Способ получения 5-или 6-бензоксазоловой кислоты или ее солей
о о :-" - :-:.:виан библио K А
ОЛ ЙСАИИЕ
И3ОБРЕТЕН ИЯ (ll) 580837
Союз Советскии
Соцнаднстицескии
Республик (6!) Дополнительный к патенту— (5l) M. Кл.
С 07 Р 263/54 (22) Заявлено 291174 (21) 1916802/2079274/
/04 (23) Приоритет 3. 70573 (32) 180572
Гааударатвенный иаиитет
Саавта Мнннстрав СССР па делан нзабретений и атнрь тнй () Великобритания (31) 23409/72 (43) Опубликовано151177. Бюллетень ¹42 (53) УЯК
547.787. 3.07 (088. 8) (45) Дата опубликования описания 25.1177
Иностранцы
Дэлм Эванс, Дзвид Вильям Даквэлл и Теренс Алан Хикс (Великобритания)
I (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма Лилли Индастриз Лимитед (Великобритания) (54
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ % — ИЛИ - 6 — БЕНЗОКСАЗОЛОВОЙ КИСЛОТЫ
ИЛИ ЕЕ СОЛЕИ у
А СМР Zpp
О, тт
М,RCGGH р, 30
Изобретение относлтся к способу получения новых производных бензоксаэола, которые могут найти применение в качестве лекарственных веществ.
Известна реакция гидролиза китри= лов до соответствующих кислот (11.
Цель изобретения — синтез кових производных бензоксазола, обладающих ценными фармакологическим cBGAcTBBl
Предлагаемый способ основак на известной реакции получения 5 - или 6 бенэоксазоловой кислоты общей формулы 1 где R н Ке — водород или метил. йз — циклогексил, гетероарил или неэамещенный. Фенил или замещенны, одним или несколькими алкиламq алкилсульфонилами, алкоксилами или галоидалкилами, в которых алкил содержит 1-6 атомов углерода, одним или несколькими галоидами, адилом с 2 -7 атомами углерода нитро- или окснгруппой или замещенный в двух смежных положениях метилен- или этилендиоксигруппой или ез солей.
Способ заключается в том, что соединение обшей формулы II где R, ?., и Ра имеют указанные значения : — китрильная сложноэфирная, карбоксилатная, амидная или гидроксамовая группа, подвергают гидролиэу при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта в виде кислоты или соли.
Гидролиз можно проводить с использованием минеральной кислоты, такой как соляная, или едкой щелочи, такой как едкий катр.
Термин алкил с 1-6 атомами углерода(означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-6 атомов углерода, такую как метил, этил, изоропил,и бутил,МОр.бутил„ н -амил,бнюр.амил, Н -гексил, 2-зтилбутил и 4-метиламил, ацил с
2-7 атомами углерода означает указанную алкильную группу С -g, присое
„тикяющуюся через группу -CON H. Термик " C . галоидалкил означает указанную С .а алкильные группы, замещен ные одним или более атомами галогепов .такие,как например хлорметил, бромме58O83) тил, трифторметил, 2-хлорэтил, пента-фторэтил, 3-бромпропил, 2-хлорбутил;
4-бромоутил, 2-(2-хлорэтил)-3-хлорпро" пил и 6-хлоргексил. Термин гетероарил означает гетероциклическую ароматическую группу, содержащую по крайней мере один кольцевой атом, который не является углеродом. Как правило, это — пяти-, шестичлень. е гетероциклические ароматические кольца, содержащие 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранные из группы кислорода, серы и азота.
Х соединениям формулы 1 относятся соединения, содержащие подгруппу, предпочтительную благодаря доступности необходимых исходных веществ для их получения. В этих соединениях группа
ГР R I,COÎH находится в 5-ом или 6-ом положении бензоксаэольного ядра: Р представляет собой С -алкил, циклогек- ЯО сил, фурил, тиенйл, пиридил, пиразинил или фенильную группу, неэамещенную или замещенную в любом положении одной или двумя группами, такими как галоген, нитро-, окси, С ц -алкил, CI ц -алокси, 25
С „ -ацил, С, ц алкилсульфонил, трифторметил, пентафторзтил, С,< -моногалоиуалкил или необязательно замещенную в двух соседних положениях метилен- или этилендиоксигруппой,RI и Р 3п независимо один от другого представляют собой водород или метил.
Примерами соединений, которые можно получить по предлагаемому способу являются следующие: 35
2-циклогексил-6-бенэоксаэолилуксусная кислота;
2 †(2-циклогексил-5-бензоксаэолил) бутират калия;
2- (2-(фурил-2) -5-бензоксазолил) -2-метилпропионовая кислота;
2 - 12-(фурил-2)5-бензоксазолил) -2-метилпропионовая кислота;
2- 12-(фурил"2)-6-бензоксазолилпропионовая кислота;
2- 12- (тиенил-2) -6-бензоксазолил)-2-этилпропионовая кислота;
2- 12-(4- р -хлорэтилфенил -6-бензоксазолил пропионовая кислотау
2-(2-(3,4-диэтилфенил)-6-бензоксазолил) пропионовая кислота, 2- (3, 4-дигидроксифенил) -5-бензоксазолилуксусная кислотау
2- 12-(4-т(ембутоксифенил)-6"бЕИзоксазолил)масляная кислота;
2-(4-Й -бутилфенил)-5-бензоксазолилацетат натрия.
