Способ получения замещенных нафто (2,3-в)пиран-2-карбоновых кислот или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

<ц793394

Союз Советских

Социалистических

Республик

К и А1 Е НТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 271175 (21) 2191857/23-04 (51)М. Кл.

С 07 О 311/24 /

A 61 К 31/35

{23) Приоритет (32) 3 0 . 11. 7 4

16.05.75 (31) 51944/71 21043/75(33)Великобритания, Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий

Опубликовано 30.1280.Бюллетень Йо "8

Дата опубликования описания 050181 (53) УДК 547. 814. 07 (088. 8) Иностранцы

Роджер Чарльз Браун, Ричард Хаэард и Джон Мэнн (Великобритания) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Фиэонз Лимитед" (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕНН6!Х НАФТО (2, 3-Q) ПИРАН-2-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

К1

СООВ1

Изобретение относится к способу получения новых соединений — замещенных нафто (2,3-0)пиран-2-карбоновых кислот формулы

5 где R — атом водорода или низший алкил;

R — атом водорода или алкил

С вЂ” Сь, 15

R2 — атом водорода, окси- C — С6, алкокси- С1 — С ь, алкенилоксиС2-С, илй нитрогруппа, NR R4,-группа, атом галогена или С„ -С6-алкил; 20 смежные пары Х, У и Z образуют цепь (СН )4, — СН = СН вЂ” СН = СН вЂ” или

-0(CH@)g â€, причем каждая иэ цепей может быть замещена одним или двумя низшим,,алкилом, а оставшийся заме- 25 ститель Х или Z представляет собой

С -Сб -алкенил, незамещенный или замещенный фенилом; атом галогена или

С„ -Со-алкил, который может быть замещен одной или несколькими оксигруп-30 пами, атомом галогена, карбонильным кислородом, фенилом, циклогексилом, циклопентилом или низшей алкоксигруппой или, если смежные гары Х, Y и 2 образуют цепь, замещенную одной или двумя низшими алкильными группами, оставшийся заместитель Х или Y— атом водорода

R и R4 — одинаковые или различные атом водорода или низший алкил, или их солей.

Эти соединения обладают ценными биологически активными свойствами.

Известен способ получения производных 4-оксо-4-нафто (2,3-Ъ)пиран-2-карбоновых кислот циклизацией производных нафталина, замещенных парами групп . — СОСНз СОСООМ вЂ” и OM или Н вЂ” и — О-С(COOM)=

-СН-COOM группами, где M — атом водорода или щелочного металла, в среде инертного органического растворителя f1) .

Целью предлагаемого изобретения является способ получения новых замещенных (2,3-0)пиран-2-карбоновых кислот формулы 1, обладающих биологически активными свойствами.

793394

Эта цель достигается тем, динение формулы li

Ez

Х А

Х

Y А что соеL где Rg, Х, Y u Z имеют вышеуказанные значейия, А" и А представляют пары групп -СОСНВ СОСООй и OM и -Н и — Π— С(COOR )=CR — CÎOR, где R< имеет 10

l вышеуказанные значения; R — атом водорода или щелочного металла или низший алкил; M — атом водорода или щелочного металла подвергают в присут твии кислоты, основания или в нейтральных условиях н среде инертного органического растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли и/или н случае необходимости соединение формулы i, где R — низший алкил, переводят в соединение формулы

1, где R — атом водорода, или его соль.

Процесс циклизации MQKHQ ocg+GGT 25 вить в кислых, основных, нейтральных условиях, предпочтительно в присутствии кислоты, например хлористовоДородной, в растворителе, который янляется инертным в условиях реакции, например в этаноле. Реакцию можно осуще тнлять при температуре ат 20 до 150 С.

Гидролиз сложноэфирной группы можно осуществить, используя обычные способы, например н слабоосновных условиях, например используя карбонат натрия, гидрат окиси натрия, бикарбонат натрия, либо в кислотных условиях, например в смеси водного диоксана и соляной кислоты, или в бромис- ф() том водороде, в уксусной кислоте.

Гидролиз можно осуществить при температуре от 25 до 120с С в зависимости от используемых условий.

Пример 1. 6,7,8,9-Тетрагидро-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто (2,3-0) пиран-2-карбононая кислота.

