Способ получения производных 8-аминометилизофлавонов, или их солей

 

ОП ИС

АНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

СОюз Советских

Социалистических

Республик (11) 57б938

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 30.04.75 (21) 2132902/04 (23) Приоритет — (32) 03.05.74 (51) М. Кл. С 07 D 311/38//

//А 61 К 31/365

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР по делам изооретений и открытий (31) С1-1474 (33) BHP (43) Опубликовано 15.10.77. Бюллетень № 38 (45) Дата опубликования описания 14.11.77 (53) УДК 547.815.1.08 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ласло Фойер, Иштван Дорь, Лоранд Фаркаш, Михаль Ногради и Мария Полгар (ВНР) Иностранное предприятие

"Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ" (BHP) (71) За я в и тел ь (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

8 - АМИНОМЕТИЛИЗОФЛАВОНОВ ИЛИ

ИХ СОЛЕЙ

С6!15

15 (П1) R0

Н„в, Зе

Изобретение относится к новым соединениям— производным 8 - аминометилизофлавонов формулы сн

)(2 где R -- алкил с 1 — 18 атомами углерода, ", — алкил с — 4 атомами утлерода

Rz — алкил с 1 — 4 атомами углерода, алкс ксигруппа с 1 — 4 атомами углерода или пиколил

);и Rf H R) вместе с атомом азота, с которым они

o op) R 3 ) и>1 мо1)ф оли новое > пи пери динов ое

f).lf1 пирропипиповое кольцо, ппи их солей. зи:(luff.ffffefffffi обладают биологически активи(лги войсfff«ìff и могут быть использованы в качестве д(;!)11))ок к кормам.

1. п(:об осн)зван на известной реакции хлорл12ти1птровае11(я,:f3if )ff.".1 - р ароматических соединеHH1; f2Heтвие. 1 )!)()! :л)3. 1!:. .)211)1 )ь и соляной кислоты В

ИРисУ т(IRfflf 1 и по f E:! . !41 .)ff (ь

Предлагаемый способ заключается в том, что соединение формулы

RO О где R имеет указанное выше значение, подвергают хлорметилированию формальдегидом и концентрированной соляной кислотой в

10 среде уксусной или пропионовой кислоты в присутствии кислоты Льюиса, например хлористого цинка, при температуре 60 — 100 С и полученное соединение формулы

СНаСЕ

20 где R имеет указанное выше значение, под-, вергают взаимодействию со вторичным амином формулы где R, и R2 имеют указанные вьште 31)а)« нп"

576938 ири температуре кипения реакционой среды, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Хлорметилирование проводят иараформальдегидом и сухим газообразным хлористым водородом или формальдегидом и концентрированной вошгой соляной кислотой в присутствии кислоты

Льюиса, например в присутствии хлористого цинка, хлористого алюминия или хлористого оло а. в. В качестве реакционной среды можно использовать

"ксусную или ироиионовую кислоту. Процесс проук водят ири температуре 60 — 10 С, предпочтительн о о ири 85-95 С.

Полученные соединения общей формулы I I I могут быгь выделены концентрацией реакционной смеси и осаждением концентрированной соляной кислотой.

Взаимодействие с амином проводят при температуре кипения реакционной смеси. В качестве реакционной среды используют преимущественно низшие сгшрты, например метанол, этанол или проианол, или же избыток амина общей формулы IV.

Избыток амина одновременно как акцептор кислогы служит иля связывания образующейся соляной ки ело ты.

Соединения общей формулы T образуют соли с неорганическими и органическими кислотами.

Наиболее предпочти тельны гидрохлориды, гидросульфаты, никотииаты, битартраты, цитраты, глюконаты и лактаты.

Соли, образуемые соединениями общей формулы 1 с неорганическими или органическими кислотами, кристаллизуются из водосодержащих растворителей с поглощением кристаллизационной воды.

Пример 1. 50,4 г 7 - метоксиизофлавона суспендируют в 500 мл ледяной уксусной кислоты и после добавки 24,0 r иараформальдегида нагревают до 90 С. К полученому осветленному раствору ио каплям добавляют 1,5 r хлористого цинка в

150 мл концентрированной соляной кислоты. Реакционную смесь выдерживают еще 2 ч при 90 — 95 С, затем осветляют 1 r активированного угля и фильтруют.