Примерами предпочтительных соединений, полученных по предлагаемому способу, являются следующие соединения:
2 -(4-хлорфенил)-5-и 6-бензоксаэо- 6О лилуксусная кислота;
2-(4-метилфенил)-5 и 6-бензоксазолилуксусная кислота;
2-(4-трифторметилфенил) -5 и 6-бенЗоксаэолилуксусная кислота; 65
2-(4-метоксифенил)-5 и 6-бензоксаэолилуксусная кислота;
2-(4-фторфенил)-5 и 6-бензоксазолилуксусная кислота;
2-(4-бромфенил)-5 и 6-бензоксаэолилуксусная кислота;
2-.(3-хлорфенил)-5 6-бенэоксаэолилуксусная кислота;
2 †(3-метилфенил)-5 и 6-бензоксазолллуксусная кислота
3-(3-трифторметилфенил)-5 и 6-бенэоксаэолил: ксусная кислота;
2-(3,4-цихлорфенил) -5 и 6-бензоксазолилуксусн;-я кислота;
2-(2-метилфенил)-5 и 6-бензоксазолилуксусная кислота;
2-(2-хлорфенил)-5 и б-бенэоксазолилуксусная кислота;
2-(2-метоксифенил)-5 и б-бензоксазолилуксусная кислота;
2-(3,4-диметилфенил) -5 и 6-бензоксазолилуксусная кислота;натриевые, калиевые, алюминиевые и аммониевые соли этих кислот, Примерами наиболее предпочтительных соединений предлагаемого способа. являются:
2-(2-фенил)-5 и 6-бензоксазолилпропионовая кислота;
2 - L2-(3,4-диметоксифенил) -5- и
6-бензоксазолил)пропионовая кислота;
2- (2-(3,4-метилендиоксифенил) ;6 и
6-бензоксазолил пропионовая кислота;
2-(2-(2-хлорфенил)-5-и 6-бенэоксаэолил) прОпионОВая кислОта q
2- (2-(2-фторфенил) -5- и 6-бенэоксаL волил) пропионовая кислота, 2-(2-(3,4-дихлорфенил)-5- и 6 бензоксазолил)пропионовая кислота, 2-(2-(2,4-дихлорфенил)-5- и 6 бен» эоксазолилпропиононая кислота, 2-(2-(3-хлорфенил)-5- и 6-бензоксаэолил пропионовая кислота, 2- (2-(3-метилфенил) -5- и 6-бензоксазолил) прОпиОновал кислота
2- (?-(3-фторфенил) -5- и 6-бензоксазолил пропионовая кислота, 2- (2-(4-йодфенил)-5- и 6-бензоксаэолил)пропионовал кислота, 2- (2-(4-хлорфенил) -5- и 6-бензакса волил) пропионовая кислота, 2-(2 (2-окси-4-хлорфенил) -5--и 6-бензоксаэолил)пропионовая кислота, 2- (2-(4-бромфенил)-5- и 6-бензоксаЗолил) IIPOIIHO Hos HEI
2- (2- (4-нитрофенил) -5- и 6-бензоксазолил) пропиононая кислота, 2- (2- (4-фторфенил) -5- и 6-бензоксаэолил) пропионовая кислота, 2- 12-(3-нитро-4-хлорфенил) -5- и
6-бензоксазолил1 пропионовая кислота, 2-(2-(4-метилфенил) -5- и 6- бенэоксазолил) пропионовая кислота
2-(2-(2-ацетилфенил) -5 и 6-бензоксазолил1пропионовая кислота, 2- t2-(4-трифторметилфенил) -5- и
6-бензоксазолил) пропионовая кислота, 2- (2- (4-метоксифем|{л) — 5 — и б-5eri зоксазолил) пропионовая (<;><»ч(о та, 2 — (2» (4-метилсульфок-.лфе ил) -5 H
6-бензоксазолит() про((ио?(овая ( 2- с2- (2-метоксифекил -5- и б-бензо(:сазолил) пропионовая кислота, натриевые, калиевые, алюминиевые и аммониевые соли этих кислот. Кислоты 1>орму >ы - могут образовать соли при обработке таким основан)ле?(. Как НаПРИМЕР ГИДРЭОКИСИ аММОНИЯт аЛ >«иламмокия, аралк({ла>1?лония, гидрооккси алюмин(я, щелочного клк щелочнозелелького >(e ;as(JIB, <В свою очередь, СОЛЬ КИС>10ТЫ АС>рМу. >Ы 1 „:"IO>!(e Г v Ër Ь ЛЕГ Кo переведе({B с {обо (и.,> кислоту l5 резул; тат=- с;бра о-