A. 6-Ацетил-7-аллилокси-1,2,3,4-тетрагидронафтален. Смесь 5-ацетил-7-окси-1,2,3,4-тетрагидронафталена (2,0 г), аллилбромида (1,7 г), безводного карбоната калия (2,2 г) и

N,N-диметилформамида (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем смесь выливают в ледяную воду (400 мл) и перемешивают. S5

Осадок отфильтровывают, промывают водой, а затем сушат. Получают беловатый порошок, б- ацетил-7-аллилокси-.

-1,2,3,4-тетрагидронафталена (2,38 г); т. пл. 62-63 С.

Б. 7-Ацетил-5-аллил-б-он си-1, 2, 3, 4-тетрагидронафтален..

Продукт стадии A (60,2 r) нагревают в бане разжиженного песка при 140200 С в.течение 1 ч, затем еще нагре- фЯ вают при 200 С в течение 7 ч. Вещество оставляют остывать и выделяют в виде коричневого масла 7-ацетил-6-аллил-б-окси-1,2,3,4-тетрагидронафтален (58,6 г).

В. 7-Ацетил-б-окси-5-пропил-1,2,3, 4-тетрагидронафтален. 5%-ный палладиевоугольный катализатор (9 r) добавляют к растнору продукта стадии Б (115 r) в этаноле (500 мл). Смесь трясут с водородом при избыточном давлении (0,21 — 0,35 атм), при комнатной температуре в течение 1 ч. Катализатор удаляют фильтрованием, а фильтрат концентрируют и охлаждают. Осажденное твердое вещество отфильтронывают и сушат, получают 7-ацетил-б-окси-5-пропил-1,2,3,4-тетрагидронафтален (96 г); т. пл. 52-53 С.

Г. Этил-б,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто(2,3-й)пиран-2-карбоксилат. К перемешиваемому раствору этилата натрия в этаноле, полученному из натрия (89,3 г) и этанола (2,7 л), добавляют раствор продукта стадии В (180 г) и диэтилоксалата (288 г) в этаноле (500 мл), Смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, получая этил-3,4,5,6,7-тетрагидро-(2-окси-3-пропил)-нафтил-1,3-диоксабутаноат.

Затем после охлаждения продукта нылинают в перемешиваемый раствор концентрированной соляной кислоты (500 мл) воды (10 л) и хлороформа (1,5 л). Слой хлороформа отделяют и смешивают с хлороформовой промывкой (1,5 л) водного слоя. Раствор хлороформа проьывают водой, затем выпаривают до коричневого масла. Раствор этого масла в этаноле (1 л), содержащем концентрированную соляную кислоту (1,5 л), нагревают с обратным холодильником н течение 1 ч. При концентрировании и охлаждении получают осадок. его отфильтровывают и твердое нещество перекристаллизонывают из этанола. Получают этил 6,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто (2,3-b 1пиран-2-карбоксилат (202 г); т. пл. 98 99,5 С.

Д. 6,7,8,9-Тетрагидро-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто (2,3-51 пиран-2-карбоксилат натрия. Смесь продукта стадии (9,5 г) и бикарбоната натрия (2,8 г) в метаноле (60 мл) и воды (100 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смесь выпаривают и остаток растворяют в воде (500 мл). Раствор фильтруют, затем подкисляют соляной кислотой и полученную осажденную кислоту промывают водой, отфильтровывают и выделяют в виде белого твердого вещества (8,2 г), которое растворяют в растворе бикарбоната натрия. (2,37 r).â воде (50 мп). Раствор отфильтруют, выпаривают до малого объема и разбавляют ацетоном. Раствор кристаллизуют при охлаждении и цара793394 панин, в виде белого порошка, 6,7,8,9-тетра гидро-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто (-,—

?, 3-Ь) пиран-2-карбоксилат натрия (4,9 г) .

E. б, 7, 8, 9-Тетрагидро-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто-(2,3-Ь)пиран-2-карбоновая кислота.

Раствор продукта стадии Д (0,3 г) в воде (25 мл) подкисляют 2 н.соляной кислотой. Осажденную органическую кислоту отфильтровывают, промывают водой и сушат, получают соединение в виде белого порошка (0,24 г); т. пл.

245-248 С.

Пример 2. Этил-б,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто (2,3-Ь)пиран-2- карбоксилат. Перемешанный 15 раствор продукта примера 1,В (5,.75 r) и диэтилоксалата (7,3 r) в петролейном эфире при 60-80 С (50 мл) обрабатывают порционно в течение 2 мин гидридом натрия (2,5 г 50 вес.Ъ/вес су-Q спензии в масле). После прекращения бурного выделения газа смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин, получая этил-3-(4 5 б 7-тетрагидро-2-окси-3I I 1

-пропил)-нафтил-1,3-диоксабутаноат, продукт охлаждают и обрабатывают раствором соляной кислоты в этаноле (35 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 мин, затем ее охлаждают, разбавляют хлороформом и отфильтровывают хлористый натрий.

