Способ получения 1-фенил-(о,м,п-алкоксифенил)-циклопентил-1- пенициллинов
!
ОПИСАНИЕ"
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К АВТОРСКОМ У С ЗИДЕТЕЛЬСТ ВУ
1 (ii)459076
Сеюэ Советскка
Соцналнсткчееккк
Республик (61) Лополнительное и авт. свид-ву (22) Заявлено 190772 (21) 18 13375/23-04 с присоединением заявки Pk— (23) Приоритет
Опубликовано 050379. Бюллетень М 9
Лата опубликования описания 050379 (51) М. Кл.
С 07 D 499/4 б
Государственный комитет
СССР по делам изобретений и отирытий (53) УДК547.789.07 (088.8) (72) Авторы изобретения
А.Л.Мнджоян, M,Ã.Цинкер, Ю.З.Тер-Захарян, Ш.Г.Оганян, А.P.Oâàêèìÿí и Ш.Л.Мнджоян (71) Заявитель
Институт тонкой органической химии им.А.Л.Мнджояна (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИ Я 1-ФЕНИЛ- (О, М, П-АЛКОКСИФЕНИЛ)—
-ЦИКЛОПЕНТ ИЛ- 1-ПЕНИЦИЛЛИНОВ
С. — COOK
Изобретение относится к области получения производных пенициллинов, которые могут найти применение в медицине.
Известен способ получения 6-ацил- О пенициллинов, заключающийся в ацилировании 6-аминопенициллановой кислоты соответствующим ацилирующим агентом.
Предлагают способ получения соеди-10 нений общей формулы сн, / С вЂ” ао-мн
6н в gg о нМ is где % — атом водорода или алкоксирадикалы в о, м, п-поло>хениях, содержащие 1-5 атомов углерода в алкиль- Я0 ной группе, по которому 6-аминопеИициллановую кислоту обрабатывают а цилирующим are íòîì — хлора нг идридом кислоты общей формулы где % имеет указанное значение, в среде органического растворителя ЗО с последующим выделением целевых продуктов известными методами .
При обработке ацилирующим агентом, где R = Н, реакцию ацилирования проводят в водно-ацетоновой среде в присутствии бикарбоната натрия. При обработке ацилирующим агентом, где R — о,м,п, -алкоксигруппы, реакцию ацилирования проводят в абсолютном ацетоне в присутствии триэтиламина и этилхлорформиата.
Пример 1. 1-Фенилциклопентил-1-пенициллин.
К раствору 20,8 г (0,1 моль) хлоракгидрида 1-фенилциклопентан-1-к арбоновой кислоты s 200 мл абсолютного ацетона при перемешивании и охлаждении до 0 С в течение 1 ч добавляют раствор 21,6 r (0,1 моль), 6-АПК и 25 г бикарбоната натрия в смеси 450 мл воды и 200 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают еще 1 ч при охлаждении и 4 ч при комнатной температуре, затем экстраги. руют дважды эфиром. Эфирную вытяжку отбрасывают, а водный слой охлаждают до 5-7 С добавляют к нему 100 мл эфира и при перемешивании подкисляют 1н. соляной кислотой до рН 2,0.
ЭФирный слой отделяют, подкисленный
459 водный слой дополнительно экстрагируют эфиром Соединенные эфирные экстракты промывают ледяной водой и встряхивают с безводным сернокислым натрием. Из эфирного экстракта пенициллин извлекают дробным добавлением 8%-ного водного раствора бикарбоната натрия до. рН 6,5-7 в водном слое. Последний отделяют, экстрагируют эфиром и подвергают лиофильной сушке. Кристаллический остаток растирают с абсолютным эфиром. Выход 10 натриевой соли 29,7 r (72,5% от теоретического. Небольшое количество натриевой соли переведено в пенициллинкислоту; т.пл. 114 †1 С (см. таблицу)
П р. и м е р 2., 1- (и-Этоксифенил-циклопент ил-1-пенициллин .
К раствору 4,68 r (О, 02 моль)
1- (-п-этоксифенил) -циклопентан-1-карбоновой кислоты в 60 мл абсолютного ацетона при перемешивании и охлаждении до О С прибавляют 2,4 r (Ь, 024 моль) триэтиламина в 40 мл абсолютного ацетона и 3 г (0,028моль) этилхлорформиата в 20 мл абсолютного ацетона. Смесь перемешивают 30 мин 25 при 0 C и 2 ч при комнатной температуре, а затем отфильтровывают. Фильтрат прибавляют к смеси, содержащей 5,6 r (0,026 моль)
6-йПК в 120 мл ацетона и 100 мл 3
2„5%-ного раствора бикарбоната натрия.
Смесь перемешивают 4 ч, прибавляют
100 мп воды и в вакууме при охлаждении отгоняют большую часть ацетона.
