Способ получения кристаллических пенициллановых кислот

 

ОП ИСАНИ Е

ИЗОБРЕТЕН Ия

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистимеских

Республик (11) 568368 (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл. C07 0499/04

С 07 D 499/70//

//А 61 К 31/43 (22) Заявлено 11.04.74 (21) 2013854/04 (23) Приоритет — (32) 14.04.73

Государственный комитет

Совета Министров СССР па делам изобретений и аткрытий (33) ФРГ (31) Р 2318955.1 (43) Опубликовано р5 р8 77 Бюллетень № 29 (53) УДК 547.789.6.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 07.07.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Вильфрид Шрек, Ганс Рольф Фуртвэнглер, Ганс Бодо Кениг и Карл Георг Метцгер (ФРГ) Иностранная фирма

"Байер АГ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКИХ ПЕНИЦИЛЛАНОВЫХ

КИСЛОТ

О

II

К180 Х М О

1 2

ВСНСОХН

Ф сн

5 д у 3 Щ

О

СООН

Изобретение относится к улучшенному способу- получения производных пенициллановой кислоты, которые могут найти применение в медицине, так как обладают антибактериальной активностью.

Известен способ получения пенициллановых кислот общей формулы

О

II сн, вво,н ссинансомн — —, - 6H>

6О()Н где Я вЂ” Cq — C4 алкил или С1 †C4 †алкиламиногруппа;  — фенил, оксифенил или циклогексадиен — (1,4) — 1 —; С» — асимметрический атом углерода, взаимодействием соединения общей формулы где В и С имеют вышеуказанные значения, с соединением общей формулы где R — как указано выше; W — галоген, в органическом растворителе при 0 — 50 С в присутствии основания.

Однако органические растворители, например тетрагидрофуран, уксусный эфир, метиленхлорид, диметилформамид, добавляемые для улучшения растворимости и уменьшения гидролиза карбамоилирующих агентов, не могут быть полностью удалены из образующихся при реакции ацилуреидоили ацилбиуреидопенициллинов, содержащих большое количество амидных связей.

Сушка при повышенной температуре для удаления остатков растворителя сопровождается разложением пенициллановой кислоты.

При подкислении растворов и экстракции свободных пенициллановых кислот, полученных при карбамоилировании такими органическими растворителями, как уксусный эфир, во избежание разло568368 жения целевых кислот из органического растворителя необходимо сразу же такими осадителями, как

2-этилгексаноат натрия, осадить кислоту в виде натриевой соли. Все сказанное выше значительно усложняет процесс.

Цель изобретения — упрощение процесса достигается тем, что в качестве растворителя использована вода.

При использовании воды в качестве растворителя получают кристаллические пенициллановые кислоты, не содержащие органических растворителей, с высоким выходом.

Кроме того, с высоким выходом получают целевые кислоты при использованияя труднорастворимых или нерастворимых в воде исходных производных имидазолидина.

Реакцию проводят при рН 1 — 9, предпочтительно

5 — 8 или 1,5 — 3.

Для поддержания определенного значения рН, например рН 5 — 8, применяют основания и акцепторы кислоты, например гидроокиси щелочных или щелочноземельных металлов, окиси или карбонаты щелочноземельных металлов, буферные смеси или органические основания, например триэтиламин, N-метилпиперидин, диизопропиламин.

Температура реакции 0 — 50, предпочтительно

0 — 20 С.

Взаимодействие можно проводить при нормальном, повышенном или пониженном давлении.

Обычно работают при нормальном давлении.

Исходные реагенты можно брать в эквимолярных количествах. Однако для повышения выхода целесообразно использовать один из реагентов в избытке. Например, исходное производное пенициллина можно применять в избытке, равном

0,1 — 0,3 молярных эквивалента.

Избы ток исходных производных пенициллина, хорошо растворяющихся в кислотах, легко удаляют при разделении реакционной смеси.

Избыток исходных производных имидазолина (0,1 — 1,0 молярных эквивалента) приводит к более полному использованию производных пенициллина, избыток которых, в свою очередь, уменьшает вероятность гидролиза производных имидазолина.

Поскольку избыточные производные имидазолина в воде бистро переходят в нейтральные ацилили ацилтиомочевины, которые легко удалить, чистота целевых продуктов остается почти неизменной.

При разделении реакционную смесь подкисляют до рН 1 — 4 неорганической кислотой, например соляной, серной или фосфорной, или легко растворяющейся в воде органической кислотой, например щавелевой или лимонной, Целевые продукты выкристаллизовываются из водной фазы, их отсасывают и сушат.