Фильтрат уиаривают в вакууме до 100 мл. Этот остаток разбавляют 20 мл концентрированной соляной кислоты и затем фильтруют после охлаждения льдом. Осадок промывают 80%-ной уксусной кислотой, а затем сушат в вакууме. Полученные 51,8 r сырого продукта иерекристаллизовывают из кипящего метилового спирта. Получают

7 - метокси - 8 - хлорметилизофлавон, который плавится при 146 — 148 С.

Пример 2. 15,0г 7 - метокси - 8-хлормепглизофлавона суспендируют в 150 мл метанола, к суспензии добавляют 8мл P - метиламиноэтанола и кипятят смесь 3 ч. Реагенты без остатка переводят в раствор, Раствор выливают в

450 мл воды и после охлаждения отфильтровывают

"выделившийся продукт. Его промывают 20%-ным метанолом и затем сушат. Получают 15,2 г 7

-метокси - 8 - (метил - P - оксиэтиламино)

-метилизофлавона, который после перекристало лизации из метанола плавится ири 72 — 74 С.

Пример 3. К сусиензии 60,0 г 7 - метокси - 8)

- хлорметилизофлавона в 600 мл метанола добавляют 35 мл морфолина и смесь .кипятят при размешивании. В течеие 20 мин получают осветленный раствор. Этот раствор кипятят в течение трех

10 часов. Полученный при этом слабо-желтый раствор выливают в 2400 мл воды. После охлаждения отфильтровывают выпавший осадок, промывают его

20%-ным водным метанолом и затем сушат. Получают 61,7 r 7 - метокси - 8 - морфолинометилизофлавона, который после перекристаллизации из метанола плавится ири 179 — 180 С.

Соли 7 - метокси - 8 - морфолинометилиэофлавона.

7 - Метокси - 8 — морфолинометилизофлавонгидрохлорид

17,5 r 7 - метокси - 8 - морфолинометилизофлавона сусиендируют в 160 мл абсолютного метанола, суспензию кипятят ири размешивании. К смеси добавляют 5 мл концентрированной соляной кислоты в 15 мл метанола, причем вещество без остатка переходит в раствор. После кипячения в течение 15 мин осветляют ири температуре кипения . активированным углем, а затем фильтруют. Фильтрат разбавляют 15 мл бензола, затем при атмос30 ферном давлении отгоняют 2/3 растворителя. Солянокислую соль кристаллизуют путем охлаждениг оставшегося раствора. Раствор, охлажденный до

-10 С, отфильтровывают, кристаллы промывают метанолом и затем сушат. Получают 16,9 r гидро35 хлорида, который плавится при 240 — 242 С.

7 - Метокси - 8 - морфолинометилизофлавонникотинат

14,0 г 7 - метокси - 8 - морфолинометилизофлавона ири кипении растворяют в 140 мл абсолютного

4р изопрог»иола В раствор приливают суспензию

50 г никотиновой кислоты в 15 мл изопропанола.

Слабо-желтый раствор кипятят в течение 15 мин и . затем охлаждают, при этом выкристаллизовывается о продукт, который после охлаждения до — 10 С

45 отфильтровывают и промывают изоиропанолом.

После сушки получают 18,3 г никотината, который после перекристаллизации из изопропанола плавится при 157 — 158 С.

Пример 4. 56,0 r 7-изопропоксиизофлавона

5и растворяют ири слабом нагревании в 560 мл уксусной кислоты. К раствору добавляют 24 г параформальдегида и нагревают до 90 С. При размешивании к раствору по каплям в течение 2 ч добавляют

150 ми концентрированной солянои кислоты, со55 держащей 1,5 г хлористого цинка. После нагревания в течение часа при 90 — 95 (; осветляют активированным углем, фильтруют в горячем виде и уиаривают в вакууме до 150 — 160 мл. Полученный ири этом остаток разбавляют 20 мл концентрированной со60 ляной кислоты и кристаллизуют ири раэмешивании

576938 и охлаждении. После охлаждения льдом кристаллы отфильтровывают и промывают 80%-ной уксусной кислотой. После сушки получают 50,6 г 7 - изопропокси - 8 - хлорметилизофлавона, который плавится при 125 — 126 С.

