Способ получения эрголиновых соединений или их солей

 

И Е

И 3 О- Б Р Е Т Е Н И Я

Союз Советских

Социалистических

Республик () 625612 (6t) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 270575 (2I) 2144199/23-04 (23) Приоритет — (32) 28.05.74 (Ы) М. Кл.

С 07 Э 457/06 (3l) ЯО-1272 (33) Государственный номитет

Соавто Министров СССР во делам изобретений и открытий (БЗ) УЛ» 547. 759. 3..07 (088.8) (4З) Опубликовано250978. Беоллетень,!!Ь 35 (45) Дата опубликования описания 0109.78

Иностранцы

Эржебет Маго, Йожеф Борщи, Эндре Чаньи, Каталин Пик и Лайош Вольф (ВНР) (72) Авторы изобретен»»

Иностранная фирма Рихтер Гедеон Ведьесетн Дьяр PT (ВНР) (71) За»витель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭРГОЛИНОВЫХ

СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ и-СН> те — сн

Преддагается способ получения новых соединений эрголиновой структуры, обладающих ценными фармакологическими свойствами, общей формулы

%! где и — водород или метильная

l5 группа; !

-Х-У- — группа Í - или -СН -СН-;

Я.! выбирают иэ группы формул

С-НН-СН -СН-Сн -0-СН -сн сН н е z е z

0 о-с -(сн,1 с н 29

-С-МН-CH-(CH ) -ИН-С- HO

z к, а

0 нн сн;о-с -(сн,) „- сн

-сн -мн-с-c H-мн-с-О -сн -с - нв!! !

z o

0СН 0 С (СН )„СН где тт- целое число 4-10„ или их солей.

Способ основан на иэвестном методе получения сложных эфиров путем вэаимодействия спиртов с карбоновыми кислотами или их галоидангидридами в присутствии оснований tl). Применив этот метод, получают новые эрголиновые соединения, обладающие фармакологической активностью.

Целью иэобретения является расши" рение класса соединений эрголиновой структуры, обладающих биологической активностью.

Предлагаемый способ получения эрголиновых соединений или их солей эаключается в том, что соединение общей формулы

625612 @ где R и -Х-У- имеют указанные значения;

R.- выбирают из группы формул — C — NH CH — CH — CH †0 †г z г

О 0Н

-С-NH — СН вЂ” (CH ) — NH-С-NH — NOg

II l В о сн -он NH (! — сн — NH — с-сн — NH — с — Π— сн — с — н

2 2 6 5

О СН -ОН

Ацилируют Cg С г-карбоновой кислотой или галоидангйдридом,С -С„ -карбоновой кислоты и ацилирование проводят в органическом растворителе, предгочтительно в ацетонитриле, ацетоне или пиридине, в присутствии оснований, предпочтительно дициклогексиламина 20 или пиридина. Процесс ацилирования ведут с помощью таких ацилирующих агентов как каприлхлорид, каприновая или энантовая кислота, предпочтительно при минус 20 — О С. B случае, если 25 ацилирование проводят с помощью

С<-С„г -карбоновой кислоты, в качестве водоо нимающего средства используют

-:редпочтительно дициклогексилкарбоди.-мид. Полученный таким образом слож- 30

;;ь:;: эфир при необходимости превращав соль путем обработки его органической или неорганической кислотой, -акой как малеиновая, соляная или ме.ансульфоновая, в сгиртовой среде. 35

:.олученные целевые соединения выделяют и очищают извес-.ными методами.

Пример 1. Бималеат (3 †аллил( окси-2-деканоилоксипропил)амида лизергиновой кислоты. 40

А. (3 -Аллилокси — 2 -оксипропил)— (/ амид лизергиновой кислоты.

2,81 г гидразида лизергиновой кислоты, растворенного в 100 мл 0,1 н. соляной кислоты, добавляют к 10 мл н. водного раствора нитрита натрия н после этого по каплям к перемешиваемой смеси при 2-5 С приливают 15 мл о

1 н. соляной кислоты. Смесь перемешивают в течение еще 15 мин при О5 С. После этого смесь нейтрализуют

;:.асыщенным раствором бикарбоната натьня и экстрагируют тремя порциями (общее количество 2 л) эфира. Эфирные фракции объединяют, сушат над безводным карбонатом калия, фильтруют и раствор 1,32 г 3-аллилокси-2-оксипропиламина в 100 мл изопропанола добавляют к перемешиваемому фильтрату.

Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и после это 60 го промывают водой. Водную фазу экстрагируют двумя порциями (по 50 мл) хлороформа. Органические растворы объединяют, сушат над безводны.. карбон том калия и упаривают досуха. 65

Б. Бималеат (3 -аллилокси-2 -деканоилоксипропил) амида лизергиновой кислоты

3,82 г (3 -аллилокси-2 -оксипропил) амида лизергиновой кислоты (свободного основания) растворяют в

150 мл ацетонитрила при перемешивании и к перемешиваемой смеси по каплям при минус 10 С добавляют раствор

2,1 мл каприлхлорида в 10 мл ацетона.

Смесь перемешивают и охлаждают в течение дополнительного часа. Отделившуюся соль отфильтровывают, фильтрат упаривают. К остатку добавляют 100 мл воды и 200 мл хлороформа. рН водной фазы доводят до 8 с помощью 10--ного раствора гидроокиси аммония, смесь встряхивают и органическую фазу от— деляют. Водную фазу экстрагируют еще пять раз (по 100 мл) хлороформом. Îðганические фазы объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают досуха. Сухой остаток растворяют в этаноле и превращают в его малеат. Полученный таким образом бималеат (3 — аллилокси — 2 †деканоилокси1 / пропил)амида лизергиновой кислоты имеет т.пл. 160-162 C;jg) + 18,9 (c = 0,5, в 50% — ; Выход 5,2 r (80o).

Пример 2. Деканоат 1-метилдигидролизергилнитроаргининола.

4,72 г 1-метилдигидролизергилнитроаргининола (свободного основания), приготовленного, как описано в примере 1, растворяют в 150 мл пиридина при перемешивании. Раствор охлаждают до минус 20 С и по каплям добавляют о раствор 15 мл каприлхлорида в 15 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают при минус 20 С в течение 30 мин, затем выливают в 500 мл ледяной воды и добавляют 500 мл хлороформа. Смесь встряхивают, органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют шестью порциями (по 50 мл) хлороформа. Органические фазы объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат упаривают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (размер частиц наполняющего агента 0,09-0,16 мм) °

В качестве элюирующего агента используют смесь хлороформа, воды и этанола в соотношении 90:4:30. При добавлении к смеси циклогексана получают 5,7 г (78%) бималеата 1-метилдигидролизергилнитроаргининол-деканоата, т пл

122 †1 С; (с(.) = 77,0 (с=0,5, в о 2о пиридине) .

Пример 3. Гидоохлорид 1,6-диметил-8p-(N-бензилоксикарбонил— О-деканоил — О(— сериламидометил)эрголина.

В

А. 8) аминометил-6-метил-Ь-эрголен

2,55 г элимоклавина суспендируют в 200 мл сухого ацетонитрила при перемешивании. Суспензию охлаждают до

625612

0ОС и медленно по каплям к смеси добавляют раствор 3,4 мл мезилхлорида в 15 мл ацетонитрила. Впоследствик так же добавляют раствор 5 мл дициклогексиламина в 15 мл ацетона. Смесь перемешивают при комнатчой температуре в течение 3 ч. Отделившуюся дициклогексиламмониевую смесь отфильтровывают и к перемешиваемому фильтрату приливают 10 мл безводного жидкого аммиака. Смесь перемешивают в течение

1 ч, затем упаривают и к Остатку добавляют 100 мл воды и 300 мл смеси 10 изопропанола и хлороформа (1:4) . pH водной фазы доводят до 8 с помощью уксуснои кислоты и смесь встряхивают.

Органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют шестью порциямк 15 (по 50 мл) смеси изопропанола и хлороформа (1:4). Органические фазы

Объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат упаривают досуха. 20

Б. 8 P-àãëèíoìåòèë-б-метил-эрголин.