Пенициллановые кислоты обычными способами могут быть переведены в нетоксичные фармацевтически переносимые соли, например натриевые, калиевые, магниевые, кальциевые, алюминиевые, аммониевые и аминные соли.

Пример 2. 2,5 вес.ч. D-а- амино -1,445 -циклогексадиенил - (1) - метилпеи циллин суспен50

-((2-оксо -3- метилсульфонилимидазолидин -155 -ил) -карбониламино) -1,4- циклогексадиенил -15

Для получения аминных солей используют низшие ди- и триалкиламины, прокаин, дибензиламин, N N -дибензилэтилендиамин, N-бензил -P- фенилэтиламин, N-метил- и N-этилморфолин, 1-эфенамин, цегидроабиеткламин, N, N -бисдегидроабиетилэтилендиамин, низший N - алкилпиперидин и другие амины, применяемые для образования пенициллинов.

П р и м ер 1. 204 вес.ч. тригидрата ампициллина суспендируют в 300 об.ч. воды, при охлаждении добавляют 2н. едкий натр до рН 8,5, наблюдая переход большей части ампициллина в растворенное состояние. В течение 15 мин при размешивании порциями прибавляют 124 вес.ч. 1 -хлоркарбонил-2- оксо -3- мезилимидазолидина, подцерживая рН

7 — 8 добавлением едкого натра, и перемешивают

3 час до установления постоянного значения рН 7 — 8 и образования прозрачного раствора. Добавляя 1 н. соляную кислоту в течение 1 час по каплям при сильном размешивании, доводят рН до 2, перемешивают 30 мин при охлаждении льдом, отсасывают осадок, вновь суспендируют в 6000 сб.ч. воды, сильно перемешивают 15 мин, отсасывают и процесс повторяют еще раз. Полученную кристаллическую массу, содержащую еще много воды, сушат на металлическом листе в течение суток струей воздуха, иногда перемешивая и растирая массу. После сушки над пятиокисью фосфора в вакуумном сушильном шкафу в течение 12 час значительной потери веса не наблюдается.

Получают 254 вес.ч. (90,5%) кристаллического моногидрата D-n- (2-оксо -3- мезилимидазолидин-1- ил) -карбониламино ) -бензилпенициллановой кислоты, имеющего под микроскопом форму игл.

Содержание р-лактама по данным йодометрии и ферментации 94 и 100% соответственно. Содержание Р-лактама не изменяется после двухмесячного хранения продукта при комнатной температуре.

Содержание воды по Фишеру 3,6% (1,1 моль).

Содержание пенициллина (однородный основный продукт) в сухом веществе 97,5% (аналитическое распределение по Крейгу) . дируют в 50 об.ч. воды, при размешивании добавляют 2 н. едкий натр до образования раствора, при охлаждении смесью льда с водой прибавляют

1,6 вес.ч. 1-хлоркарбонил -2- оксо -3- метилсульфонилимидазолидина, поддерживая рН 7 добавлением 2 н. едкого натра, и после установления постоянного значения рН7 в течение 30 мин подкистяют 1 н, соляной кислотой до рН2. Осадок 0-а-метилпенициллина в виде свободной кислоты отсасывают, промывают водой и сушат струей воздуха или в эксикаторе. Выход 2,5 вес.ч. (65%) . Содержание Р-лактама 92,3%. Полученный кристаллический моногидрат под микроскопом имеет форму игл.

568368

600Н

II

Х,ЗОР

Подписное

ЦНИИПИ Заказ 1799/52

ТиРаж 553

Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4

Вычислено, %: С 45,0; H 5,2; N 12,5; $11,4.

Найдено,%: С 44,9; Н 5,3; N 12,4; S 11,2.

Пример 3. При взаимодействии 2,5 вес.ч. тригидрата 0-й- амино -и- оксибензилпенициллина с

1,3 вес.ч. 1-хлоркарбонил -2- оксо -3- метилсульфонилимидазолидина аналогично примеру 2 получают кристаллический дигидрат D-a- ((2-оксо -3- метил- сульфонилимидазолицин -1- ил) -карбониламипо)-п-оксибензилпенициллина, имеющий под микроскопом форму игл. Выход 60%. Содержание Р-лактама 94%.

Вычислено, %: С 42,6; Н 4,9; N 11,8; $10,8.

Найдено,%: 42,9; Н4,5; N 11,9; S 11,0.

