Способ получения моно- - оксиэтил-7-рутина

 

!эщз «, «1ве«-г«гн«!«

Социалистических республик! ! I

,«! I

«! .1; (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 08Я4.75 (21) 2122433/04 (23) Приоритет — (32) 09.04.74

07 D 311/32//

61 К 31/35

Государственный но!.нтвт

Соввтв Мнннстров СССР по дела!! «рвобрвто !,«!

«! отнрь«тнй! (31) 4959/74 (33) Швейцария (43) Опубликовано 15.10.77. Бкгллетень № 38 (45) Дата опубликования описания 15.11.77

14.5.07

Инострагщы

Пьер Курбат и Альбан Альберт (111вейцария) (72) Авгоры изобретения

Иностранная фирма

"Зима С.А." (71) Заявитель (Ывейцари я) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОНО- о- Р- ОКСИЭТИЛ- 7- РУТИНА ность реакции влияет на образование различных оксиэтилированных произв одньк, которые последовательно из моно- замешенных производных переходят в ди-, три- и тетра-производные. Следовательно, необходимо осуществлять тщательный контроль и иметь возможность прерывать реакцию на обоазовании монопроизводнаго.

Целью данного изобретения является повышение селективности процесса.

Сущность изооретения состоит в том, что окись этилена подвергают взаимодействию с комплексом рутина с кислородсодержащим производным бора формулы 1

НО

0- + НаО

В ОН

О ОН

О 0Н и®

С 1исоФЕ- 3ha лггго е

Н!зс«г!"«AО ве

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения моно - î - P - оксиэтил - 7рутина, (моно - 7 - ОЭР), который обладает физиологической активностью и используется в качестве лекарственных средств.

Известен способ получения моно - о оксиэтил - 7 - рутина взаимодействием рутина с избытком окиси этилена в присутствии щелочи в среде полярного растворителя, водного спирта и водного диоксана при температуре 80 — 90 С, с последующей обработкой кислотой (1).

Недостатком этого способа является невысокая селе ктивность процесса, так как продолжительв среде полярного органического растворителя, при температуре 30 — 40 С, Изобретение отличается от известного технического решения тем«что окись этилена подвергают взаимодействию с комплексом рутина с кислородсодержащим производным бора формулы 1 и нагревание проводят при температуре 30-40 С.

Процесс предпочтительно проводят в присутствии катализатора, например ацетата натрия или

2б буры.

576937

В качестве полярного растворителя используют спирт, диоксан, воду или их смесь. Предлагаемым способом контролируют количественное оксиэтилирование рутина. Наряду с моно-7-ЭОР образуются следы ди-0-P - оксиэтил - 5 7 - рутина и три-0 - оксиэтил - 7,3,4 - рутина, причем эти последние

/ l вещества растворимы в воде, их можно легко удалить за одну перекристаллизацию, после которой остается хроматографически чистый моно - 7- ЭОР.

Растворимый комплекс рутина, используемый для предлагаемого способа получают путем взаимо. действия стехиометрических количеств комплексообразующих агентов и рутина в реакционном растворителе. Комплексообразующим агентом предпочтительно является бура или борная кислота, Растворителем служит вода или полярный органический растворитель. Комплекс рутин-бура готовят непосредственно перед оксиэтилированием, не выделяя его из реакционной среды перед реакцией оксиэтилирования.

Образование комплекса рутин- бура в воде контролируют с помощью видимой спектрометрии (рутин абсорбирует при 359 нм и комплекс рутинбура — при 379 им) или с помощью УФ-спектрометрии (рутин абсорбирует при 255 нм, с плечом при 260 нм, в то время как комплекс рутин-бура абсорбирует при 268 нм с плечом при 330 нм). В частично водных или полярных органических средах комплексы рутин-борная кислота выявляют с помощью видимой УФ- спектроскопии.

Оксиэтилирование осуществляют прямо на комплексе с помощью измеренного количества окиси этилена, предпочтительно 2,5 моля или более на 1 моль рутина.

Реакция этерификации протекает при относительно низкой температуре 30 — 40 С. При более высокой температуре существует опасность разложения комплекса, что приводит к нежелательной смеси 0 - P - оксиэтилированных производных рутина. Реакцию можно проводить в относительно концентрированных растворах рутина, например выше 30%.

Процесс контролируют хроматографически в тонком слое целлюлозы с помощью смеси и бутанола, метанола и воды (10:1:3 по объему).

Реакция заканчивается, когда количественно исчезает рутин. С этого момента, охладив смесь до комнатной температуры, удаляют остаточную окись этилена введением в реактор инертного газа, например азота, вытесняющего остаточную окись этилена, которую улавливают путем барботажа в водный

6 н. раствор соляной кислоты. Раствор подкисляют до рН 1 — 3 раствором кислоты, предпочтительно минеральной кислоты, например 20%-ной соляной кислотой; освобождаются ОН вЂ” фенольные комплексы. Выделение целевого продукта осуществляют следующим образом. Моно-7-ОЭР производное осаждают в воде, в то время как при реакциях в астично водных и полярных органических средах растворитель заменяют водой и доводят рН- рас1: вора до 1 — 3, при котором осаждают моно - 7 ОЭР

На этой стадии можно легко удалить,растворимые в воде примеси. Выход практически чистого моно - 7 - ОЭР при реакциях в воДной среде составляет порядка 97 — 98%.

