Способ получения замещенных6,7,8,9-тетрагидро4-оксо-10- алкил-4-нафто/2,3- /пиран 2-карбоновых кислот или их солей или их эфиров

 

(t j622 "102

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 05.07.76 (21)2191857/

/2377398/23-04 (23) Приоритет27.11,75(32) 30.11.74

51944/74 16.05,75 (31) 2 1 043/7 5 (33\ Великобритания (51) М. Кл.

С 07 Р 311/23

Гасудврственньй номнтет

Совета Мнннстров СССР по делом нзоорвтеннй н отнрытнй (43) Опубликовано30,08.78,Бюллетень №32 (4Ь) Дата опубликования описания 21,9L79 (53) УДК 547.812.7 (088.8) Иностранцы

Роджер Чарльз Браун, Ричард Хазард и джон Мэнн (Великобритания) P2) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Физонз Лимитед (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕШЕННЫХ 6,7,8,9-ТЕТРАГИДРО-4-ОКСО-1 0-АЛКИ Л-4-Н АФТО (2, 3-Ь) ПИР АН-2-КАР БО НОВЫ Х

КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ ЭФИРОВ

ОК О

Изобретение относится к способу получения новых монохромоновых соединений, а и менно 6,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-10-алкил-4-нафто (2,3-bj пиран-2-карбоновых кислот или их солей, или их эфиров, проявляющих физиологическую активность.

Известно, что монохромон-2-карбоновые кислоты используются при лечении состояний, включающих реакции антител, напрймер аллергической астмы (1j, (2) .

Однако такие соединения либо недостаточно хорошо усваиваются, либо вызывают побочные явления, либо недостаточно ак"инны при пероральном введении. Некоторые монохромные соединения при ингаляторном введении вызывают раздражение или же не дают нужной продолжительности действия.

С целью расширения арсенала средств воздействия на живой организм, в частности физиологически активных соединений, обладающих способностью подавлять проявление и/или действие некоторых типов антител и .специфических антигенов, предлагается способ получения соединений общей формулы

Ф

Х где R — водород или алкил С вЂ” Св, смежная ftapa Х, Y u Z образует -(СН,)

-СН=СН-C&CH-, причем каждая из цепей может быть замещена, или не замещена од е ним или двумя алкилами С,— Сс, тогда оставшийся заместитель Х или Z — алкил

С,— — С, или их солей, или эфиров, заключающийся в том, что соединение общей формулы

l5

В О где R, Х, Y u Z имеют указанные значения, К вЂ” группа простого или сложного эфира, диазогруппа нли часть смеп анного ацеталя, 622402 гийролизуют или гидрогенизируют в среде органического растворителя при температуре от — 20 С до температуры кипения растворителяя.

В исходном соединении,. общей формулы 1! R -группа, гидролизуемая в 0Н-группу, например R — группа простого эфира формулы Ой„где ʄ— алкил, например метил или трет-бутил, бензил, в котором фенил может быть замещен, например, нитрогруппой, или часть смешанного ацеталя, например тетрагидропираниловый эфир. Группы простого эфира можно удалить обработкой соединения формулы 11 кислотой в растворителе, которйи инертен в реакционных условиях. Таким образом, если К„ — метил или неразветвленный алкил, простой эфир можно-обработать бромистоводородной кислотой в воде, в ледяной уксусной кислоте. или в трнфторуксусной кислоте прп температуре от О C до температуры кипения используемг:е растворителя. Если Р„ — алкил.с разве r:л:енной цепью, простой эфир можно обработать хлористоводородной кислотой в метаноле обычно при окружающеи температуре. Если 1 „- — фенилалкил или замещенный феннлалкил, простой эфир можно обработать бромистым водородом в воде, ледяной уксусной кислоте или в трифторуксуеиой кнелоте при температуре от О С до температуры кипения растворителя. Кроме того, простой эфир можно гидрогенолизовать в присутствии палладйевого катализатора на активированном угле в этаноле или в ледяной уксусной кислоте при 0 — 60 С. Если RÄ вЂ” часть смешанного ацеталя, простой эфир можно гидрогенолизовать кислотой, например 20%-ным раствором водной серной кислоты, обычно прн окружающей температуре.

Если R — группа сложного эфира формулы QCOR, где Й вЂ” водород, алкил илн алкил, замещенный галогеном, илн фенил, то удалить группы сложного эфира можно при кислотных или, предпочтительно, при основных условиях, используя карбонат натрия, или гндрат окиси натрйя, в воде нли в зтаноле прн температуре от О С до температуры кипения используемого растворителя. Также R может быть диааогруппой, тогда гидролиз ведут при слабоосновных условиях, используя гидрат окиси натрия в растворителе, который инертен в реакционных условиях. Кроме того, когда К„ — диазогруппа, гидролиз ведут, используя водно-кислотну1о среду. Реакцию проводят при температуре от 0 С до температуры кипения используемого растворителя.

