Способ получения циклопентановых производных или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОЫЧТЕ Н ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 15.02.73 (21), . 1889801/04 (23) Приоритет — (32) 18.02.72 (31), 7640/72 (33) Великобритания

Союз Советеких

С циалиетичеекии

Реепублнк (11)! 574149 (51) М Кл С07С 177 00

Государственный комитет

Совета Миниотроо СССР по делам изобретений и открытий (43) Опубликовано 25 09.77. Бюллетень № 35 (53) УДК 547.514.48.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания,15.0877 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Майкл Питер Лиир Кэйтон1и Тревор Паркер (Великобритания) Итостраиная фирма

"Мэй энд Бейкер Лимитед" (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛОПЕНГАНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

f CH2) ОООН

00R

2О 80

СН2тт

0R CR

СН,СН,— СН вЂ” СЕР

ОН

Изобретение относится к способу получения новых циклопентановых прсатзводных, обладающих ценным терапевтически активным действием.

Предлагаемый способ основан на реакции получения карбоновых кислот гидролизом сложных эфиров.

Отптсан способ получения циклопентановых производных формулы

СН2 СНОСЫ вЂ” СН2кт

ОН

0Н где  — алкил С, — С1, предпочтительно С Со, причем боковые цепи присоединены к атомам углерода кольца в положении 1 и 2 в трансположение по отношению друг к другу, или их солей, отличающийся тем, что соедине(Ql2) С003

НО

2 где R имеет указанное значение;

R — алкил Ст — Ст z и боковые цепи присоединены к атомам углеродного кольца в положениях 1 и 2,и транс-положение по отношению друг к другу, подвергают щелочному гидролизу и полученное соединение выделяют в свободном виде или в виде соли. йщролиз соединений формулы (П) проводят обработкой гидратом окиси щелочного металла, 1р например гидратом окиси натрия, в среде водного органического растворителя, например водного раствора зтанола, при повышенной температуре, s интервале от 40 до! 110 С,например при температуре кипения реакционной смеси, с обратным

15 холодильником.

Соединение общей формулы (П) получают кислым гидролнзом соединений формулы где R — 2 - тетрагидропираннльная группа, 25 незамещенная или замещенная, по крайней мере, 574149

15 мл водного 4н. раствора e oro натра, оставляют стоять при комнатной температуре 18 час.

Раствор упаривают в вакууме (до объема около

100 мл) и к остатку добавляют 100 мл воды. Смесь экстра ируют хлороформом, экстракты промывают водой и сушат над сульфатом магния, Растворитель отгоняют в вакууме и получают 26,4г 2 - (3-ацетоксиоктил) - 2,3 - эпоксициклопентанона. который используют в дальнейшем без очистки, h) 5 - Ацетокси - 2 - (3 - ацетоксиоктил)-циклопент - 2 - енон.

Раствор 26,8г 2 - (3 - ацетоксиоктил) - 2,3. зпоксициклопентаиона в 500 мл ледяной уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником

12 час. Избыток уксусной кислоты отгоняют в вакууме при перегонке остатка в вакууме, полу.чают 24,7 r 5 - ацетокси - 2 - (3 - ацетоксиоктил) - . .циклопент - 2 - енона с т.пл. 164— ,175 C/0,2 мм рт.ст.

j) 2 - (3 - Ацетоксиокщл) - 3 - циан - 5-оксициклопентанон.

15,5 г 5 - ацетокси - 2 - (3 - ацетокси - октил)-циклопеит - 2 - енона. 6,0 г.ацетонциангидрина, 5 мл

10 -ного водного раствора карбоната натрия и

75 мл метанола перемешивают и нагревают с,обрат1ным холодильником 4 час. Метанол отгоняют в вакууме, добавляют 50 мп воды и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получают 14,3 г 2 - (3ацетоксиоктил) - 3 - циан - 5 - оксипцклопентанон, который используют в дальнейшем без очистки.

1с) 3,4 - Диокси - 2 - (3 - оксиоктил) .циклопентанкарбонитрил.

Перемешивают раствор 23,5 r 2 - (3 - ацетоксиоктил) - 3 - циаи - 5 - оксициклопентанона в 135 мл метанола. Прикапывают при 15-20 С в течение 15 мин раствор 13,2 r боргидрида натрия в

70 мл 0,2 н. водного раствора едкого натра Через

1 час раствор медленно нагревают до 50 С, перемешивают 3 час при 50 С и оставляют на ночь при комнатной температуре. Метанол отгоняют в вакууме, добавляют 75 мл воды и смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой.

Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, экстракты промывают водой, сушат сульфатом магния, выпаривают в вакууме и получают 16 г сырой 3,4-диокси - 2 - (3 - оксиоктил) - циклопентакар, бонитрил, который в дальнейшем используют без очистки, При перегонке в вакууме получают 3,4 - диокси- 2 - (3 - оксиоктил) - циклопентанкарбонитрил с т.кнп, 205 — 220 С/0,1 мм рт. ст. г) 3,4 - Ди - (2 - тетрагндропиранилокси) - 2 -(3 - (2 - тетрагидропиранилокси) - октил) циклопентакарбонитрил.

5,4 r 2,3 - дипщропирана по катлям добавляют при 40 С при перемешивании к раствору 4,0 г 3,4=диокси - 2 - (3 - оксиоктил) - циклопентанкарбонитрила и 4 капли концентрированной соляной

6 кислоты в 5 мл дихлорметана. Температуру повышают до 55 С и поддерживают в течение 2 час.затем снижают. Добавляют 50 мп диэтилового эфира, раствор промывают водным 2 н. раствором едкого натра, водой, сушат чад сульфатом магния, выпаривают в вакууме и получают сырой 7,9 r 3,4 - ди-(2 - тетрагидропиранилокси) - 2 - (3 - (2

-.тетрагндропиранилокси) - октнл) - циклопентанкарбонитрил, который используют в дальнейшем без очистки.

m) Получение 3,4 - ди - (2 - тетрагидропиранилокси) - 2 - (3 - (2 -, тетрагндропиранилокси)

-октил) - циклопентанкарбальдегича.

К интенсивно неремешиваемому раствору 7,9 г

3,4 - ди - (2 - тетрагидрониранилокси) - 2 - (3 - (2-тетрагидропиранилокси) - октил) - циклопентанкарбонилав 50 мл мл сухого диэтилового эфира добавляют рас-.вор 4,6 г диизобутилалюминийгидрида в 20 мл сухого бензола при 3 — 7 С. Смесь перемешивают при комнатной температуре 15 мин, при перемешивании добавляют 75 мл водного 2 н. раствора уксусной кислоты при температуре ниже

15 С. Органическую фазу отделяют и водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические фазы промывают водным раствором бикарбоната натрия, водой, сушат над сульфатом магния, растворитель отгоняют в вакууме и получают 7,7 г сырого 3,4 - ди - (2 - тетрагидропиранилокси) - 2-(3 - (2 - тетрагидропиранило.;си) - октил)

1циклопентанкарбальдегида, который в дальнейшем используют для очистки.

n) Этил - 7 - ) 3,4 - ди - (2 - тетрагидропиранилокси) - 2- (3- (2- тетрагидропиранилоксп)о октил) - циклопентил 1 - гепта-2,4,6 - триеноат.

Раствор 5 - этоксикарбоннлпента - 2,4 - диенилтрифенилфосфорана получаютдобавлением 40 мл 1 н., водного раствора едкого натра к перемешнваемому раствору 16,4г 5 - этоксикарбонилпента - 2,4-диенилтрифеннлфосфоний бромида в 1000 мл воды при 1 — 3 С. Экстрагируют хлороформом, упаривают до 250 мл, обрабатывают при 2" С в атмосфере азота раствором 8,5 г 3,4 - дн - (2 - тетрагидропиранилокси) - 2 - (3 - (2 - теграгидропиранилокси)октил) - циклопентанкарбальдегида в 20 мл хлороформа, Раствор выдерживают при комнатной температуре 18 час,хлороформ отгоняют в вакууме и остаток экстрагируют три раза горячим петролейным эфиром. Объединенные экстракты охлаждают и фильтруют для удаленчя выпавшей окиси трифенилфосфина. Фильтрат выпаривают в вакууме и остаток разделяют хроматографией на силикагеле. Элюированием петролейным эфиром получают

6,4г этил - 7 - (3,4 - ди - (2 - тетрагидропиранилокси) - 2 - (3 - (2 - тетрагидропиранилокси)-октил) - циклопентилj - гепта - 2,4,6 - триеноата, макс 1700 см 1610 см (жидкая пленка), 5 - Это.ссикарбоннлпента - 2,4 - диенилтрифе1 нилфосфоний бромид получают добавлением к раствору 34r трифенилфосфина в 300мл сухого бенэола, перемешивают, добавляют 30 r этил - 6574149 (CH2)6 С{}ОН си,сн,си — сиg

ОН

Составитель В. Пастухова

Редактор Р, Антонова

Техред И. Асталош

Корректор C. Шекмар

Эакаэ 2409/46

Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открький

113035, Москва, )К-35, Раушская наб,, д, 4/5 тилнал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