П р и м е ;. 1. 2-;2 :>еккл-5-бемзоксазолил)пропионовая ккслота, 2-(4оксифенил)пропианитрил. Хоро(>(о растертый ?. †(4- мккофенил(про;.Нонитрил (73 г, 0,5 моля) сусгендкруют в концентрированной со; якой кислоте (125 мл . Н»пе?тешкэае?с(сс<ю !-.Успекзию диазотируют п)-.Н 0 †. О,обавлени»м †:n каплям раствора !l,трита катр(..=><36.28г, 0,525 моля) в воде (60 мл) в теченк» вЂ 2 >ч. Раствор пер<=(e(«lH -ают В тече.:(-е с))еду(сщих 20 мин IpH 5-1. О" С,. за -»? l вы-(;(В аЮт,.> "e> e! (»(l(- Ва»?Л({й К|>|<в(>>«(с >аСТ Вор серной кислоты (?50 мл |<ос{1;е,—;-«p({рованной кислоты 2, 5 л), (1»рез О (л.":н его охлаждают lla ледяно(<(ба(е, -:м экстрагируют эфиром (4 pa=-а) . G(- единенные эфирные экстракты зкcrpa. .с- Б ют 6 раз рс.стьорсм гидрс окиси (>c:...р;я. Объединенные L es(o÷í(se экстракть> ofi лаждают на ледяной баке, "..одкксляют «онцентрирован((ой соляно:, кислотой и трижды экстра;; рую.(эфи(зо?.(. Объедикен-40 ные эфирные экстрактъ| Гро(сь(ваю! Нс сыщенны(л раствором хлористого натрия трИ раэа, СуШат Над СулъфатО(с; Натркя. и упарива|Оi ; пол;;>с(ссют т е?л({Π— коричневое ?ласло (66,7г) с и регонка ко сорого gy дает 2- (4-окск<{ен!лл) r>po <ио: - "р -)1 (59, 58Ъ), т. ки(<. 112-122 C,(О, 125мм рт.ст., т.пл. 41-46"С, Вычислено, Ъ: С 73,44; Н 6,26; М Найдено, Ъ: С 73,19; Н 5<91) Й 9,31. 2 †(3-Нктро-4-оксис>енил)пропионитрил. Раствор 2- (4-О;;скфен >л) lipol>иони.— рила (7,79,, О, 053 мо ..- ) з . ед. кой уксускои кис. ore (0 ?ллс),,;. ба->, сл{ при 7 — 1 О "С Г ри це .(е> ie ;{-ba:! т>{ .(. "- (азотной .=(({с lo I 8 8(81i(r() в T> .. 8-{(-- 15(л(-,1(. Б течение э =: врем 10 мл лед.=..эй, «c,".- .: э, ; .:. -(Оть;. „> лучен !1 .3 > .елту<) с у.., .-". 3 .«т> 1(е;>(с(»!!1(-ВаЮТ ЕЩ<-" B ТЕс("- -- -" I; 1 - ., . ОГ затем в т-"-.":.-:1(8 3" 1.;. -(р:: ..(«-; |=.а.—.уре от -10 С до -1 > ("....." (». : .=;; т>Избавляют водой (90 (л» .(л,-., р>:э-. лучают 2-(3-нитро--4 ",."< †.-.- >8({>{;-)пропко- 65 с(1(ТР(. В ВИДЕ .„- . а <. ВЕ Д-, ТО ЗЕЩЕд — л Быч;c! е -(:î, s l С:- -,,, 19; )4 14,37. Найдено. .: C 56,29; Н 4,24)Б 14,47 2 — < 3-l?тино-4-окоH<>el:ьл> прспионитр« „. i, — (3-нитг>о-4--ol:clкфенил) пропионитрк>! (1 23 < 8 г,, . " ?Нс.л(- ) с1 спендирук|т 1.> B><-..or (0òном этаноле (950 мл) и ;-,сбавя-(ю; в ". »8({,.: . . <к при охлажраствору д|.г(д ата хлористого олс::, . ? с8,:,. ".. (лот<я) в концентр!(--..»:. Ва({?(..I (.:. л,.;.. i.к.-.;:о е 591 ?лл, ( 1-8?{(с((.:Ь . ((.Кe Ci.er 1. (. С,додж ГГ В ТЕЧЕ} (ле l)as>ьнеишк:. " !.ри:;ОмнаткОй те спер;" уре. (;osly,o(.. . ".. в рс зультате раствор смешивают со 1 ьдом (1 75 r) и до ба В>) (?((8.>- в тe.-—..е н . е 1 ч к охлажден ному р аств Ору гидрос к:-:(си на= ркя (650 г) в воде (600 мл) . 1 емпературу реакцион- ной.:.,:ec(; во врем; добавления поддер<> ::;;H=„ ",-.. ) 5-20 C . .=месь перемешивают в Те-.е-: » )ч< а затем доводят до рН 6 Доб.-..:. Нвем кс>({(18>(ТРиронаМНО(Л соляной И-:.:.†. . )!O.,Л <Ес> Н" Ю Сс?СПЕНЭИЮ <)>HslbT> -, ) с ; В ((>*с !>S С (Л 11)с(С Т Ьт>Л ({ С< " .; I: >". З У с.,, . . i- l B à Кр уЮТ Эфир ОМ ш-.->с..". р —.. ОО: -. ?.,»нные эфирные экстpa>. *:. <. . |а. "; ., .. : > Ьфа(О?1 (> атрия 11 yr! () .-;В.- Ю- И т. >.(-:: В:. ТВЕРДОЕ ВЕЩ8СГво, 6 . 5г) . кс:: орс>8, C(eís>,Hðóþ j3 .(ЛO!:ОС>С>РМЕ К ЭКСТРаГИРУЮт ШЕСТЬ Раэ 2 и . r:o.">,;-(о.= с:<«(слотой. Объединенные "!i(>.1с-.(«ûe экстракты нейтрализуют до рР(. - добавлением бикарбоката натрия Нол-;",е.:. ((ую су с>пе к экю -(е тыре раз а эк ст>с- :: ..= > .((то «(Объ»диненные эфирные -;-!(-;, т -,:.- СВВ; Два>(<1(Ы ВОДОИ, CY.::., >;..r Н 6,21;И г с (B8>1 |>о < =.. . 66, 45; H .-., 09; М 9 9 2- (3--ам:(но-4-Окск<Ь»ныл) прОпиО кит" рыл ((олучаот следующим образо(л: . -(3 — Нитроо. >ia : > . . :.. (>с- . сс.",<(>е мсъ х 0- -но? i па1(ла д- и, у:ле..;>лрчрованке завершается -!,-: 1> . .. „,И?