Пример 4. 204 вес.ч. тригидрата ампициллина суспендируют в 2400 об.ч, ледяной воды, при тщательном перемешив анни и 0 — 5 С добавляют

51 вес.ч. триэтиламина до рН 8,5 и получают хорошо растворяющуюся в воде триэтиламинную соль ампициллина.

В течение 30 мин при 0 — 5 С порциями прибавляют 116 вес.ч. 1-хлоркарбонил -2- оксо -3- мезилимидазолпдина, поддерживая рН 7 — 8 добавлением триэтиламина, перемешивают 5 час при 0 — 5 С и рН 7 — 8. Затем при охлаждении льдом добавляют разбавленную (1: 1) соляную кислоту до рН 2, перемешивают 30 мии и центрифугируют. Влажный фугат суспендируют в 5000 об.ч. дистиллированной воды, перемешивают 30 мин при комнатной температуре и центрифугируют. Суспендирование повторяют до тех пор, пока маточный раствор не будет содержать хлорида. Полученный продукт сушат при

20 — 25 С струей воздуха до постоянного веса и получают 245 — 255 вес.ч. (87,5 — 91%) моногидрата

D-й- ((2-оксо -3- мезилимидазолидин -1- ил)-карбониламино) -бензилпенициллиновой кислоты.

Содержание Р-лактама по данным йодометрии и ферметации 91 и 90% соответственно.

Пример 5. 204 вес,ч. тригидрата ампициллина суспендируют в 2400 об.ч. ледяной воды, при о

0 — 5 С и тщательном перемешивании добавляют

10%-ный едкий натр (20 вес.ч. едкого патра) до рН

8,5, в течение 30 мин при 0 — 5 С порциями прибавляют 116вес.ч. 1-хлоркарбонил -2- оксо -3- мезилимидазолидина, поддерживая рН 7 — 8 добавлением триэтиламина, перемешивают 5 час при 0 — 5 С и рН 7 — 8, при охлаждении льдом подкисляют разбавленной (1:1) соляной кислотой до рН 2, перемешивают 30 мин, центрифугируют и выделяют

235 — 250 вес.ч. (84 — 89,5%) моногидрата D-й-((2-оксо -3- мезилимидазолидин -1- ил) -карбониламино) -бензилпенициллановой кислоты, как в примере 4.

Пример 6, 204 вес.ч. тригидрата ампипиллина суспендируют в 2400 об.ч. ледяной в оды, при а

0 — 5 С и тщательном перемешивании добавляют

51 вес.ч. триэтиламина, получая хорошо растворяющуюся в воде триэтиламинную соль ампициллина (рН раствора 8,5). В течение 30 мин при 0 — 5 С порциями прибавляют 116 вес.ч, 1-хлоркарбонил

-2- оксо -3- мезилимидазолидина, поддерживая рН

7 — 8 добавлением 10 -ного едкого патра, переме5 шивают 5 час при 0 — 5 C и рН 7 — 8, при охлаждении льдом подкисляют до рН2 разбавленной (1:1) соляной кислотой, перемешивают 30 мин, центрифугируют и аналогично примеру 4 получают

230 — 240 вес.ч. (82 — 85,5%) моногидрата D-й10 -((2-оксо -3- мезилимидазолидин -1- ил) -карбониламино) -бензилпенициллановой кислоты.

Пример 7. При взаимодействии 4,03 вес.ч. тригидрата ампициллина с 2,42 вес.ч. 1-хлоркарбонил -2- оксо -3- метиламиносульфонилимидазоли15 дина аналогично примеру 1 получают D-й- ((2-оксо -3- метиламиносульфонилимидазолидин -1- ил)-карбониламино) -бензилпенициллин в виде свободной кислоты. Выход 65%.

ЯМР- спектр (CD3OD), ppm: 2,3 — 2,8 (5Н); 4,4

X (1Н):, 4,55 (2Н); 5,85 (1Н); 6,15 (4Н): 7.25 (ЗН);

8,45 (ЗН) и 8,5 (ЗН).

Формула изобретения

25 Способ получения кристаллических пенициллановых кислот общей формулы

II

Х 30 Х МОХНСНСОМН X/

1 2 1

ВФкмъ

О

ОООЙ где R — С1 — С4 — алкил или С1-С4 -алкилами35 ногруппа;

 — фенил, оксифенил или циклогексадиен- (1,4) - i - ил;

С" — асимметрический атом углерода, взаимодействием соединения общей формулы

ВСНС03> Н2

Ы

45 где В и С" имеют указанные выше значения, с соединением общей формулы где Вд — как указано выше;

W — галоген, в растворителе при 0-50 С в при55 сутствии основания, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве растворителя используют воду.