- -ацилгидразиды- -сульфонилгидразидов щавелевой кислоты, проявляющие диуретическую активность
(щ 57060l
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ
Союз Советских
Социалистических
Республик (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 09.07.75 (21) 21542i51/04 с присоединением заявки № (23) Приоритет
Опубликовано 30.08.77. Бюллетень ¹ 32
Дата опубликования описания 20.09.77 (51) М. Кл. С07С 147/05
С 07С 109/08
А 61К 31/18
Государственный комитет
Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий (53) УДК 54?.569.07 (088.8) (72) Авторы изобретения
В. П. Черных, Т. С. Джан-Темирова и С. М. Дроговоз
Харьковский государственный фармацевтический институт (7 1) Заявитель (54) P-N-АЦИЛГИДРАЗИДЫ R-СУЛЬФОНИЛГИДРАЗИДОВ
ЩАВЕЛЕВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ДИУРЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ
Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно р-N-ацилгидразидам
К-сульфонилгидразидов щавелевой кислоты общей формулы (КЬОгХНМНСОСОХНХНСОАг, 1 где R — СеН5, п-СНзС6Н4, С6НвСНг, Аг — С6Н, и-ВгС6Н4 п-NOqCqH4.
p-N-ацилгидразиды R-сульфонилгидразидов щавелевой кислоты представляют интерес в качестве фармакологически активных соединений, в частности как диуретические средства.
Известны гидразиды щавелевой кислоты общей формулы
RCgH4SOnNHNHCOCONHNHg, где R — Н, СНз, Cl, Br, получаемые взаимодействием сложного эфира кислоты общей формулы
КСвН450гЫНКНСОСООСгНн гидразингидратом в спиртовой среде. Выход целевого продукта достигает 93% (1). Полученные гидразиды не являются фармакологически активными соединениями.
Известны диуретики — гипотиазид и диакарб, содержащие сульфамидные группировки (2, 3). Эти широко используемые препараты, применяемые главным образом при отеках сердечного происхождения, а также нефрозе и циррозе печени, наряду с положительными свойствами имеют и ряд недостатков, в частности, при длительном применении могут развиваться гипрокалиемия и гипрохлореми5 ческий алкалоз с обострением латентной подагры и сахарного диаоета. Кроме того, имеются противопоказания при применении этих препаратов в случае тяжелой почечной недостаточности. Диакарб, кроме всего, вызывает
10 ацидоз, нарушение ориентировки. Его применение противопоказано при болезни Аддисона и острых заболеваниях печени и почек.
Новые соединения p-N-ацилгидразиды Rсульфонилгидразидов щавелевой кислоты об15 щей формулы I, в отличие от известных аналогов, увеличивают диурез у крыс на 248—
526% и превосходят активность гипотиазида на 76 — 192% и диакарба на 60 — 176%. Определение острой токсичности при внутрибрюшинном введении показало, что LD5o Вычисленная по Керберу, для соединений формулы I составляет АДЬΠ†1(00 мг кг, т. е. по токсичности они примерно одинаковы с гипотиазидом и диакарбом.