алкз >р удаляют ф !.1 B:.:a u>{>{,,{ием фильтрата и: 1 у < . (; 2 . > -.{. {.!с(3 -("o(< ифенил) I(p(s ->-(э--:-(>-.-(.»; .",, . -«11.1, (10- C. ;:({. а((.;; „o — ".— <«к(:ифенил) проп-"::.:., (;<л;>р.>д,2,? -09 г,, 0, 19 мо.->л) -доб л 1».(.>:« l о ли.хд»«(((>л в I eчение 20 мин к перемешиваемом, о,:с;-.Осу «(3-аминонО 4-оксифенил)пропионитрила (28,35 г, 0,175 моля) в сухом пиридине (200 мл) при 0-30С. После завершения прибавления смесь нагревают при а 100еС в течение i ч, затем ее упариВаЮТ В ВаКУУМЕ ПОЛУЧаЮТ НЕ(сЧИЩЕННЫЙ 2-(3-бензамидо-4-оксифенил)пропионитрил в виде масла. 2-(2-фенил-5-бензокс:.: слил)пропио10 нитрил. Масло, полученное на предыдущей стадии, кипятят в течение 30 мин„ причем в течение этого времени те,.пература паров поднимается до 130" С. При охлаждении остаток затвердевает. Перекрис-. 18 таллиэация твердого вещества из метанола дает 2-(2-фенил-5-бензоксазолил) di пропионитрил (27,65 г), т.пл. 118-120С, Вычислено, Ъ: С 77,39. Н 4,87; N 1l 28. 20 Найдено, o: С 77,33; II 5,2; М 11,34 2-(2-Фенил-5»бензоксаэолил)-пропионовая кислота, Раствор 2-(2-фенил-5-бензоксазо25 лил) пропионитрила (24г, 0,096 моля) в концентрированной соляной кислоте (2?0 мл) кипятят с обратным холодильз ником в течение 2,5 ч. Смесь выливают в 1 л воды со льдом. Выпавшую 80 в осадок 2- (2-фенил-6- бензоксаэолил) пропионовую кислоту отфильтровывают, промывают тщательно воцой и получают сухой кислоты 23 г с т,пл,. 177-179 С. 86 Вычислено, Ъ: С 71,.89:, 4с90;И 5,24 . Найдено, Ъ: С 72,13; Н 4,95;i«t 5,89 Пример 2. Аналогично приме- 40 ру 1 были синтезированы следующие соединения: 2-(2-II-фторфенил-5«бензоксазолил) пропионовая кисдoTа, т.пл, 162-164 С. Вычислено,, ., 36; Н 4, 24; М 45 4,91. Найдено, Ъ: С 67,58; Н 4,45;с! 5,07, 2-(2- и -хлорфенил-5-бензоксазолил)пропионовая кислота, т.пл..188-191 С. Вычислено, Ъ". С 63,68; Н 4,00; М 80 64; Найдено, Ъ: С 63,50; Н 4,16;! (4,72. 2-(2- и -хлорфенил-5-бензоксазо)!Ил) пропионовая кислота, т.пл, 173175 С. Вычислено, Ъ: С 63,68; Н 4,00; Й 4,64. Найдено,. Ъ: С 63,50; Н 4„01;Й 4,75. 2-(2-П вЂ” Метилфенил-5-бензоксазолил)пропионовая кислота, т.пл. 166168 C ° Вычислено, Ъ: С 72,58," Н 5,37;ь! 4,97. Найдено,. Ъ: С 72,36; Н 5,46„ !4 5,4. 2-(2-м- Метилфеннл-5-бенэоксазолил) пропионовая кислота, т.,пл. 155-157 C,É Вычнсленос Ъ: . 2 „, - - с Н- 5 с -! с )(4,97. найдено, Ъ. «- с2 „- - it 5, эс Ц -) с 14 ° 2-(2- О -Метилфеннл- 5-бензоксазолил) пропионовая (нсло га т.пл. 107110 С. Вычисленос " : С 7?,58: Н 5„37;!«(4,97 Найдено, Ъ: С 72с54; Н 5,59; Я 4,77, 2-(2-и .-Метилфенил-5-бензоксаэолил) пропионовая кислота, т.пл. 189-101 С . Вычислено, Ъ: С 68,67; Fl 3,08; N 4,71. Найдено, Ъ: С 68,42; Н 5,36; И 4,72. 2-(2- о -окси- л -хлорфенил-5-"бензо-„ 1 -с ксазОлил) прОпионктрил, т . пл . 1 4 3-1 4 5 С . Вычислено, Ъ: С 64,3," Н 3,7; М 9,4. Найдено, Ъ: С 64,1; Н 3,5; Й 9„5. 2-(2-о -Скси-(! -хлорфенил-5-бенэоксазолил)пропионовая кислота, т.пл. 197-200 С. Вычислено, Ъ: С 60,60; Н 3„.8„М 4,4, Найдено, Ъ. "С 60,65; Н 4,06; N 4,5. 2-(2-П -Хлорфенил-5-бенэоксазолил) пропионитрил, т.пл. 150-153 С. .с 0 Вычислено, Ъ: С 67, 57; Н 3,96; Й 9,25. Найдено, Ъ: С 67,96; Н 3,92; И 9,90. 2-(2- и -Ацетилфенил-5-бензоксазолил) пропионовая кислота, т.пл. 207— 209 С. Вычислено, i: C 69,90; Н 4,85;(! 4„58. Найдено, Ъ: С 6о 72; Н 4,75," I«! 4,50 П о и м е р 3. 2 -(2- с!