-бромгексан - 2,4 - диеноата, Через 18 час бенэол сливают с выпавшего осадка, добавляют диэтило. вый эфир, осадок размалывают и фильтруют. Полу. чают 40 г 5 - этоксикарбонилпента - 2,4

- диеиилтрифенилфосфоний бромида с т,пл. 139—

"144" С. о) Этил - 7- (3,4- ди - (2- тетрагидропиранилокси) - 2 - (3 - (2 - тетрагидропиранилокси)-октил) - циклопеитил ) - гептаноат. 6,1 r этил - 7-,(3,4- ди- (2- тетрагидропиранилокси) - 2- (3- (2"

- тетрагидропиранилокси} - октил) - циклопентил j- гепта - 2,4,6 - триеноата, растворяют в 100 мл этаиола и гидрируют в присутствии 5 % палладия на

- активированном угле при давлении водорода

15 кгс/ем I при комнатной температуре. Затем катализатор отфильтровывают и этанол отгоняют в вакууме, получают 5,7 г этил - 7 - (3,4 - ди - (2-тетрагидропираиилокси} - 2 - (3 - (2 - тетрагидропиранилокси) - октил) - циклопентил - гептаноата, который используют без очистки. с0

n) Этил - 7 - (3,4 - диокси - 2 - (3 - оксиоктил)- циклопентил) - гептаноат.

Смесь 5,5 r этил- 7- 13,4- ди- (2-тетрагидропиранилокси) - 2 - (3 - (2 - тетрагидропиранилокси} - октил) - циклопентил ") - гепта( ноата, 100 мл этанола, 100 мл 1 н. соляной кислоты, и 7,5 r катионнообменной смолы (Дауэкс AG 50—

Х8Н.} перемешивают при 50-60 С18час. Затем смесь охлаждают и фильтруют, осадок промывают диэтиловым эфиром и водой. Объединенные 3о фильтраты промывают, выпаривают под вакуумом, водттьтй остаток экстрагируют диэтиловым эфиром.

Эфирный экстракт сушат над безводным карбонатом натрия, выпаривают в вакууме и получают

3,2г зтил 7 - (3,4- диокси - 2- (3 - оксиоктил) - q5 циклопентил) - гептаноата, который в дальнейшем иснользуют без очистки, р) 7 - (3,4 - Диокси - 2 - (3 - оксиоктил)-циклопентил) - гептановая кислота.

2,6 этил - 7 - (3,4 - диокси - 2 - (3 - оксиоктил) - вР

-циклопентил) - гептаноата, 50 мл этанола и 50 мл

2н. водного раствора едкого патра нагревают с обратным холодильником 18 час, Этанол отгоняют в вакууме, добавляют 25 мл воды, промывают диэтиловым эфиром. Водную фазу, раствор натрий >5

7 - (3, 4 - диокси - 2 - (3 - оксиоктил) - циклопен- " тил) - гептаноата подкисляют концентрированной соляной кислотой, экстрагируют диэтиловым эфи, ром, экстракты сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получают 1,1г 7 - (3,4 - 5о

-диокси - 2 - (3 - оксиоктил) - циклопентил) гептановой кислоты.

Найдено,%: С 67,2; Н 10,3.

Вычислено,%: С 67,0, Н 10,7.

ЯМР спектр 10%-ного раствора 7 - (3,4 - диокси- 2 - (3 - оксиоктил) - циклопентил) - гептановой кислоты в дейтерохлороформе при 60 С дает следующие пики: триплет при 0,89 б,3 = 4,5 Гц (концевые метильные группы); широкий пик, максимум при 1,39 б (цепь ме тиленовых групп); мультиплеты при 1,4 — 2,1 б (кольцевые метиленовые и метилиденовые группы); триплет при 2,31 б,3 = 6,5 Гц (метилен ближний к карбокси); пики при 3„62 б и 3,95 б (3 атома водорода в метилиденовьтх группах, присоединешых к окси-группам); пик при 5,06 б (4 атома водорода в окси- и карбоксигруппах).

Формула изобретения

Способ получения циклопентановых производных общей формулы

J . где R — алкил C> — Ст 0, причем боковые цепи присоединены к атомам углерода кольца в положении 1 и 2 в транс-положение по отношению друг к другу, или их солей,отличающийся тем, что соединение формулы (сн ) С0031

НО—

M где и имеет указанное значение, à R — алкил

С1 — С,; и боковые цепи присоединены к атомам углерода кольца в положениях 1 и 2, в транс-положение по отношению друг к другу, подвергают щелочному гидролизу и полученное соединение вьщеляют в свободном виде или в виде соли.