Пример 5. 32,8 г 7 - изопропокси - 8-хлорметилизофлавона растворяют в теплом виде с добавкой 20 мл морфолина в 164 мл абсолютного спирта и кипятят в течение трех часов. Кипящий раствор при размешивании очень медленно выливают в 700 мл воды. После охлаждения отфильтровывают выпавшие кристаллы и промывают 20 0-ным водным спиртом. Получают 37,7 r 7;изопропокси - 8 - морфолинометилизофлав она, 15 который после перекристаллизации из метилового спирта плавится при 126 — 128 С.

Соли 7 - изопропокси - 8 - морфолинометилизофлав она.

7 - Изопропокси - 8 - морфолинометилизофлавонгидрохлоридмоногидрат

10,0 г 7 - изопропокси - 8 - морфолинометилизофлавона растворяют при кипении в 50 мл абсопютного спирта. К раствору приливают смесь из

2,8 мл концентрированной соляной кислоты и

10 мл абсолютного спирта. Кипятят 30 мин, осветляют активированным углем, отфильтровывают и кристаллизуют путем охлаждения. Полученный гидрохлорид промывают 96%- ным спиртом. Получают 10,,1 r гидрохлорид- моногидрата, который плавится при 223 — 224 С.

7 - Изопропокси - 8 - морфолинометилизофлавонгидросульфат

К теплому раствору 10,0 r 7 - изопропокси - 8-морфолинометилизофлавона в 40 мл метанола до- 35 бавляют 1,45 мл концентрированной Н2 SO 4 (уд. вес. 1,84) и 10мл метанола. Смесь кипятят

15 мин. Продукт начинает осаждаться уже во время кипячения. Смесь охлаждают при раэмешивании, затем охлаждают льдом, отфильтровывают и отфильтрованный продукт промывают абсолютным метанолом. После сушки при 60 С получают 9,9 r гидросульфата, который плавится при 228-230 С.

7 - Изопропокси - 8 - морфолинометилизофлавонникотинат 45

10,0 г 7- изопропокси - 8- морфолинометилизо флавона растворяют в горячем виде в 140 мл изопропанола. К этому раствору приливают раствор

3,5 г никотиновой кислоты в 10 мл изопропанола.

После кипячения в течение 15 мин, 30 мин при нагреве до кипения осветляют активированным углем, а затем фильтруют. Продукт, выкристаллизованный за счет охлаждения до — 10 С, отфильтровывают и промывают изопропанолом. После сушки в вакуум- эксикаторе получают 11,5 г никотината, который плавится при 133 — 134 С.

Если никотинат 7 - изопропокси - 8 - морфолинометилизофлавона перекристаллизовывают из многократного количества 85%- ного изопропилового спирта, то соединение поглощает 1 моль 60 кристаллизационной воды и сохраняет его даже при сушке в эксикаторе. Соль плавится при 106 — 108 С.

7 - Изопропокси - 8 - морфолиноизофлавонбитартратгидрат

10,0 г 7 - изопропил - 8 - морфолинометилизофлавона растворяют в горячем виде в 40 мл изопропанола. При размешивании к раствору добавляют суспензию, приготовленную из 4,0 r винной кислоты и 10 мл изопропанола. Уже через несколько секунд начинается интенсивная кристаллизация продукта. Смесь кипятят 15 мин, охлаждают и фильтруют, кристаллы промывают изопропанолом, Получают 13,3 г битартрата, который плавится при

184-186 С.

7 - Изопропокси - 8 - морфолинометилизофла- — i вонцитратгидрат !

0,0 r 7 - изопропокси - 8 - морфолинометилизофлав она при кипении растворяют в 50 мл

85 -ного изопропанола. К раствору приливают суспензию 6,5 г лимонной кислоты в 15 мл

85%-ного изопропанола. К раствору, ставшему совершенно прозрачным после кипячения в течение

15 мин, добавляют 10 мл безводного бензола. Оставшийся раствор осветляют активированным углем, затем фильтруют и размешивая, кристаллизуют. После охлаждения льдом осадившийся продукт отфильтровывают, промывают изопропанолом, а затем сушат. Получают 14,1 г соли, которая плавится при 151 — 153 С.