2,6 г 8 Р -аминометил-б-метил-Ь—

-эрголена, приготовленного, как описано в примере 3 А, растворяют в

500 мл сухого этанола и к раствору до-2э бавляют 10 г никеля Ренея. Смесь гидрируют в течение 2 ч прк -емпературе о

65 С и под давлением 65 атм. После этОГО каталкзатОр ОтфильтрОвывают к фильтрат упаривают.

В. 8 -аминометил-1,б-диметклэрголин.

Смесь 8 мл сухого этанола и 10 мл сухого эфира добавляют по каплям на протяжении 20 мин к перемешиваемому 35 раствору 1,9 г металлического натрия в 300 мл жидкого аммиака. После этого первоначально густо-синий раствор постепенно становится бесцветным. Затем вводят 2,53 г сухого 8 Р -амкно- 10 метилметилэрголина, приготовленного, как описано в примере 3В, смесь перемешивают до тех пор, пока не произойдет полное растворение (в течение

5 мин), и затем на протяжении 5 мин к смеси при минус 40 С по каплям добавляют раствор б,б r метилйодида в

8 мл сухого эфира. Смесь перемешивают при той же самой температуре в течение дополнительных 30 мин, после этого ее осторожно подогревают и аммиак удаляют в вакууме. Остаток растворяют в смеси 100 мл изопропанола и

400 мл хлороформа, к раствору добавляют 150 мл воды и рН водной фазы доводят до 7 с помощью уксусной кислоты.

Смесь встряхивают, органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагкруют тремя порциямк (по 100 мл) смеси изопропанола к хлороформа (1:4). Органические фазы объединяют сушат над сульфатом натрия, филь-.ðóþò и упари- 60 вают. Остаток хроматографируют с ис— пользованием колонки, заполненной

40 г скликагеля, для того чтобы уда†85 лить примеси,. которые возможно присутствуют. В качестве элюирующего агента применяют смесь хлороформа, воды к метанола (30:2:il) .

Г. 1, 6 — Диметил — 8 (Ъ вЂ” (N-бензилоксикарбонил-С(.-сериламидометил)эрголин.

6,0 г Й-бензилоксикарбонил-Q-ceрилпентахлорфкниловый эфир, приготовленный известным методом, растворяют в смеси 200 мл сухого ацетонитрила и 50 мл диметилформамида и добавляют раствор 2,7 г 8 Р-аминометил-1,б-диметилэрголина, приготовленного, как описано в примере 3 в, в 25 мл диметилформамида. Смесь перемешивают в течение 2 ч и затем упаривают. Остаток очищают с помощью хроматографии (абсорбент колонка, заполненная 60 r силикагеля, элюирующий агент — смесь хлороформа, воды и этанола 30:0,5:

7,5) . (Д. 1,6-Диметил-8 †(Н-бензилоксикарбонил-0-деканоилсериламидометил) эрголин-гидрохлорид.

4, 8 г 1,6-диметил-8)3-(1 1-бензилоксикарбонил — О(. — сериламидометил)эрголина, приготовленного, как описано в примере ЗГ, растворяют в 78 мл пиридина. Раствор охлаждают до 0 С и добавляют 2,7 г дкциклогексилкарбодиимида и 3,4 г каприновой кислоты. Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 16 ч.

Отделившуюся кристаллкческую лкциклогексилмочевину отфильтровывают, а фильтрат упаривают. Остаток растворяют в 200 мл волы и к раствору добавляют 500 мл хлороформа. Смесь встряхивают, органическую фазу отделяют и экстрагируют шестью порциями (по

50 мл) хлороформа. Органические фазы объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме досуха.

Остаток пропускают через колонку, заполненную силикагелем (размер частиц 0,08 — 0,16 мм) . В качестве элюирующего агента используют смесь хлороформа, воды и этанола (90:4:36) .

Вытекающий поток, содержащий очищенный продукт, обрабатывают спиртовой соляной кислотой. Отделение соли усиливается при добавлении к смеси эфира. Получают 4,9 г 1,б-диметил-8 Р-(М-бензилоксикарбонил-0-деканоил-А †серил-амидометкл)эрголин-гидрохлорида, т.пл. 120-121 С;(Ы-1 ) -29 (c=0,5, в 50о-ном водном этаноле).