-Бромфенил-5-бензоксазолил) пропионовая кислота, 1/Зхлоргидрат. Соединение получают по примеру 1. 0, Целевой продукт имеет т. пл. 195-197 С и содержит 1/3 молекулы хлористого водорода. Вычислено, Ъ: С 58,60; Н 3,46;I! 3,90. Найдено, Ъ: С 53,25; ii 3,37;)) 3,88. 2-(2-Бромфенил-5-бензоксазолил)пропионОВая кислОта, натриевая сОль. 2-(2-л -Бромфенил-5-бензоксаэолил) :пропионования кислота 1/3 хлоргидрат (4,3 г, Ос012 моля) растирают в 20 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия, I( суспензии добавляют равный объем хлороформа. Суспензию перемешивают, затем (1.ильтруют. Перекристаллизация твер» дого вещества из водного зтанола дает натриевую соль 2-(2- и, --бромфенил -5бензоксазолил)пропионоэой кислоты, т.пл. 316"C. Вычислено, Ъ: С 52„19,: Н 3,01„t«t 3,8. Найдено, Ъ: С 51с99; Н 3,17, I«t 4,07 li р и и е р 4. 2-Фенил-5-бенэоксазолилуксусная кислота. Раствор 2-фенил-5-бензоксазолилацетоннтрила (8,9r), приготовленного Но методу, описанному в примере 1, а концентрирОванной сОлянОЙ кислоте (80м) На- ревают !a >cciä.!1>I )A 63- 3 Те<,е;-";ее 2 > 5ч. Раст." ор 3aтем разбавляют ледяной водой и оставля!от стаять. Выпадающее в осадок твердое ве:т!ество кристаллизуют из толуола « палуч.!ют белые 5 кристаллы 2-Фенил-о-.бе«зокгаэолилуктт сусной кислоты, т.пл. 175 C. Вычислено, Ъ: C 711,1; Н 4,4; М 5,5. С, 1« f O: Найдена, Ъ С 71.,0; Н 4,4; М 5,6. т Пример 5. 2-фени)1-5-бенэоксазалилуксусная кислота. 6-Метил-2-фенилбенэоксазал. Бензоилхлор«д (791.(ëi медленно добавляютт к перс "(е(>(и вае> ::,. :: су< !пензии 6-метил- J< <- крайза . 3 (Я3г! !3 паи;тине 15 (600 мл) . "Эмпературу па тдержива:от . <>„ ниже 5 С. ->Этем раствор кипятят с о(,ратным халодиль;1«кам В течение ч, упаривают досуха и (-.QJ(y Ia!0т масло. :-)то мтаст!о эк;:ТРаг«РУ!от 2 н. PacT=Q- 20 рОм I идраокиси НаТр«>! ВОДный слОЙ подкисляют концентрированной соляной кислотой. Твердое ве. ."ство, 11 (2-окси-4-метил) бензани!1«д, т.пл. 170 С, отфильтровывают. За-..ем ега нагревают g5 до прекра(((ени>1 выделения воды. Получен«„ю жидкость охлаждают, образу(0щееся твердое вецествc растирают в П О Р ОШ О К И Р а С Т В 0 Р Я.*о Т В I PT 1) Q Jт Е Й Н СI . Э фИ . рР. Раствор обраба .Ыватот активираван- 30 ным углем ф":.-Iьт 31>!0T Фильт(оат у(втащи†вают досуха. и получают б-!.:<етил-?-фе<> нилбензаксазал„ т.пл. 93 С. б-BpoMMeòèë-2-фенилбензоксазол, М -Вромсукцинимид (25,"".) г > добав-,, ляют к охлажденному раствору : -:!етил-2<>eH«J.6eH3oicca3QJla (30r ) в HeT!>рехх!!От)иста((углероде (? 50мл) . Пег)екись бе«зоила () 00мг) дабав.ляют и смесь кипятят с о6 aòным хОладильникОМ в те ;"e 90 ние 3> ч при Уф-об,!учен!1и. Твердый оста ТоК Отфильтровывают, фи)!ьтреп слегка JJ I1 a p «!3 <са i0 T 0 б то а б а т ы в а ю т а к т и в и р 0 в а иным углем, перекр«с:а-:л;(завывают из бе«зала и полу а!о-.. 6 — бро!!т ети;! — 2 —;,;е,с > нилб(-. нзОк сaзo).. т, пл . 1 ti 2 C . 2-фенил- б-бензоксазол(!)!ацет<анитрил, Смесь б-брамметилфенилбензоксазала (40 г) и цианида натрия (7„4 г) в сухОМ дима" ил >)Ор1>с ТBepДае ве!т(ес "ва ерекp«iст аллизаеыва— i0T и Iio (y ЛИЛацЕтат Итр«Л В ВИДЕ бЕЛЫХ КрнотаЛо » лов, т,пл, 144 С. Ж 2-фени:1-б-бензоксазалилуксусная кислота. Раствор 2-фенил-6 — 6e«çîêcàço)>«JIацЕта«нтрИЛа. (11 Г) В >1ОННЕ«тркрОВаНнай ослиной к«слоте (00 мг) т-c.l DB Ia 69 ют на водяной 6p«е <3 T i«ениe 1 тем pacT Bop>? JIa10T О Хлад« т Ьс я, Получен НОЕ ТВЕРДОЕ !3Е>т(eoтва Ст ..