэтиламин, или щелочного агента, такого,как двууглекислый натрий, в органическом растворителе или водосодержащем органическом растворителе с последующим выделением продуктов в свободном виде или

30 в виде соли.