7 - Изопропокси - 8 - морфолинометилизофла- вонглюк онат

10,0 r изопропокси - 8 - морфолинометилизофлавона в теплом виде растворяют в 50 мл безводного изопропанола. К раствору приливают 10 мл, 50%-ного раствора глюконовой кислоты и смесь затем кипятят в течение 30 мин. После основательного охлажцения продукт отфильтровывают и промывают охлажденным (льдом) изопропанолом.

После сушки при 60 С получают 15,5 г белоснежных кристаллов, плавящихся при 131 — 133 С.

Пример 6. 20,0г 7 - изопропокси - 8-хлорметилизофлавона и 16 мл P - метиламиноэтанола кипятят в течение 6 ч с возвратом флегмы в

100 мл абсолютного этанола. Затем осветляют бледно-желтый раствор активированным углем, фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Остается

31,0 г вязкой массы, которую смешивают с 31 мл ацетона. Концентрированной соляной кислотой доводят рН смеси до 8 и продукт кристаллизуют путем охлаждения. После охлаждения до — 10 С смесь отфильтровывают. Продукт промывают

50%-ным водным ацетоном и сушат в эксикаторе.

Получают 21,7 г 7 - изопропокси - 8 - (метил -,3-оксиэтиламинометил) - изофлавона, который плавится при 80 — 81 С.

Соли 7 - иэопропокси - 8 — (метил

-оксиэтиламинометил) - изофлавона.

7 - Изопропокси - 8 - (мстил - P - оксиэтиламинометил) - пзофлавонгидрохлорид - моногидрат

576938 пиколииа. Смесь кипятят в течение двух часов с возврагом флегмы. Затем ее осветляют активированным углем, фильтруют и фильтрат досуха упаривают в вакууме. Остается 16,7 г вязкой массы, 5 которую растворяют в ЗЗ мл ацетона. Раствор доводят до сильнокислой реакции концен-;рированной соляной кислотой и осаждают продукт добавкой воды. После интенсивного охлаждения фильтруют, осадок промывают водным ацетоном и сушат в вакуум-эксикаторе . Получают 8,6 г 7 - изопропокси - 8 (к - бутил - 2 (й- пиколил) - аминометил) - изофлавонгидрохлорида, который после перекристаллизации из метанола плавится при

108-110 С.

Пример 8.

-.хлорметилизофлавона ного спирта и 6 мл!

0,0 г 7 - изопронокси - 8 - хлорметилизофлавона взаимодействуют по примеру 5, с 8 мл

-метиламиноэтанола в 50 мл абсолютного этанола.

Полученную после упарки досуха вязкую массу (15 г) растворяют в горячем виде в 100 мл 1 н. соляной кислоты и продукт высаливают добавкой

12,0 г поваренной соли. При охлаждении осаждают кристаллы, которые отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из двухкратного количества метанола. Получают 6,4 г соли, которая плавится при 164 — 166 С.

7 - Изопропокси - 8 - (метил - P - -оксиэтиламинометил) - изофлавонникотинат

30,0 г 7 - изопропокси - 8 (метил - р - оксиэтил1 минометил) - изофлавона в теплом виде растворят в 90 мл изопропанола. К раствору приливают суспензию 10? r никотиновой кислоты в 32 мл изопропанола. Смесь кипятят в течение 15 мин, а затем охлаждают при перемешивании. Выкристаллизовавшуюся соль фильтруют при — 10 С и сушат 20 в вакуум-эксикаторе. Получают 26,0 г продукта, плавящегося при 120 — 121 С.

7 - Изопропокси - 8 - (метил - P - -оксиэтиламинометил) - изофлавонбитартрат - гидрат.

10,0 r 7 - иэопропокси -. 8 - (метил - P - 25

-оксиэтиламинометил) - изофлавона в горячем виде растворяют в 40 мл изопропанола. К раствору приливают суспензию 4,1 г винной кислоты в 10 мл изопропанола. Смесь кипятят в течение 15 мин.