ЛЬтРаэыва:.От и абрабатызв "= водным растворам бикарбаната на-.-рия и хлороФорма, Вод- бя ;- :-.Й C !О. .! OТ„.=...:*. .:ГОД>CI1 Лi:.IT а:!Я«ай >Cl. Ст OTQC(«ЭК Таат li.>;:l Т ХлаоафОРМОМ, >. )1ат-,-,.00Pi(«c!!> т, -" -. P ., Г<ао(, ВаЮТ ДОСУХа, Ос т =".- ок пer- c èñòалл-!Эаво-. в ают из толуал-" -.. пол:тча0= бет!ь е кр!>сталлы 2-фени.л-F-=- е«30KCaaC:луКСУсной кислоты, Найдена, % 71>0; H 4,4; N 5,5. С;-1 .(! i С Вычи лена, -o,", . 71 т 1; Н 4,4; 1(5,4 Пример . . †(2ыфенил-6-бензоксззолl!J() E(po>1«QHQ)a". Кислота. Раствор этилсвага эфира 2- (2-фенил-б- бЕНЗОКСа ОЛ- .. т-. ОП(то> )т >те (! 56мл);.=-гр,=.1: .ю-. : —;=. водЯнай бане р. т е-.e<(«e, .; =..с T =ор охлаждают «Обра3>j!0È×PC;.. КР ис =аллы ОтфильтрОВЫ-ca!!>T . Пр..! п 3ре кр(;ст аллиэ ации из смеси 3 0 -. «ала и zc 1ы т>а.i учают 2- (2-фенил6 6P!130!òñ=-. C: ....) - >po;1«QF(o!31)K к(!с)>о-.у„ Т. IIJi . 1 )? .. На. 1c. Q, .. (",1,? 1:; 5 „, О, Й 5> 3; C (c!1(3 (т C П вЂ”; - -;,,; — l > .",т „ лорФенил— 6 — бе«3QKcaзали)lj гропионn>aaJ кислота. 2-; 3.-0:cс:.-4 -ам« HQQ!e««л) пропиано."Нл! !!п! ЭА«ра 2 —:;. -фенил-б — 6e!-;30— К "c ЗОЛ(<)-. лаан-.а«СВОЙ КИСЛО-.Ы (1. 0 Г) в -!n: .,3«трира:а":Ho. . соля:-:ОЙ кис.-а-.е I!QCLiJ .;.; 0<3 атOK тэaCTВ<ООЯЮТ В Ваат- РаСТ » ..) -<роl г!ВаЮ). ХЛОрОС(>отр(!ОМ>т ЗатЕО< у ар::1 ;:-" досуха и пслучают гидрахт>орид 2-, . — Ок" - -"., — аминафенил)прог!ИоноВа ; !т .,< —. 10,; ВИ т: т.о ГO ПОРОК!Ка т -! <Ла ::-.1.".. 3)<1! h!) 2 — <, 3-Окси — 4 aI I«HQ - ;-; ...< Ho>> Ä"(>E(аохлори лa. - (3-n«c« a!. P l0!") 1«т> ) т О > т» Нlаа а< (К(" С 10 Ы .) ), о "<><- . )>) f Qа Нтэй 1 <)аЛ«зуlОТ Qc С. . " ВОРО Г.- -: ат:! С Ha=-l)< Я Остатак ПОСЛ." П -! "",, ::" "= =,;..Е Х, тОРОфааМНОГО Ра Т!3ОРа ac" -, ":- - .. :, "-0)-:а 2- (3--аКСИ-4-аМ!:.НаФс Н»тт (» т< . < 3 - .-><0- .! -)! т<Ь> 5 С. (т(O=: -ЕМ< .Q J. — »;;;, -;-,:C)>< !Q«030;= -,: т., :СЛО т; (? в !>н- : —., . т (5(),л> Q=,раб атывают Г. — к)<а".>6 «3<; 1::.> О>!т;ЛОK< (б 5<;ii ) П".>И 12! О комнатной температуре ра т ор .г!ариэают Посуха. б Остаток нагревают при 220 С до прекращения выделения воды, а затем оставляют охлаждаться и голучают этиловый эфир 2-(2 в П -хлорфенил-б †бен5 :-цзксазолил)пропионовой кислоты, ?-(2— !! -хлорфенил)-б-бензоксазолил)пропионовая кислота. Раствор этилового эфира 2-(2-, (1хлорфенил-6-бензоксазолил) пропионовой кислоты (4г) в водной гидроокиси натрия (30 мл) нагревают н †.« водяной бане в течение 1/?ч. После охла. ;::дения темный раствор промывают хлороформом, подкисляют и промывают хлоро15 формом. После подкисле-!ия раствора соляной кислотой электрагируют хлороформом. Упаривание раствора дает 2-(2- П-хлорфенил-б-бензоксазолил) пропионовую кислоту т.пл. 196 С. Найдено, Ъ: С 63, ; Н 4,2; g 4,3; CE 12,0. С!6Н) С2 )ч Оз Вычислено, Ъ: С 63 7; Н 4,0," М 4,6; Этиловый эфир 2-(2-п -хлорфенил-б-бенэоксазолил) пропионовой кислоты. Раствор этилового эфира (3-окси-4-аминофенил)пропинатовой к;:. слеты о0 (2, з r) в пиридине (15 мл) обрабатывают П -хлорбензоилхлоридом (1,65 мл) при 5 С. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре раст вор упаривают досуха. Остаток нагревают пр! . 220- 35 прекращения выделения воды, а затем оставляют охлаждаться и получают этиловый эфир 2-(2-п-хлорфенил-6-бензоксазолил)пропионовой кислоты. 