Пример 4. 1-Метилдигидролизергилнитроаргининол-энантат-бималеат.

Соединение получают, как описано в примере 1 Б,прк использовании 4,72I1-метилдигидролизергклнктроаргининола, 1,7 мл энантклхлорида и 2,0 мл дициклогексиламина. Очищенный продукт обрабатывают кзопропаноловым раствором малеиновой кислоты. Таким способом получают 5,25 г (75o.) би625612 малеата энантата 1-метилдигидролизер гилнитроаргининола, т.пл. 115-117 С; (С(.Д > -42© (с = 0,5, в 50%-ном этаноле).

Ф

П р и и е р 5. Гндрохлорид 2 -энантилоксиметил-(И -бензилоксикарбонил)—

-серил-1-метилдигидролизергиламида.

Соединение получают, как описано в примере 1Б, при использовании 3,6 г

g-бензилоксикарбонилсерил-1-метилдигндролизергиламида, 1,7 мл энантилхлорида и 2,0 мл дициклогексиламина.

Очищенный продукт обрабатывают спирто"10 вой соляной кислотой. Получают 4,5 r (74%) гидрохлорида 2 -энантилоксиметил-(М-бензилоксикарбонил) -серил-1-метилдигидролизергиламида, т.пл.

121-123 С (с(. 3 Я 31 (с=0,5, в )6

50%-ном этаноле) .

Пример 6. Бималеат (3 -аллил окси 2 .-знантилоксипропил)амида лиI зергиновой кислоты.

Соединение получают, как описано в примере 2, при использовании 3,82 r (3 -аллилокси-2 -оксипропил) амида лизергиновой кислоты и 10 мл энантилхлорида . Очищенный продукт обрабатывают спиртовым раствором малеиновой кислоты. Таким образом получают 5,5 г (85%) бималеата (3 -аллилокси-2—

-энантилоксипропил)амида лизергиновой кислоты, т.пл. 165-167 C; $+ ) Д +

+20 (с = 0,5, в 50%-ном этаноле).

S-СН3

-С-ИН-СН-(CH )„-йн-С-ЙН-ЙО

jl и

О СН -ОН МН

Р

-СН -ИН-С-СН-ЙН-С-0-СН -С Н

)()

О СН -ОН ацилируют С -С -карбоновой кислотой или галоидангидридом С -С„ -карбоновой кислоты в органическом растворителе в присутствии основания и, если необходимо, полученный таким образом сложный эфир превращают в соль соответствующей кислоты с последующим выделением целевого продукта..

40 2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве растворителя используют ацетонитрил, пиридин или ацетон.

3. Способ по пп.1 и 2, о т л и ч аю шийся тем, что в качестве основания используют дициклогексиламин. или пиридин.

4. Способ по пп.1,2 и 3, о т л и ч а ю шийся тем, что процесс проводят при минус 20 — ООС.

5. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что в случае, когда в качестве ацилирующего агента используют С-С, -карбоновую кислоту, процесс проводят в присутствии водоотнимающего средства - дициклогексилкарбодиимида.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М., 60 1968, с. 349-351.

Тираж 559 Подписное

Формула изобретения!

R где Н - водород или метильная груп-45 па;

-Х-У- группа формулы -CHM- или

-Сн -С Н-; группа формулы

Способ получения эрголиновых соединений общей формулы

-С-ЯН-СН -С Н-С Н -0 — С Н -С Н=-С Н

И

0 Э-С- (СН ) -СН

Я П 3

-С-Ng-Сн-(СН ). -Ин-C ИН-иО

) 8h и

ИН

О СН -О-С- (СН ) - СН

2 ) 6 g Q 3

ЦНИИПИ Заказ 5260/4

-СН -йН-С-CH-Ин 8 Н С Н

И 6 8

o « -О-С-(СН ) -СН

2п 6 где и- целое число 4 — 10, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формулы где В и -Х-У- каждый имеет указанные значения;

Рд — радикал формулы

-С-ИН-СН -< Н-СН -О-< Н -СНг".СН

)(1

О ОН

Филиал ППП Патент, г.Ужгород, ул.Проектная,4