Йодфенилгидразиды дизамещенных гликолевых кислот, проявляющие противотуберкулезную активность

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

527417 р-" Ф и (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 28.04.75 (21) 2128542/04 с присоединением заявки №вЂ” (23) Приоритет (43) Опубликовано 05.09.76. Бюллетень № 33 (45) Дата опубликования описания 07.07.77 (51) М Кл ZV3 /гг/

С 07 С 149/ОЗ// 1 А 61 К 31/16

Государственный комитет

Соаота Министроо СССР по делаи изооретеиий и открытий (53) УДК

547,298.61.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

И. С. Бердинский, Г. Н. Першин, Т. Н. Зыкова и А. А. Онорин

Пермский ордена Трудового Красного Знамени государственный университет им. А. М. Горького (71) Заявитель (54) ЙОДФЕНИЛГИДРАЗИДЫ ДИЗАМЕЩЕННЫХ ГЛИКОЛЕВЫХ

КИСЛОТ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНУЮ

АКТИВНОСТЬ

20

Изобретение касается новых биологически активных соединений йодфенилгидразидов дизамещенных гликолевых кислот, проявляющих противотуберкулезную активность, которые относятся к классу арилгидразидов дизамещенных гликолевых кислот.

Известны фенил — и хлорзамещенные фенилгидразиды диарил — и диалкилгликолевых кислот общей формулы

Х

MH-мк-0 1

1! R

0 3Н где Х вЂ” Н, о —, м-, и — СН,, о —, м-, n — Gl;

R С6Н С4Н9 которые обладают противотуберкулезной активностью.

Эти соединения получают взаимодействием этиловых эфиров арилгидразидов щавелевой кислоты с магнийгалоидарилами и магнийгалоидалкилами, iJ-.ëü изобретения является получение представитечей арилгидразидов дизамещенных гликолевых кислот, имеющих в бензольном кольце при азоте в

2 качестве заместителя йод, который влияет на биологическую активность.

Предлагаются соединения общей формулы б

ИН-МН- C- «. »

Р И В ц 0Н где R — С6Н,, n — СН С6Н4, о — СНзОС Н4, С4 Н9, проявляющие противотуберкулезную активность.

Соединения общей формулы I получают взаимодействием магнийгалоидарилов и магнийгалоидалкилов с этиловыми эфирами о-, м —, п-йодфенилгидразидов щавелевой кислоты.

Для подтверждения биологической активности йодфенилгидразидов дизамещенных гликолевых кислот были исследованы следующие вещества: п — йодфенилгидразид бензиловой кислоты; п — йодфенилгидразид дибутилгликолечой -.ислоты; п — йодфенилгидразид дибутилгликолевой кислоты; йодфенилгидразид ди (о — анизил) гликолевой кислоты; м — йодфенилгидразид ди (п — толил) глико527417

Таблица 1

64 130 — 131 8 53 С1о Н| > 1Ыг Оз 8 38

73 147 j48 8>51 C îÍi i 3N20a 8,38 и — э 82 162 — 163 8 07 С1 о Н11 ЛЧг Оз 8,38

Номер соединения

Температура плавления

Найдено, N>%

Формула

Вычислено, N,%

168 — 169 (Бензол) 97

1V о-- J п — СНЗС6Н4 60

152-160 (Спирт) о — "СНэ ОСо Н4 70

145-146 (Спирт) Vl левой кислоты; м — Йодфенилгидразид бензиловой кислоты; о — и одфенилгидразид ди (и — толил) гликолевой кислоты; о — йодфенилгидразид бензиловой кислоты.

Установлено, что эти соединения подавляют рост туберкулезной культуры человеческого типа штамма Н = 37 RV в концентрации до 0,06 мкг/мл, т.е. обладают выраженной бактериостатической активностью в отношении микробактерий туберкулеза, Методика определения вида биологической активности предлагаемых соединений состоит в следующем.

Против отуберкулезную бактериостатическую активность Hcc:Låäóþò I A vltго в пробирках, содержашнх питательную среду Сотона TIQ 5 мл. Исследуемые вещества разводят в питательной среде вдвое с 1: !000 (1000мг/мл} до 1: 16млн. (0,06 мкг/мл), Штамм Н =- 37 RV сеят в глубину срецы (в виде взвеси по 0,1 мг культуры в 0,2 мл физиология>еского раствора). Пробирки ставят в термостат при 37 С на 12 — 14 дней, после чего

Пример 2. о — Йодфенилгидразид бензиловой кислоты (соединение I V) .

К раствору бромистого фенилмагния (из 18,8 r бромбензола и 2,7 г магния) прибавляют 6,7 r этилового эфира о — йодфенилгидразида щавелевой кислоты. Реакционную массу нагревают на водяной

ХС6Н4NHNHCOC(ОН) Вг Вы ход,%

4 регистрируют результаты опыта. За титр активности принимают минимальное количество вещества, которое полностью задерживает рост культуры микробактерий туберкулеза.