2-(2-и -хлорфенил)-6-бензоксазо- 40 лил пропионовая кислота. Раствор этилового эфира 2-(2-и-хлорфенил-G-бензоксазолил)пропионовой кислоты (4 r) в но„. -.!ой гидроокиси натрия (30 мл) нагревают на водяной ба- 45 не в течение 1/2 ч. После охлаждения темный раствор промывают хлороформом. После подкисления раствора соляной кислотой экстрагируют хлороформом. упаривание раствора дает 2-(2-и-хлорфе- 50! нил-б-бензоксазолил)пропионовую кислоту, т.пл. 196 С. Найдено, Ъ: С 63,9; Н 4,2; М 4,3; С0 12,9. С!!,Нц СУ ) О 55 Вычислено, %: С 6.= . ;: Н 4,0; )1 4,6, Cr»,8. Аналогичным образом получают следующие соединения: Этил-2- 12-(3-метилендиоксифенил)-5-бензоксазолил пропионат, т. пл. 7679 С. Вычислено, Ъ: С 67,25; Н 5,0; М 4,1. Найдено, Ъ: С 67,1, Н 5,05; М 4,4. 2-(2-(3,4-метилендиокcèôåíèë)-5бензоксазолил)пропионовая кислота. Вычислено, Ъ: С 65,5; Н 4,". N 4,5. Найдено, Ъ: С 65,4; Н 3,9; М 4,7. 2- (2-(3,4-дихлорфенил) -5-бензоксазолил)пропионовая кислота. Вычислено, Ъ: С 57,1; Н 3,3;)4 4,2. Найдено, Ъ: С 56 9; Н 3 4; И 4 .,1, 2 -(2-(2,4-дихлорфенил)-5-бензоксазолил) пропионовая кислота. Найдено, Ъ: С 57,1; Н 3,3; Я 4,2. Вычислено, Ъ: С 57,1; Н 3,3; Й 4,4. Этил -2-(2-и -метилсульфонилфенил) -б-бензоксазолил пропионат, т,пл. 141142о C. Вычислено, %: С 61,1," Н 5,1) 1(3,75. Найдено, Ъ: С 61,2; Н 5,).; М 3,6. 2- (2 †(2-фурил)-5-бензоксазолил проQ пионовая кислота, т.пл. 160-162 С. Вычислено, Ъ: С 65 4; Н 4,3; 1) 5,4. Найдено, Ъ: С 65,3; Н 4,4; и 5,4. 2-(2-циклогексил-б-бенэоксазолил) пропионовая кислота, т.пл. 115-117 С. а Вычислено, Ъ: С 70,30," Н 7,00„ N 5,12. Найдено, Ъ: С 70,58; Н 6,86; М 5,35. 2-(2-м -трифторметилфенил-б-бензоксазолил)пропионовая кислота, т.пл. 144 147 С. Вычислено, Ъ: С 60,891 Н 3,601 (ч 4,1-,, Найдено, Ъ: С 61;05; Н 3,87; М 4,41. 2-(2-(2-тиенил) -б-бензоксазолилпропионовая кислота, т.пл. 161-163 С. Вычислено, ":: С 61,02; Н 4,05; H 5,12. Найдено, Ъ: С 61,72; Н 4,19; 8 5,07. 2-(2. — о -Хлорфенил-6-бензоксазолил) пропионовая кислота, т.пл. 101-103 С. Вычислено, Ъ: С 63,68; Н 4,02; 114,64. Найдено, Ъ: С 63,0; Н 4,22; М 4,82. 2 †(2- и -Трифторметилфенил-6-бензоксазолил)пропионовая кислота т.пл. 165-168 С. Вычислено, Ъ: С 60,89; Н 3,60;1 (4,17. Найдено, Ъ.* С 60,76; Н 3,88;й 4,34. 2-(2-и --Яодфенил-6-бензоксазолил) пропиановая кислота, т.пл. 205-208 С, Вычислено, Ъ: C 48,8/; Н 3,07 332,27; И 3,56. Найдено, Ъ: C 48 9).; H 2,93;3 32,51: l4 3, 26. 2-(2-и-Фторфенип-6-бен:-.оксазолил) пропионовая кислота, т.пл. 185-141" С, Вычислено. Ъ: C 67,36; Н 4,24;11 4,91. ! (айдэ!!о, :: .. 67, 4 6; 11 4, 3 7; Г1 2 †(2 †(3,-)-11ихлорфенил)-5-бензокса .о !ил) пропи эновая кислота, т.пл. 1G1— 16=,0 С Вычислено, Ъ: С 57,16 Н 3,29," 11 4,16. Найдено, Ъ: С 57,13; Н 3,); )1 4,22. 2 — (2— (67торф!ечи.!! 6 бе зокгa о!!и.ц) пропионовая кислота, т.пл. 180-)HЗ С. Вычислено, Ъ: С 677,36; Н 4,24; М 4,91. 580837 ) C H, R (. 0 0Н - г где R, Р и Я имек.г указанные значени::, а 2 -нитрильная, сложноэфирная, карбоксилатная, амидная или гидроксамовая группа„ подвергают гидролизу при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта в виде кис-лоты или соли. Источники ин»»!ормации, принятые во внимание -.ðè экспертизе: 1. В.-йrанд-Хильгетах, Иетоды эк ПЕРИМЕH. à В OP 1" àÍÈ»»ÅÑl:Îé ХИМИИ, VH ь!пля „М .. 1968, тр. 326 . Тираж 55 3 " .одпиr.íîñ. жгород. ул . Проект на я, 4 Найдено, Ъ: С 67, 16; H 4,50„ N 4,91. 2-(2-и --Фторфенил-б-бензоксазолил) пропионовая кислота, т.