Согласно изобретению описываются р-Кацилгидразиды К-сульфонилгидразидов щавелевой кислоты общей формулы
RSO NI-INÍÑOCONÍNÍÑOÀã, где R — С6Нз п-СНзС6Н4, С6Н5СНг, зо Аг С Н5, п-C Диуретическое действие каждого соединения изучали на 10 белых крысах-самцах весом 160 †2 г. проявляющие диуретическую активность, получаемые путем ацилирования гидразидов соответствующих R-сульфонилгидразидов щавелевой кислоты в растворе пиридина с последующим выделением целевого продукта. Выход целевого продукта 70 — 86%. Эти соединения, содержащие в молекуле сульфогидразидную и ацилгидразидную группы, обладают диуретической активностью. Orlределение диуреза соединений общей формулы 1 проводили в сравнении с применяемыми диуретиками — гипотиазидом и диакарбом. 5 Результаты проведенных испытаний, представленные в табл. 1, показали, что предлагаемая группа соединений обладает выраженным диуретическим действием. Из табл. 1 видно, что наиболее активные соединения 1, 10 2, 3, 6, 7 превосходят мочегонный эффект гипотиазида на 76 — 192% и диакарба на 60— 176%. Таблица 1 Диуретическая активность и острая токсичность P -N-ацилгидразидов R-сульфонилгидразидов щавелевой кислоты RSOqNHNHCOCONHNHCOAr Объем мочи, у, âûäåленный крысами за 3 час по отношению к контролю L 055 ДлЯ мышей, мг/кг Аг Номер СвН5 СвН5 СвН5 и СН5СвН4 и снзсвн4 и С 13Свн4 Свнвс -4 С51- 5 С,H Br-n СвнвХ05-и СвН5 Свн4Вг-и С Н4И05-и С,Н4Вг-и 1100 1050 1077 1175 334 350 Ги поти азид Диакарб Объем мочи, выделенный контрольной груп.,ой животных, Hpl. ят 3а 1005 P-N-ацилгидразиды R-сульфонилгидразидов щавелевой кислоты по токсичности примерно одинаковы с широко применяемыми диуретиками — гипотиазидом и диакарбом. Пример. P-N-Бензоилгидразид-и-толуолсульфонилгидразид щавелевой кислоты. К раствору 1,86 г (0,01 г. моль) и-толуолсульфогидразида в 50 мл безводного пиридина по частям добавляют 1,4 г (0,01 r моль) бензоилхлорида. После чего реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час и отгоняют пиридин в вакууме при 404С до объема 2 — 3 мл. Остаток разбавляют водой, подкисляют НС1 15 (1: 1) до рН 2, фильтруют, обрабатывают 15 мл 5%-ного раствора NaOH с 0,2 г активированного угля, вновь фильтруют и осаждают соляной кислотой. Осадок промывают водой и кристаллизуют из водного метанола. 20 Получают 2,67 г (71%) р-N-бензоилгидразиди-толуолсульфонилгидразид щавелевой кислоты. Аналогично получены соединения 1 — 3 и 5 — 7 в табл. 2. Таблица 2 p-N-Ацилгидразы R-сульфонилгидразидов щавеловой кислоты К$05NHNHCOCONHNHCOAr Выход, д (г) Вычислено,N, @ Найдено Мэ % Брутто-формула Т, пл.," - С Соединение Номер 232 — 233 (разложение) 240 — 241*" 229 — 230 236 — 237 234 — 235 220 — 221 224 †2 ". Все соединения кристаллизуют из водного метанола, вв Всюду разложение, С,Н, С5Н5 с,н, и СН5СвН4 и-СН5Свн4 п СН5СвН4 С51 5С Н 5 С5Н5 C5H4Br и Свн4ХО,-и С,Н5 С,Н,В г-и Свн4УО5 п СвН4Вг и 8з (з,оо) 79 (3,48) 80 (3,25) 71 (2,67) 69 (3,14) 86 (3,62) 79 (3,59) 410 526 314 248 449 430 15,70 12,86 17,31 15,12 12,39 16,83 12,46 СгвН14 Сгвнгз С15Н15 С1вН45 С15Н15 С15НЫ с„н, N405 В г405 1Ч501 Ы405 Вг40, И50 1 Br40, 15,46 12,70 17,19 14,88 12,31 16,62 12,31 57060.1 где R — фенил, п-толил, бензил; Составитель В. Полетаев Редактор Л. Герасимова Техред И. Карандашова Корректор О. Тюрина Подписное Заказ 2086/16 Изд. № 722 Тираж 563 НПО Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, 5К-35, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 P-N-ацилгидразиды R-сульфонилгидразидов щавелевой кислоты, представленные в табл. 2, являются бесцветными кристаллическими веществами нейтрального характера (рН водных растворов = 7 ед.), растворимыми в водных щелочах, органических растворителях. Формула изобретения Р-11-ацилгидразиды R-сульфонилгидразидов щавелевой кислоты общей формулы КЯО МНИНСОСОКНКНСОАг, 6 Ar-фенил, п-бромфенил, п-нитрофенил, проявляющие диуретическую активность. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Петюнин П. А., Черных В. П., Макурина В. И. Амиды и гидразиды щавелевой кислоты. ЖОРХ 10, 2584, 1974. 2. С. W Whitehehead, I. J. Traverso, 10 F. J. Narschall, «Diuretics», J. Ory chem, 19.2809, 2814, 1961. 3. Машковский М. Д. Лекарственные средства. Москва, 382, 1972.
