Арилгидразиды -замещенных оксаминовых кислот, проявляющие противотуберкулезную активность

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 24796

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 27 12.74(21) 2088298/04 с присоединением заявки № (23) Приоритет

z (51) M. Кл.

С 07С 109/08

А 61К Sl/15 (43) Опубликовано 15,08.76Бюллетень №30 (53) УДК 547.46.054 (088.8) (45) Дата опубликования описания 11.02.77 (7 ) Авторы изобретения

И. С. Бердинский, А. А. Онорин и А. В. Сторожева

Пермский ордена Трудового Красного Знамени государственный университет им. А. М. Горького (71) Заявитель (54) АРИЛГИДРАЗИДЫ Й -ЗАМЕШЕННЫХ ОКСАМИНОВЫХ

КИСЛОТ, ПРОЯВЛЯЮШИЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНУЮ

АКТИ ВНОСТЬ

Изобретение относится к новым биологически активным химическим соединениям, на основе которых может быть создан лекарственный препарат с противотуберкулезной активностью. 5

Арилгидразиды N -замешенных оксаминовых кислот относятся к классу гидразидов.

Заявляемые соединения проявляют способность подавлять рост туберкулезной палочки. 10

Ближайшим аналогом по структуре заявляемых соединений являются арилгидразиды

N -индолилглиоксиловой кислоты общей формулы 15 (С, Н йНМНСОСОМ(СН СН >

ЛгКНМНСОСΠ— N

Противотуберкулезная активность этих соединений не изучена. Их получают взаимо-З5

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изооретений и открытий действием эфиров арилгидразидов щавелевой кислоты с галогенидиндолилмагнием.

Целью данного изобретения является получение арилгидразидов Я -пиперидил и N— морфолилоксаминовых кислот, имеющих в своем составе пиперидиновый или морфолиновый остатки, оказывающие положительное влияние на противотуберкулезную активность.

Предлагаемые новые биологически активные химические соединения имеют общую формулу где Х-Н> О-, и-СНЗ о м и -С6,о -,м —,n — Вг; У-СНО.

Предлагают также тг -бромфенилгидразид

N -морфолиноксалиновой кислоты.

Физико-химические свойства, результаты анализа, доказывающие структуру заявленных соединений представлены в табл. 1.

524796 о х х

OO с0 с0

Al c4 - ч чч

Я о х е

Cf

Ф:

Щ х (- о

Ц о х м

2 х о

О

X х х

Ц

Щ о

k о

Б

О г- ((ч Х «Ц > " а " о о oo<»g>g<а " р, х х 1» хо оооо о оо,ооо . о ОЧАГ-С00 С0®С0 t <О а я а (ф ц

O „ с с - с Л Л

3 1 3 1 1 3

С0 < 4 В Г- 0 Г- С0 0 0 а О

Г- - O0 «O <аoc0

Л Л 0 Ю Ю n rq c0

W CD C0 Г- с0 Co R (О (D c0 с0 Л CO с0 Г! д О о о

lg C м

Х

Х Х ч чЭ чч ,„1 чЭ и и и и о 1 о

g. йЯФ Ю и

Ю Ф

«,Э чь о о и и )1 и и р О

О х (D Х о х о е> ч-1 Я 03 Я CO t СО CD т- ч-{

Owcuc0 Ю

Р

Й а

1: с к

О

<Э о с„) т и

Ф х о

Л

Ю

Г- О О

C а а а

Э

И д х х

OO«

w w <» 0 » <» <» co а Л c0 со с0 с0

C0CO<<

t4 м р оОр

" О О и я:

ОЮ И чч чч ю сч1ю ю K z; m cJ u FR н л.л е Рф ,д О ., т- r ч- чт - ххах — õ ХХ

X + w wg ge ere W WH

Ф чч И ч- т ч ЭО ОQOt300@v оО о

IA

Q O йч и л

Ф. о Ф чф

Л= Д= ч ч- т с.> Э

524796

Характеристика биологической активности соединений представлена ниже. Аридгидразиды 4 -замещеннных оксаминовых кислот обладают противотуберкулезной активностью.

Были исследованы вещества: 1) п -бромфенипгидразид М -морфопиноксаминовой кислоты;

2) л -топипгидразид Я -пиперидиноксаминовой кислоты; 3) л -тэпипгидразид Я -морфопиноксаминовой кислоты. щ B результате обследования было установлено, что они подавляют рост туберкулезной культуры человеческого типа штамма H=37RV в разведении до 1: 256000 - 1: 2 мдн., т. е. эти вещества обладают выраженной бактериостатической активностью в отношении микробактерий туберкулеза.

Методика определения вида биологической ВКТНВНссТН заявленных соединений заключается в следующем: противотуберкулезную бактериостатическую активность изучают в пробирках, содержащих питате льную сре ду

СОТОНА по 5 мл. Исследуемые вещества разводят в питательной среде вдвое с 1: 1000 (l00Q мг/мл) до 1: 1000 мдн.(0 Q1 мкг/мл @ Штамм Н вЂ” — 37%V сеят в глубину

/ средь в виде взвеси по 0,1 мп культуры в 0,2 мд физиологического раствора). Пробирки ставят в термостат при 37 С на 8-10 дней, после чего регистрируют результаты

ЗО опыта. За титр активности принимают минимальное количество вещества, которое полностью задерживает рост микробактерий туберкулеза.

