Вещество,проявляющее туберкулостатическую активность
Союз Соввтених
Социалистических
Республик
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К АВТОРСКОМУ СВИДВТВЛЬСТВУ (11) 5693lo (61) Дополнительное к авт, свнд-ву— (22) Заявлено02.06.75 (21) 2139828/13 с присоединением заявки №вЂ” (23) Приоритет (43) Опубликовано 25 08.77. Бюллетень №31
1 (51) М. Кл.
А 61 К 31/47
Гооударотеенный комктет
Совета Мкннотрое СССР во делам кэаорвтеннв н открмтнз (53) УДК
615,724,8 (088.8) (45) Дата опубликования описания 24.10.77
Г, И. Вавилии, Б. И. Вишневский, Л. Н. Эртевциан, М. А. Андрнянкев и Г. Г. Скворцова (72) Авторы изобретения
Иркутский инсппут органической химии Сибирского отделения АН СССР и Ленинградский научно-исследовательский институт туберкулеза (71);Заявители (54) ВЕЩЕСТВО, ПРОЯВЛЯЮЩЕЕ ТУБЕРКУЛОСТАТИ4ЕСКУЮ
АКТИВНОСТЬ
16
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается нового препарата для лечения туберкулеза.
Известно применение в качестве туберкулостатического препарата- 8 - (4 - метил - 3,4 - дегидропиранил - 2) - оксихинолина (1).
Однако известный препарат недостаточно эффектиен.
Целью изобретения является расширение ассортимента средств, проявляющих туберкулостатическую активность.
Вещество, проявляющее туберкулостатическую активность представляет собой соединение 8 - (3,4днгидропиранил - 2) - оксихинолин общей форму2
Способ получения этого вещества осуществляют диеновой конденсацией 8 - винилоксихннолина с акролеином.
Пример 1. 8 - (3,4 - дигидропиранил - 2) оксихинолии, В стальной пробирочный автоклав загружают
8,2 r акролеина, 25 г 8 - винилоксихинолина и выдерживают 10 час при 150-155 С. После разгонки в вакууме вьщеляют 25,2 г (76%) еддукта, т.кип.
170 С/2,5 мм рт. ст.; тлтл. 56 С (водный этанол), ф 1,2044, о " 1,6112.
Найдено,%: С 73,8; Н 5,7; и 6,2, МР 65,6.
СФе Н9зтЭ0з °
Вычислено, %: С 74,0; Н 5,8; и 6,2, МР 65,1.
В ПМР - спектре 8 - (3,4 - днгндропиранил - 2)окснхинолина в слабом поле реэолирует протон хинолинового фрагмента Н - 2 (8,76 мд.. дд, J4 2,0, J> 4,2 Гц). Сигнал Н - 4 хннолинового цикла находится при 7,75 мд. (1т 2,0; Jэ 7,0 Гц). Сигналы остальных протонов хинолннового фрагмента дают узкий мультиплет в области 6,9-7,3 мд, В более сильном поле резонируют протоны пиранового цикла: Н - 6 (6,14 мд., д, J 6,5 Гц); Н-2 (6,05 мд., т..
J2,,5 гц); ;Н-5 (4,; ПротоныприС-ЗиС-4
569310
Составитель С. Малютина
Тех Рад ч, Фанта
Корректор
Рвдактор А. Бар
Заказ 2885/1
Тираж 677 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 з пиранового кольца образуют сложный мультиплет в чобласти 1,5 - 2,8 м.д, Пример 2. 6 - (3,4 - дигидропиранил - 2)1оксихинолин.
Иэ 8 г 6 - винилоксихинолина и 2,6 г акролеина (эквимолекулярные количества) нагреванием в aего. клаве при 150-155 С в течении 10 час, При последующей вакуумной перегонке продуктов реакции вьщеляют 7,9 г (75%) адцукта,.т.кип. 154.155 /1 . Рт.ст.; с1го 1 19!1; não 1,6100
Найдено,%: С 73,9; Н 5,7; N6,1, MR 66,2.
С4.Ну, НО, Вычислено,%: С 74,0; Н 5,8; 14 6,2, MR 65,1.
В ИК - спектрах аддуктов присутствуют обыч „ ные полосы поглощения хвнолинового и пиранового колец.. Валентным колебаниям эфирной группы С-Π— С соответствует полоса при
1260-1270 см, а группа С-Π— С пиранового кольца характеризуется частотами в области
1115-1040 см . Интенсивная полоса поглощения в области 1650 см свидетельствует о наличии связи
С=С в пирановом цикле. Валентные колебания С вЂ” Н при С=С связи характеризуются поглощением прн
3060 ем, а деформационные — нри 970-955 см .
Валентные колебания группы (;Нэ дигидропиранового цикла наблюдаются при 2940-2850 см .
Пример 3. Исследование туберкулостатнческой активности препаратов производят стекольным . методом серийных разведений s жидкой кровяной среде Прайма. В качестве тест-штаммов используют микобактерин туберкулеза человеческого типа
На Rv, бычьего типа У 109, чувствительные к стрецтомицину и тубазиду, а также лабораторные штаммы, выделенные от больных туберкулезом:.
И 353, устойчивый к 5 мкг/мл тубазида, N 73, устойчивый к 500 ед/мл стрептомицнна и N 3392, устойчивый к 5 мкг/мл HACK. Плотность микробной суспензии во всех опытах составляет 500 млн. микробных тел в 1 мл по оптическому стандарту.
Испытания показали, что 8 - (3,4 - дигидропираиил - 2) - оксихннолин обладает противотуберкулвзной активностью как по отношению.к лекарственночувствительным микобактериям туберкулеза, так и штаммам, устойчивым М туберкулостатическим препаратам 1 ряда. При этом по своей туберкулостатнческой активности данный препарат не уступает применяемым в настоящее время.про. тивотуберкулезным препаратам П ряда.
Предположительные терапевтические дозы препарата от 1/30 до 1/10 or LDso (LDso 8 - (3,4 °
° дигидропиранил - 2) - оксихинолжи 1340 мг/кг).
Следовательно разовая доза составит от 44,7 мг/кг до 134,0 мг/кг веса; Разовая и суточная дозы одинаковы. Высшая лечебная доза препарата
134,0 мг/кг. Поскольку 8 - (3,4 - дипщропиранил15
- 2) - оксихинолин не растворяется в воде, способ его применения остается пероральным в виде суспензии на твине - 80. Вещество 8
-(3,4 - дипщропиранил - 2) - оксихинолина обладает
Малой токсичностью (LD о — 1340 мг/кг) .
Предлагаемое вещество, проявляющее туберкулостатическую активность, расширяет ассортимеи» противотуберкулезных препаратов.
Формула изобретения
8 - (3,4 * дигидропиранил - 2) ° оксихиполин общей формулы проявляющий туберкулостатическую активность.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:
1. Авторское свидетельство СССР 11а 422734, кл. С 07 0 215/22, 1973.