Простая перекристаллизация из воды приводит к хроматографически чистому моно - 7 - ОЭР.

Чистоту продукта контролируют с помощью хроматографии в тонком слое полиамида при использовании в качестве растворителя смеси н бутанола, метанола и воды (10:1:3 по объему) или на бумаге S+S 2034 вжде с помощью растворителя муравьиной кислоты и воды (7:3 по объему) .

Пример 1. Растворяют 209 г. (0,55моля) буры в 1150 мл дистиллированной или деминерализованной воды и добавляют 310 r (0,51 моля) рутина, который легко переходит в раствор с образованием комплекса рутин-бура. Раствор выдерживают в автоклаве при перемешивании при

40 С. Путем отсасывания воздуха в автоклаве создают слабый вакуум и туда вводят 62,5 мл (56 r или 1,275 моля) окиси этилена путем вдувания под слабым давлением азота, затем восстанавливают давление до нормального. Продолжают перемешивание и поддерживают температуру 40 С в течение

24 ч до полного исчезновения рутина. Прекращают нагревание, в течение 2 ч пропускают ток азота для удаления остаточной окиси этилена, которую поглощают (улавливают) путем циркуляции газового потока через промывную склянку, содержащую 1 л

6 н. соляной кислоты.

В колбу Эрленмейера емкостью 2 л переливают реакционный раствор, доводят рН до 2,0 с помощью

180 мл 20 o-ной соляной кислоты (5,5 Н HCI); осаждение моно - 7 - ОЭР начинается в процессе подкисления. Раствор выдерживают при 4 С в течение ночи, затем осадок отделяют фильтрованием, промывают холодной водой, высушивают. Вес вещества около 320 г, т,е. выход составляет 97%.

Это вещество может быть перекристаллизовано из воды.

Пример 2. 40г (0,656моля) рутина растворяют в 800 мл метанола в присутствии 16,4 r (0,365 моля) борной кислоты, и 21,4 r (0,262 моля) этилацетата натрия, смесь помещают при перемешивании при 35 С в автоклав. Добавляют 72 г (1,64 моля) жидкой окиси этилена.

Перемешивают при 35 С в течение 228 ч, затем вводят 132 мл 2 н. соляной кислоты и выпаривают досуха на роторном испарителе под вакуумом, не повышая температуру выше 50 С. Остаток извлекают 200 мл воды, устанавливают рН 2,5с помощью

2н.HCI, разбавляют до 250 мл с помощью воды

16%-ный раствор), фильтруют и оставляют стоять при 4 С в течение 3,5 ч. Образовавшийся осадок

57г>937

Н0 е

Составитель И. Дьяченко

Техред А. 11емьянова

Корректор А. Лакида

Редакгор H. Потапова

Тираж 553 Подписи<>е

ЦНИИПИ Государственного коми>ста Сi вега Министров СССР по делам изобретений и открьн ий

113035, Москва, Ж вЂ” 35. Рау>нская наб.. д. 4/5

Заказ 2955/703

Филиал ППП " Патент ", г. Ужгород. ул !1Ро к> ная. 4

5 отфильтровывают на вороке Бюхнера, высушивают под вакуумом, получают только моно - 7 - ОЭР.

Вьгход составляет 0 — 22 r (4б,5 — 51,5/c) . 1 р и м е р 3. Аналогично примеру 2, но заменяют метанол на 200 мл смеси метанола и диоксана (1: 1 по объему) . Продолжительность реакции около 350 ч, выход моно - 7 - ОЭР порядка

50%, Пример 4. Аналогично примеру 2, но заменяют метанол на 400 мл смеси водьt и диоксана

Glucose- R1>am>>os инагрсвание проводят при температуре 30 — 40" С.

2. Способ по п,1, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии катализатора.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что

25 в качестве полярного растворителя используют воду, сйирт, дноксан или их смесь. (1:1 по объему) . Продолжительно ть реакции порядка 244, выход моно - 7 - ОЭ1 составляет 557с.

Формула изобретения

Способ получения моно - 0 - P - оксиэтил - 7рутина на основе окиси этилена при нагревании, в среде полярного растворителя с последующей îáðàботкой кислотой, о тл и чающий ся тем, что, с целью повышения селективности процесса, окись этилена подвергают взаимодействию с комплексом рутина кислородсодержащим производным бора формулы 1 я © «< 3hexnagg

4. Способ по н.2, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют ацетат натрия или буп .

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент Нвейцарии N 458389, кл. 12 g24, 30.08,68.