3. Заявленные соединения малотоксичны, их

ЛД-50 превышает 1000 мг/кг. Основанием для заключения является классификация токсичности химических веществ для лабораторных животных И. В, Саноцкого (1970 г.).

Результаты исследования тп мФ о проти40 вотуберкулезной бактериостатической активности препарата БИС-172 (фенилгидразида

М -морфопинооксаминовой кислоты), представлены в табл. 2.

Таблица 2 в среде COTOHA

Человеческии тип штамм Н-37 R V

1: 64000

1; 128000

Соединение БИС-172 обладает средней 55 активностью в отношении туберкулезных палочек (задерживает рост 1п ч1 1 г а в разведении 1: 128000). В присутствии белковой нагрузки, бактериостатическая активность

БИС-172 несколько снижается. 60

Способ получения арилгидразидов пиперидил и морфоджпоксаминовых кислот закдю чается в том, что этиловые эфиры арилгидразидов щавелевой кислоты подвергают взаимодействию с Й -магчийбромпиперидином иди морфолином в среде диэтипового эфира.

П р и м е p . о-Топилгидразид М-пиперидидоксаминовой кислоты (1). К бромистому этилмагнию, полученному из 8,7 г бромистого этила и 1,9 г магния добавляют по каплям раствор 6, 8 г пиперидина в 1 7 мл эфира. После двадцатиминутного нагревания добавляют 4,4 г этилового эфира о -топилгидразида щавелевой кислоты. Реакционную массу затем нагревают в течение 30 мин и разлагают насыщенным раствором хлорида аммония.

Продукт реакции выпадает в осадок. Вешество легко растворяется г ледяной уксусной KMcJIGTe, труднее в бензопе, топуопе, спирте. Иглы (из толуола с т. пл. 173—

174 С,Найдено, %. С 64,71; Н 7,41;

С„Н И 0

Вычислено, %; С 64,32, "Н 7,28

Аналогично из соответствующих эти ловых эфиров арилгидразидов щавелевой кислоты получены соединения 2-6, енапогично при исгопьзовании морфопина получены вещества

7-1 5, Структура полученных соединений доказана данными элементного анализа и инфракрасными спектрами. Инфракрасные спектры измерены на спектрофотометре ОВ -20 для взвеси в вазелиновом масле и дпя некоторых в С С 6 . В области выше 3000 см дпя растворов наблюдаются две полосы с частотой 3420 и 3350 см, соответствующие двум группам Н, При переходе к кристаллам частота этих полос понижается до 3380 и

-1

3320 см в связи с включением NH в водородные связи. В области 1650-1700 см имеются две полосы, соответствующие неравноценным карбонильным группам. ормадьной лошадиной сывороткой

Результаты исследования т 1гО противотуберкулезной бактериостатической активности препарата БИС-173 (и -топипгидразида Й -морфолиноксаминовой кислоты) представлены в табл. 3.

524796

Таблица 3

Таблица 4

Составитель Г. Жукова

Техред О. Луговая

Редактор Новожилова

Корректор Н. Ковалева

Заказ 5089/596 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Вещество БИС-173 обладает средней бактериостатической активностью в отношении микробактерий туберкулеза (штамм Н-37RV).

В присутствии в среде 10 /o нормальной сы- l5 воротки лошадиной крови активность резко снижаетс я.

Соединение БИС-174 обладает высокой бактериостатической активностью в отноше- 35 нии микробактерий туберкулеза (штамм Н37 RV). Однако в присутствии в питательной среде 101 нормальной лошадиной сыворотки активность БИС 174 резко снижается.

Токсичность заявленных соединений. 40

На белых мышах обоего пола весом 1620 граммов проведено определение острой токсичности 3-х препаратов:

1. Фенилгидразид М -пиперидинооксаминовой кислоты. 45

2. и -толилгидразид N -пиперидинооксаминовой кислоты.

3. и -бромфенилгидразид N -морфолинооксаминовой кислоты, Результаты исследования 1m u t, Г о прс тивотуберкулезной бактериостатической активности препарата БИС-174 (п -брэмфенилгидразида N -морфолиноксаминовой кислоты) представлены в табл. 4.

Обнаружено, что ЛД О у испытанных соединений превышает 1000 мг/кг.

Формула изобретения

1. Арилгидразиды N -замешенных оксамин< вых кислот общей формулы х

ЯИН-С-С-Ь, " "

0 0 2 — 2

CH — Сн гдеХ-Н, о-, и-СНЗ O- м

- C.I ., о - м - п - Вг У - "- Z проявляющие противотуберкулезную активность.

2, и -Бромфенилгидразид N -морфолилоксаминовой кислоты,