Фильтрат упаривают, а остаток экстрагируют в кипящий петролейный эфир (40-60 С). Экстракт петролейного эфира отфильтровывают, концентрируют и З5 охлаждают, после чего кристаллизуют.

Продукт отфильтровывают и выделяют в виде кремоподобного твердого вещества. Результаты масс-спектрометрии, ядерного магнитного резонанса и тон- 4g кослойной хроматографии, подтверждают названное соединение (6,0 г); т. пл. 96-99, 5О С.

Пример 3. Этил-б,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто (2, 3- b) пиран-2-карбоксилат.

A. Этил-10-аллил-б, 7, 8, 9-тетрагидро-4-оксо-4Н-нафто j2, 3-Ь)пиран-2-карбоксилат. Продукт примера 1, Б (58, 6 г) обрабатывают натрием (29, 4г) и диэтилоксалатом (93,1 г) в этаноле 5О (1 л), используя услония, описанные в примере. 1, Г, чтобы получить этил-10-аллил-б,7,8,9-тетрагидро-оксо-4Н-нафто (2,3-Ь)пиран-2-карбоксилат (50,2 г) в виде бледно-желтого твер- 55 дого вещества; т. пл. 98-101 С.

Пример 4. 10-Этил-б,7,8 9-тетрагидро-4-оксо-4Н-нафто (1,2-0)пиран-2-карбоновая кислота.

А. 5-Этил-б-окси-1,2,3,4-тетрагид- Ю ронафтален. 5-Ацетил-б-окси-1,2,3,4-тетрагидронафтален (15,0 r) нагревают с обратным холодильником н смеси диоксана 40 мя) и 503 НСf. (50 мя), содержащей цинковую амальгаму 65 (16,0 г) в течение 16 ч. Смесь охлаждают, отфильтровывают и фильтрат экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, сушат, отфильтровывают и упаривают досуха, получают твердое вещество, которое при кристаллизации из петролейного э ира (60-80 C) öàåò 5-этил-б-окси-1,2,3,4-тетрагидронафтален в виде бледножелтых игл, 13,5 r (97%) т. пл. 9495 С.

Б. Метил-10-этил-6,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-4Н-нафто (2,3-0)пиран-2-карбоксилат. Раствор продукта стадии A (12,7 г), диметилацетилендикарбоксилат (10,2 г) в диоксане (50 мл), содержащий Тритон Б (40Ъ-ный водный раствор гидрата окиси бензилтриметиламмония, 10 капель), нагренают на пароной бане в течение 20 мин. Добавляют воды (10 мл) и смесь экстрагируют эфиром. Экстракты сушат (MgS04), отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха. Остается н виде оранжевого масла смесь малеинового и фумарового сложных эфиров. Результаты ядерного магнитного резонанса показывают превальирование фумарового сложного эфира, изомера,нужного для циклизации в гроизводное хромона.

Эту смесь малеата и фумарата (19,7 г) нагревают при 100О С в полифосфорной кислоте (200 г) в течение

18 ч. Эту смесь выливают в лед и полученный раствор экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают хорошо водой, сушат (Mg504 ), фильтруют .и упаривают досуха, получая масло. Это масло помещают в эфир и охлаждают до ООС, после чего выкристаллизовывается метил 10-этил— 6,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-4Н-нафто

j2,3 — 0)пиран-2-карбоксилат, в виде беловатых игл, 3,3 г.

В. 10-Этил-б,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-4Н-нафто (2,3-0)пиран-2-карбоновая кислота. Смесь продукта стадии

Б (30 г) и бикарбоната натрия (3,0 г) в воде (100 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Раствор охлаждают и подкисляют и полученное белое твердое. вещество отфильтровывают и сушат, получают названное соединение 2,4 r (84%), имеющее точку плавления 269-271 С.

Г. 10-Этил-,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-4Н-нафто(2,3-Ь)пиран-2-карбоксилат натрия. Продукт стадии В (2,14 r) растворяют в растворе бикарбоната натрия (0,66 r) в воде (50.мл). Полученный раствор фильтруют и сушат вымораживанием, получают беловатое твердое вещество, которое затем сушат под вакуумом при 80 С, получая натриевую соль (95Ъ).