Остаток экстрагируют эфиром, водный слой подкисляют 1 н. соляной кислотой до рн 2,0 при охлаждении и перемешивании. Выделившуюся пенициллин-кислоту экстрагируют этилацетатом. Экстракты объединяют, промывают водой и в течение 20 мин взбалтывают с 5 г активированного угля и безводным сернокислым натрием. Этилапетатный раствор отфильтровывают; часть оставляют для выделения кислоты, которую выкристаллизовывают из петролейного эфира, а остальную часть обрабатывают
8%-ным раствором бикарбоната натрия до рн 7,0 в водном слое. Водный слой отделяют, промывают эфиром и лиофилизируют. Выход 6,6 r (73,6% от теоретического) (натриевая соль).
Температура плавления пенициллинкислоты 128-130 С. Остальные пени- циллины с п- алкоксильными остатками получены аналогично (см. таблицу, ХП-ХУЕ) .
Пример 3, 1-(м-Пропоксифенил)° циклопентил-1-пенициллин.
К. раствору 4,96 r (О, 02 моль)
1-(м-пропоксифенил)-циклолентан-1«карбоновой кислоты в 60 мп абсолютного ацетона, охлажденному до O С, прибавляют при перемешивании 2,4 г
076 (0,02 моль) триэтиламина в 40 мл абсолютного ацетона и Зг (О, 028моль) этилхлорформиата в 20 мл абсолютного ацетона. Перемешивание продолжают еще 30 мин при О С и 2 ч при комнатной температуре, фильтруют и фильтрат прибавляют к смеси 120 мл водного раствора 0,02 моль б-AIIK и 9 г бикарбоната натрия и 100 мл ацетона, Смесь перемешивают 3 ч, экстрагируют эфиром. Отделяют водный слой, подкисляют его 1 н. раствором соляной кислоты при 6-7 С до рн 2,0 экстрагируют эфиром. Экстракт промывают ледяной водой, встряхивают с безводным сернокислым натрием и углем, 5 фильтруют и фильтрат подщелачивают
8%-ным раствором бикарбоната натрия до рн 6,5-7,0. Водный слой отделяют,экстрагируют эфиром и подвергают лиофильной сушке. Кристаллический остаток растирают с абсолютным эфиром.
Получают 6,12 г натриевой соли (65,4% от теоретического) . Часть натриевой соли переводят в пенициллин-кислоту для определения некоторых физико-химических констант, т.пл.кислоты 105-107 С. Все остальные пенициллины с м-алкоксильными: остатками получены аналогичным спо собом (см. таблицу, !(, y() .
Пример 4. 1-(о-Бутоксифенил)—
-циклопентил-1-пенициллин, Раствор 5,24 r (0,02 моль)
1-(о-бутоксифенил)-циклопентан-1-карбоновой кислоты в 60 мл абсолютного ацетона охлаждают до О"С, приоавляют 2,4 r (0,02 моль) триэтиламина в 20 мл абсолютного ацетона и затем по каплям при перемешивании 3 г (0,028 моль) зтилхлорформиата в 20 мл абсолютного ацетона, 0 перемешивают еще 30 мин при О С и 2 ч при 20 С, фильтруют и фильтрат прибавляют к 180 мл водного раствора 0,02 моль б-AIIK и 9 г бикарбоната натрия и 150 мл ацетона. Смесь перемешивают 3 ч, экстрагируют эфиром, отделяют водный слой, подкисляют его 1 н. раствором соляной кислоты при 6-7 С до рН 2,0 и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают ледяной водой, встряхивают с безводным сернокислым натрием и углем, .фильтруют и фильтратподщелачивают 8%-ным раствором бикарбоната натрия до рН
6,5-7,0. Водный слой отделяют, экстрагируют эфиром и подвергают лиофильной сушке. Кристаллический остаток растирают с абсолютным эфиром. Выход натриевой соли 6,13 r (63,6% от теоретического), т.лл, пенициллин-кислоты
84„8бос.
60 В таблице приведены синтезированные 1-фенил-(-о,м,п,-алкокснфенил)—
-циклопентил-1-пенициллины, полученные в соответствии с изложенными выше примерами;
1 Ф хо
Q ÎL а ц
0ХO, 3С О Г.
Ю
СЧ !
° -4 а
СЧ
Г» л о
СЧ ! » л
Ю
СЧ !
lA
\О
4 а» п3 о
Z 04 х х ц
41И о о о о!Л3 E, i,y, ! I! à —: —: !О 1
4О Ц 1=
,!4 а ! и о а
lV X e Z C .л
Ю
СО
l л
Ю
CO !