Кристаллизация начинается уже в кипящем раство- 30 ре. После охлаждения продукт отфильтровывают, промывают изопропанолом, а затем сушат. Получао ют 12,6 г соли, которая плавится при.134 — 136 С.

Пример 7. К 10,0 г 7 - изопропокси - 8-пиперидинометилизофлавона приливают 50 мл 35 абсолютного спирта и 10мл пилеридина. Смесь кипятят в течение 6 ч с возвратом флегмы. После осветления активированным углем смесь фильтруют при — 10 С и из фильтрата путем интенсивного охлаждения выкристаллизовывают основание. 4Q

П одукт промывают абсолютным этанолом и затем

P сушат при 60 С. Получают 9,06 r кристаллического

7 - изопропокси - 8 - пиперидинометилизофлавона, О который плавится при 138 С.

7 - Изопропокси - 8 - пиперидинометилизофла- 45 вонникотинат

3,8 r 7 - изопропокси - 8 - пиперидинометилизофлавона при кипении растворяют в 15 мл изопропанола. К раствору при размешивании добавляют

1,3 г никотиновой кислоты, суспецдированной в 50

5 мл 85 I ного изопропанола., Смесь кипятят в течение 30 мин Й затеМ охлаждают. Полученные кристаллы отфильтровывают, промь|ваю т 85Я-ным изопропанолом и сушат в эксикаторе. Полу55 чают соль, содержащую 1 моль кристаллизационной водЬ|, выход 4,4 г. Соль плавится при.133-134 С.

0 с

10,0 г 7 - изопропокси - 8смешивают с 50 мл абсолют! ШЪ

0. - н - бутиламино - а - Ю

Пример 9. 10,0г 7 - изопропокси - 8хлорметилизофлавона суспендируют в 50 мл абсолютного этанола. К суспензии добавляют 5 мл пирролиди а и килятят с возвратом флегмы в течение трех часов. Уже при 50 С вещество начинает растворяться. Раствор, окрашенный в оранжевый цвет, осветляют активированным углем и затем фильтруют и еще в горячем виде выливают в 100 мл воды.

Смесь обрабатывают по примеру 5. Получают 10,5 г

7 - изопропокси - 8 - пирролидинометилизофлао вона, который плавится при 115 — 116 С.

Соли 7 - изопропокси - 8 - пирролидинометилизофлавона.

7 - Изопропокси - 8 - пирролидинометилизофлавонгидрохлоридгидрат !

0,0 г 7 - изопропокси - 8 - пирролидинометилизофлавона растворяют в теплом виде в 38 мл абсолютного этанола. K раствору добавляют смесь из 2 5 мл концентрированной соляной кислоты (уд. вес 1,19) и 10 мл абсолютного этанола, затем кипятят в течение 15 мин. Кристаллы, выпавшие при охлаждении, выделяют по примеру 5. Получают

10,25 r гидрохлорид - гидрата. Продукт плавится при 218 — 220 С.

7 - Изопропокси - 8 - пирролидинометилизофлавонникотинат

10,0 г 7 - изопропокси - 8- пирролидинометилизофлавона растворяют в теплом виде в 30 мл безводного изопропанола. К раствору приливают суспепзию 3,4 г никотиновой кислоты в 10 мл безводного изопропанола и смесь кипятят в течение

15 мин. Затем ее обрабатывают по примеру 5.

Получают 12,60 г никотината, который плавится п,эи 156 — 158 С.

7 - Изопропокси - 8 - пирролидинометилизофлав онбитартратгидрат

10,0 г 7 - изопропокси - 8- пирролидинометилизофлавона при кипении растворяют в 40 мл изопропанола. Кипяший раствор перемешивают с суспензией 4,0 г винной кислоты в 10 мл безводного изопропанола, начинается процесс кристаллизации. После кипячения в течение 30 мин смесь охлаждают, фильтруют и промывают, отделенный кристаллический продукт холодным 85%-ным изо. пропанолом. Его сушат при атмосферном давлении

576938

R0 с,н, R0

Подлн сное

Тираж 553

ЦНИИПИ Заказ 2955/703

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

9 при 60 С. Получают 14,30 г кристаллической соли, которая плавится при 166 — 168 С.