пл. 147 C. Вычислено, Ъ: С 67,4; Н 4,2;М 4,9; Найдено, Ъ: С 67,2; Н 4,4;й 4,9; F 6,8. Пример 8. 2-(2-0 -хлорфенил 6-неозоксазолил)пропионовая кислота. Этиловый эфир ?-(2-0 -хлорфенил-680 -бенэоксазолил) пропионовой кислоты. Раствор !r> —.хлорбен з аль цегида (4, 3 г) и этилового эфира 2-(3-окси-4-аминофенил)пропионовой кислоты (6 r) в толуоле — (100 мл) нагревают с насадкой 5 Дина-Старка для сбора образующейся воды. Через 30 мин раствор упаривают досуха. Остаток растворяют в уксусной кислоте (100 мл), добавляют тетраацетат свинца (15 r) и раствор нагревают на водяной бане в течение 1 ч. Раствор выливают в смесь ль,ца с водой, экстрагируют эфиром и получают масло-этиловый эфир 2-(2-о-хлорфенил-6-бензоксазолил) пропионовой кислоты. 25 Этиловый эфир 2-(2- о -хлорфенил-6-бенэоксазолил)пропионовой кислоты перемешивают с раствором гицроокиси натрия (50 мл) . .Через 1,5 ч раствор упаривают досуха. Подкисление и пере- 80 кристаллизация из эфира дает 2-(2-о-хлорфенил-6-бензоксазояил)гроггионовую кислоту, т.пл. 108-110 C. Найдено, Ъ: С ь,з; Н 4,,1 М 4,8; 12 0 36 С)ЬЩ ОЗ Вычислено, Ъ: С 63,7; H 4,0; И 4,6; С Е 11,8. Пример 9 . .2- (2- (3-пирицил) -5-бензоксазолил) пропионовая кислота. 40 Металлический натрий (0»115 г) растворяют осторожно в метаноле (15 мл) и добавляют 3-цианопиридин (5,2ã). На следующий день добавляют уксусную кислоту (0,,3 г) с последующим добавлением 2(3-амино-4-окс|лйеннл)пропионовой кислоты (9,05 г)., Перемешиваемую смесь KHllRTRT c обратным ком в течение 5 ч. Твердое вещество растворяется полностью в течение этого времени. К горячему раствору добавляют равный объем воды. При охлаждении отделяются кремовые кристаллы, которые отфильтровывают и перекристаллизовывают из диметилформамида-этанола; полу ают целевое соединение, т.пл. 197-200 С. Вычислено, Ъ: C 67,2, Н 4,5, М 10,4 Найдено, Ъ: С 67,3, Н 4,3, М 10,3. Таким же образом были получены следующие соединения, 2- (2-(4-пиридил) -6-(бензоксазолил). пропионовая кислота, т.пл. 247-250 С, ЦHHHIIH Заказ 3862/712 Филиал ППП Патент, г.у Вычислено, Ъ: С 67,2, Н 4,5, И 10,4. Найдено, Ъ: С бф,9, Н 4,8; М 10,2. 2-ф-(2-пиридил) -5-бензоксаэолил) прог.ионовая кислота, т. пл. 177-170 С, Вычислено, Ъ: С 67 2 Н 4,5, N 10,4 Найдено, Ъ: С 67,0, Н 4,5, и 10,2. 2-(2-и -хлорфенил-б-бензоксазолил) пропионовая кислота, т.пл. 188 С. Вычислено, Ъ: С 63,68; Н 4,00; М 4,64; Найдено, Ъ: С 63,50; Н 4,16; N 4,72, Пример 10. 2-(2-фенил-5-бензоксазолил) иэомасляная кислота. Путем обр-ботки 2-(2-фенил-5-бензоксаэолил)пропионитрила метилйодидсм получают 2-(2-фенил-5-бензоксазолил)изобутиронитрил, который после обработки концентрированной соляной кислотой, приводимой как описано в примере 1, приводит к 2-(2-фенил-5бензоксаэолил)изомасляной кислоте б I т.пл. 92-95 С. Вычислено, Ъ: С 77,9; Н 5,3;t4 10,7. Найдено„ Ъ: С 77,6; Н 5,3; Н 10,45. Формула изобретения Способ получения 5- или б-бенэоксазоловой кислоты общей формулы 1. где Р 1л Е водороц или метил, R) — циклогексил или гетероарил или незамещенны»л фенил или замещенный одним или несколькими алкилами, алкилсульфонилами, алкоксилами или галоидалкилами, в которых алкил содержит 1-6 атомов углерода, одним или нескольк.лми галоидами, ацилом с 2-7-атомами углерода, нитро или оксигруппой или замещэнной в двух смежных положениях метилен- или этилендиоксигруппой, или ее солей,- отличающийся тем, что соединение общен формулы