Ю сФ
4О
Ю а
4.С>
° Ф
ЧЪ л
Ю а
1О
Ю
СЗГ lO л а о
Г \ С
Гз
433
Ц о—
Д с ию
lA с
С 4 л
СЧ
lA с
CO
CO
° Ф с
tA
IA л с3 с
О а л м
4О с
CO
tA с
СЧ
Г с
Ю м л с
Ю л
lO с
4О
ГО с
° Ф ! с
Ю
4О
Ю
1 с
1 с
1 сФ
ГЧ
°, Î0
CO с л о х
Э
Ц о х
0Ф
СО
CO л с !
О
4О 3 с
CO
4 л
4О
4О с
ГС3
C3t
СО с
1О
Ю с
lO CO
СЧ Ю с с
«4
СЧ с !
Ch CO
4О с с lO 1О
С»
СЧ с
4О
СО
Ю ., с!
СЧ с
1О! »
СЧ с
С
СЧ с
tA
° ° ,а
41Г3
444 о
° ЮЪ х
ЧГ
СГ! о
44 г
43 х
f4I и
Cf3 о
4Ч у о х
441 и
С/Ъ х с4 х
М
4II о
4 4
X х
СЛ о
z о х и
Cll о
Х х"
44 и
Q3 у
Q х
44 и! а о
I
О 43 ! н
«с Е а
tfI о
44
4 4 т
CIl
4п о х
44
СС3 л 4l с4
С/3 о
z х о
С4
1 с3Г а 3
° °
° 3Г л
СЧ С!с
4 М с
СО Г е о !
» с с
С »
lA
СЧ с
СЧ а с ! 43 м с
ГlA м с
Г о х
4!3
Ц
СС ф
° Ф с lO м м с3 СЧ с с lO 1О а л с
Ю
СЧ с
М:) СО
СЧ с О
lA М с с
4О 4СГ л
44 с
1О
lA а с
1О
СО
СЧ
1О!
Ю! » м с
4О
Ch
Ю
СЧ !
СО 3
СЧ
C3t М с
CO 00
01 СЧ л
С»
1 а
Ю
Г4
Ю
Ch
Ю
СО
CO 0D
Ю о
Г4 с3
СЧ
Ю л м
СЧ м
1 м
СЧ
СО
1 сГ
4 сР
4 л м 1О с с м
1О ГГЧ с 4О
4СГ
С CO с
Ch
lA с
Ю
О1
Ю LO О с м
1О
Ц о
Х ГЮ
СО о х и ! о о х f ю
1 о. ГГГ м
1 о
Г х и ! о
g !
1 о х и
1 о
СГ4 к
1 о и о о х и !
С о х и о о
I4l х
v v
1 1
С о о
1
1 о
I х и
1 о х Ф
I о о х и
I о
О х и
1 о х и
I о
Х Э и х
Э
ГЛ
4-4
Р»
ГЛ
4-4
Г-4
° -4
4-4
I . Ю
,Г„
И, 3
4 ф
I
IO
43
1 ! и !
1 ! 1. 4 1
Е I Q)
u„
t0 Я
Ц 43 Ц оооо ох 3
Ю Ю Ю
44 Г"4 С 4
Г С Г л а ю ю
Сб С СО
С !
Ю Ю С
C3 3 с3
Ю 1О lO
I Л 4
I а а с с с
СЧ IO ГО
СО CO
<4 -4 4
ГЧ CO сГ
Г 4О ЧР с с с ю o o а ю а
СЧ ° 4 СЧ Г Г Г л л
In O lA
Ю
\Р 4О Ю
Л 4 а ю о
CO !» C0
Л 4
Ю Ю Ю с3 IA с3
1О 4О \О
-4 Л сГ Ch Ch с с с
lA lA а а с0 с0 л
4 О1 а
ГО 1О С с
Ю Ю Ю
IA
4Г
o o44 44
Ч> 40
С4 С4 х х
44
О4
v u а
g в о н
Ф
ы . 40
Id
Ц о
1 о
Д
433
l4 ь о !
459076
Формула изобретения
1..Способ получения 1-фенил- (о,м, п,-алкоксифенил)-циклопентил-,1-пенициллинов общей формулы
СН
С вЂ” СО МН 0Н х — p 8 с-соон снД где к имеет укаэанное значение, в среде органического растворителя с последующим выделением целевых продуктов известными методами. 2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что при обработке ацилирующим агентом, где R -а Н, реакцию ацилирования проводят в водноацетоновой среде в присутствии бикарбоната натрия. 3. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что, при обработке ацилирующим агентом, где R о,м,п,-алкоксигруппы, реакцию ацилирования проводят в абсолютном ацетоне в присутствии триэтиламина и зтилхлорформиата. Составитель E.Ñoêîëoâà Редактор Л.Письман Техреду В. 1ужик КорректорЛ.Веселовская Эакаэ 868/61 Тираж 512 Подписное ЦНИИПИ 1 осударственнoro комите-.а СССP по делам изобретений и открытий 113035с Москва Ж-35 Раушская наб.с д.4l5 Филиал ППП Патент, r.Óæãoðoä, ул.Проектная,4