Предлагаемые соединения малотоксичны, их

ЛД, о превышает 1000 мг/кг, Основанием для заключения явилась классификация токсичности химических веществ для лабораторных животных

И.В. Саноцкого (1970 г).

1ð Синтезированные этиловые эфиры йодфенилгидразидов щавелевой кислоты представлены в табл. 1, а йодфенилгидразиды дизамещенных гликолев их кислот в табл. 2.

Пример 1. Этиловый эфир о — йодфенили гидразида щавелевой кислоты (соединение 1), К раствору 11 r о — йодфенилгидразида в 40 мл спирта дабавляют 10г диэтилоксалата, нагревают до кипения и оставляют стоять при комнатной температуре в течение 24 час. Выпавший оо ди (о — йодфенилгидразид) щавелевой кислоты отфильтровывают и из фильтрата выделяют соединение !. Эфиры I I u I I I (см. табл. 1) получают аналогично. бане 40мин и разлагают разбавленной соляной кислотой. Выход целевого продукта 8,7 г. Полученное вещество растворяется в бензоле, толуоле, спирте, эфире.

Соединения V — XII, XIV (см. табл. 2) получают аналогично из соответствующих эфиров.

Таблица 2

6,24 Сг о Н17 JNð Ог 6,30

6,08 СггНг i Ð402 5,93

5,83 СггНг1 /Мг04 5,56

527417

Продолжен. табл. 2.

Вычислено, N,%

XCÔ Н4 NHNHCOC(OH) R

Номер соедиВыход, %

Температура плавления

Найдено, N,%

Формула

Х R пения

6,30

90 136 — 137 6,59 СгоН,гЛЧгОг (Спирт) Се Нз

VI I

6,93

56 160 — 161 5,64 Сг г Нг1 ЛЧг Ог (Спирт) СНз СеН4

Vl 11 м — J

60 148 — 149 5,84 Сг гНг ) ЛЧг 04 (Спирт) 6,56

СНз ОСа Н4

6,86

93 129 — 130 6,87 СгеНгs JN20ð (Толуол) С4Н, 90 164 — 165 6 54 Сг p H> 7 ЛЧг Ог 6,30 (Толуол) С6Нз

5,83 СггНг, ЛЧг04 5,56

СНз ОС6 Н, 60 172 — 173 (Спирт) X1l п — J

156 — 157 7,12 С 8Íã g ЛЧг Ог S (Бензол) Н5, и = C4HgS 93

XI I I

С4 Н9 62 130 — 131 7,02 Сг б Нг s ЛЧг Оа 6,86

XIV

Формула изобретения

У

В

HH-3H- C- C

ll R

0 OH тив ность.

UHHH1IH Заказ 915/18 Тираж 568 Подписное

Филиал ППП "Патент™, г, Ужгород, ул. Проектная, 4

При ме р 3, и — Йодфенилгидразид а — тиенилглиоксиловой кислоты.

К раствору йодистого а — тиенилмагния (из

16,8 r 2 — йодтиофенила и 1,9 г магния) прибавляют

6,7 г этилового эфира и — йодфенилгидразида щавелевой кислоты и нагревают 20 мин на водяной бане.

Реакционную массу после охлаждения разлагают разбавленной соляной кислотой. Выход 7,0 г (93,7%) . Вещество растворяется в бензоле, толуоле, спирте. После перекристаллизации из спирта полу- 4О чают зеленые пластинки, т.пл. 158 — 159 .

Найдено,%: N 8,59, 8,51.

С„Н,.1 N,O, S.

Вычислено,%: N 8,59.

При ме р 4. п — Йодфенилгидразид 2 — тиенилфенилгликолевой кислоты (соединение XI I I).Ê бромистому фенилмагнию (из 4,7 г бромбензола и

0,7 г магния) прибавляют 2,6 r п — йодфенилгидразида а — тиенилглиоксиловой кислоты, нагревают

30 мин и реакционную массу разлагают разбавленной соляной кислотой. Продукт вьщеляют обычным способом.

Структура полученных соединений доказана элементарным анализом и данными ИК вЂ” спектров.

Иоследние сняты на спектрофотометре HR — 20. для взвеси в вазелиновом масле и растворов в четыреххлористом угле роде.

В спектре растворов в области выше 3000 см наблюдаются три полосы счастотами 3605 — 3610, 3435 — 3440 и 3320 — 3348 см . Первая полоса относится к валентным колебаниям гидроксила, полосы

3435 — 3440 см к 0 NH, соединенной с ацильным остатком, и полосы 3320 — 3348см — к 3 NH, связанной с бензольным кольцом.

При переходе к кристаллам частота этих полос понижается в связи с включением групп ОН и Nk в водородные связи. Все изученные соединения имеют полосу амид 1 с частотой 1705 — 1710 cM в растворе и 1680 см в кристаллах.

Йодфенилгидразиды ди заме щенных гликолевых кислот общей формулы где R — С6Н„п — СН,С,Н,, о — СН,ОС,Н„

С4Н9, проявляющие противотуберкулезную ак