Пример 10. 23,0 r 7 - цетилоксиизофлавона и

6,0 г параформальдегида в теплом виде растворяют в 460 мл уксусной кислоты. К раствору при

90 — 95" С в течение 2 ч приливают 40 мл концентрированной соляной кислоты, которая содержит 0,4 r хлористого цинка. Перемешивают еще 2 ч при

90 — 95 С. Затем еще в теплом состоянии ее осветляют активированным углем, фильтруют и кристаллизуют путем охлаждения. Продукт, имеющий шелковистый блеск и жирный наощупь, отфильтровывают, промывают 80 o-ной уксусной кислотой и сушат в вакуум-эксикаторе. После перекристаллизации из абсолютного спирта получают 19,0 г 7 - 15

-цетилокси - 8 - хлорметилизофлавона.

Пример 11. Смесь из 15,6г7- цетилокси- 8- хлорметилизофлавона, 50 мл абсолютного этанола и 10 мл морфолина кипятят 6 ч с возвратом флегмы. Твердое вещество медленно переходит в раствор. Темно-красйый раствор в горячем виде осветляют активированным углем, затем фильтруют и охлаждают. После охлаждения смесью льда с поваренной солью кристаллический продукт отфильтро- 25 вывают, промывают абсолютным этанолом и сушат в вакуум-эксикаторе . Получают 15,5 г 7 - цетилокси - 8 - морфолинометилизофлавона, который плавится при 93 — 94 С.

Соли 7 - цетилокси - 8 - морфолинометилизофлав она.

7 - Цетилокси - 8 - морфолинометилизофлавонгидрохлорид

11,0 г 7 - цетилокси - 8 - морфолинометилизо- З5 флавона растворяют в горячем виде в 20мл абсолютного спирта и к раствору добавляют смесь

1 мл концентрированной соляной кислоты и 3 мл абсолютного спирта. Прозрачный раствор кипятят в течение 15 мин и затем охлаждают, Осадившийся 40 гидрохлорид отфильтровывают и промывают

96% — ным спиртом. После сушки получают 6,3г гидрохлорида, который плавится при 187 — 189 C.

7 - Цетилокси - 8- морфолинометилизофлавонник отинат. 45

5,6 г 7 - цетилокси - 8- морфолинометилизофлавона в горячем виде растворяют в 28мл изопропанола. Раствор смешивают с суспензией 1,3 г никотиновой кислоты в 5 мп иэопропилового спирта и кипятят в течение 15 мин. Продукт выкристал- 50 лизовывают при охлаждении. После охлаждения льдом его отфильтровывают, промывают изопропанолом и сушат в вакууме. Получают 4,8 г никотината, который плавится при 97 С.

Формула изобретения

1. Способ получения производных 8 - аминометилизофлав онов формулы 1

О й-К вЂ” R

2 где R — алкил с 1 — 18 атомами углерода, R1 — алкил с 1 — 4 атомами углерода, Rz — алкил с 1 — 4 атомами углерода, алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода или пиколил или

)R, и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолиновое, пиперидиновое или пирролидиновое кольцо или их солей,о тл.и чаю щи и ся тем,чтосоединение формулы I I

R0 где R имеет указанное выше значение, подвергают хлорметилированию формальдегидом и концентрированной соляной кислотой в среде уксусной или пропионовой кислоты в присутствии кислоты Льюиса, например хлористого цинка, при температуре 60 — 100 С и полученное соединение формулы I I I

СН2 Е где R имеет указанное выше значение, подвергают взаимодействию со вторичным амином1 у

НК-К1 я где R> и й2 имеют указанные выше значения, при температуре кипения реакционной среды, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п.1, отличающий ся тем,что взаимодействие соединения формулы I I I с амином формулы (Ч проводят в среде низшего алканола, например метанола.

Источники иформации, принятые во внимание при экспертизе .

1. Бюлер К., Пирсон Д., Органические синтезы, 1973, т 1, с. 460,