Соединения формулы 1 и их промежуточные продукты выделяют из реакционной смеси или же переводят в соли, сложные эфиры и амиды 2-карбоксильной кислотной группы. Обычно применяемые соли включают аммиак, щелочной металл, например натрий, калий и литий, соли щелочноземельных металлов, напри.,rep кальция или магния, и соли органических оснований, например соли с гидроксиламином, с низшими алкиламинами, такими как метиламин или этиламин, с замещенными низшими алкиламинами, например оксизамещенные алкиламины, такие как трис- (оксиметил) -метиламин, либо с простыми моноциклическими азотными гетероциклическими соединениями, например с пиперидином или морфолином. Приемлемые сложные эфиры включают сложные эфиры простых низших алкилов, например этиловый эфир, сложные эфиры, полученные из спиртов, содержащих основные группы, например из ди-низший алкил аминрзамещенных алканолов, таких как Я-(диэтиламино)-этиловый эфир, а также ацилоксиалкиловые ело.:кные эфиры, например низший ацилокси-пнзший,алкиловый эфир, такой как пнвалоплокспметиловый эфир, или бис-сложный эфир, полученный из диоксисоединения, например бис-2-оксапропан- 1,3-дииловый эфир.

Можно также использовать соли кислот основных сложных эфиров, например гидрохлориды, гидробромиды, оксалаты, малеаты или фумараты. Сложные эфиры можно получить обычным способом, например зтерификацией, трацс-зтерификацией или реакцией кислотЫ или ее соли с соединением, содержащим нужную оставшуюся группу. Амидами могут быть, например, незамещенные или моно- или диалкильные амиды, и их можно получить обычными способами, например посредством реакции сложного эфира соответствующей кислоты с аммиаком или с подходящим амином.

Новые соединения показаны к применению при лечении астмы, например аллерги35 ческой, при лечении так называемой «действительной» астмы, при котороЙ нет выра-, женной чувствительности к внешним антигенам, а также могут оказаться ценными при .лечении других состояний, в которых реакции антиген-антитело возбуждают заболевание, например сенная лихорадка; некоторые состояния глаз, например трахома; элементарная аллергия, например крапивница и аллергическая экзема; и желудочно-кишечная аллергия (особенно у детей), например аллергия к молоку.

Вводимую дозу изменяют в зависимости от используемого соединения, вида введения и нужного лечения. Однако удовлетворительные результаты получаются, когда соединения вводят при дозе О,! — 50 мг. Для человека полная ежедневная доза составляет !в

3500 мг, предпочтительно 1 — 3000 мг, и еще более предпочтительно 1 — 600 мг, которую можно вводить отдельными дозами от 1 до

6 раз в день или в форме непрерывного поступления. Таким образом, единичная доза, приемлемая для введения (посредством ингаляции или орально), содержит 0,17—

622402

Формула изобретения

Составитель Е. Кипанова

Редакгор В. Мирзаджанова Техред О. Луговая Корректор П. Макаревич

Заказ 4714 Тираж 559 Подписное!

ГПИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП «Патент», r. Ужгород, ул. Проектная, 4 ля) перемешивают 15 мин при температуре окружаюшей среды, затем смесь экстрагируют хлороформом и раствор хлороформа суп ат и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают целевое соединение, т.пл. 136 — 138 С.

Пример б. 6,7,8,9-Тетрагидро-5-окси-4-оксо-10-пропил 4Н-нафто (2,3-в) йиран-2-карбоновая кислота.

Раствор 5-ацетокси-6,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-! 0-пропил-4Н-нафто (2,3-Ъ) пиран-2- 10

-карбоновой кислоты (0,1 r) в 50%-ном водном растворе бикарбоната натрия (10 мл) нагревают 2 ч на паровой бане. После охлаждения раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой, фильтруют, промывают водой, сушат, перекристаллизовывают из аце гона и получают целевое соединение, т.пл. 259 — 260 C.

Способ получения замешенных 6,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-10-алкил-4-нафто (2,3-Ь) пиран

-2-карбоновых кислот обшей формулы

ОИ О

Е где К вЂ” водород, алкил C< — Св, смежная пара Х, Y u Z образует пепь-(CH>) ---, — — C&CH — -СН=СН---, причем каждая из цепей может быть замешена или не замешена одним или двумя алкилами С --Cа, тогда оставшийся Х, или Z — алкил С1 — Сэ, или их солей, или эфиров, отличающийСя тем, что с единение общей формулы где К, Х, Y, Z имеют указанные значения;

R — группа простого или сложного эфира, диазогруппа или часть смешанного ацеталя, гидролизуют или гидрогенизируют в среде растворителя при температуре от — 20 C до температуры кипения растворителя, Приоритет по признакам от 16.05.75 — при гидролизе диазогруппы в воднокислой среде от 30.11.74 — при k — водород, Х и

Y вместе — (СНе) 4 —, à Z — алкил.Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

l. Патент Великобритании № 1230087, кл. С 2 с, 1971.

2. Патент Великобритании № 1362682, кл. С 2 с, 1974.