Пример 5.

A. 10-Аллил-6,7,8 9-тетрагидро-4-оксо-4Н-нафто (2,3-Ь)пиран-2-карбоновая кислота. Продукт примера 3, А

793394 (6,6 r) и бикарбонат натрия (178 r) нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч в смеси воды (100 мл) и метанола (50 мл ). Горячий раствор, фильтруют и фильтрат упаривают, получая белое твердое вещество, которое помещают в воду. Полученный раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой, фильтруют белое твердое вещество, хорошо нроьывают холодной водой. После сушки в вакуумной печи получают беловатый порошок сравнительно чистого, вещества; т. пл. 235-237 С (6,0 r 100%). Чистый образец соединения получают в виде кристаллов кремового цвета после двух перекристаллизаций из этанола. Выход (4,7 г 79Ъ); 1$ т. пл. 238-240 С.

Б. 10-Аллил-б,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-4Н-нафто (2,3- )пиран-2-карбоксилат натрия. Продукт стадии А (3,0 г) превращают в его натриевую соль Щ (2,9 г) способом примера 4, Г.

Пример 6. 10-Бром-б,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-4Н-нафто (2,3-Ь ) пиран-2-карбоновая кислота.

A. .7-Ацетил-5-бром-1,2,3,4 †тет- Я$ гидро-б-оксинафтален. Смесь хлористого алюминия (8,15 г) и 7-ацетил-1,2, 3,4-тетрагидро-б-оксинафталена (4,75 r) в дихлорметане (250 мл ) охлаждают до -10 С. Затем добавляют р0 раствор брома (6,0 r) в дихлорметане (150 мл) в течение 1 ч при постоянном перемешивании. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи, промывают водой и сушат (Ид504 ), Растворитель фильтруют, фильтрат упаривают досуха, получая масло, которое затвердевает при охлаждении, давая 7-ацетил-5-бром-1,2,3,4-тетрагидро-б-оксинафтален (5,3 r, 79%); т. пл. 127-130 С. 40

E. Этил-10-бром вЂ,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-4Н-нафто (2,3-0 )пиран-2-карбоксилат.

Продукт стадии A (5,3 r) обрабатывают натрием (2,3 r) и диэтилоксала- 4$ том (7,3 г), используя условия примера 1, Г, чтобы получить названный сложный эфир (5,0 г 72%); т. пл.

130-132 С.

В. 10-Бром-6,7,8,9-тетрагидро-4- $g

-оксо-4Н-нафто j2, 3-Ь)пиран-2-карбоновая кислота.

Сложный э*ир, полученный в качестве продукта стадии Б (4,2 г), превращают в соответствующую карбоновую кислоту (3,2 г, 83%); т. пл. 186191 С, способом примера 5, Б.

Г. 10-Бром-б, 7,8,9-тетрагидро-4-оксо-4Н-нафто )2,3-Ъ)пиран-2-карбоксилат натрия. Кислотный продукт стадии, В (2,8 г) превращают в соответ- 60 ствующую натриевую соль (2,7 г, 89%) способом примера 4, Г.

Пример 7. 6,7,8,9-Тетрагидро-3-метил-4-оксо-10-1пропил-4Н-нафто (2,3-0) пиран-2-карбоновая кислота. 4$

А, 5, б, 7, 8-Тетрагидро-2-пропионоксинафтален. К перемешиваемому раствору 5, 6, 7, 8-тетрагидро-2-оксинафталена (44,5 г) . в сухом пиридине (200 мл) добавляют пропионовый ангидрид (45,6 г). Смесь нагревают на паровой бане в течение 2 ч, оставляют на ночь, затем выливают в перемешанную 5 н.соляную кислоту и экстрагируют хлороформом. Хлороформо вый экстракт промывают нормальной

НС Е, водой, сушат (MgS04), фильтруют и упаривают, получив названное соединение (61 r) в виде бледно-коричневого масла.

Б.. 5,6,7,8-Тетрагидро-2-окси-3-пропионилнафтален. К смеси хлористого алюминия (120 г) и хлористого натрия (52,6 r) добавляют при 160 C в течение 10 мин продукт стадии A (60 г}. Затем смесь нагревают при

180 С в течение 30 мин, охлаждают и выливают в лед. Осадок экстрагируют в эфир, экстракт фильтруют и упаривают. Остаток дважды кристаллизуют из петролейного эфира (40-60 С), чтобы получить 5,6,7,8-тетрагидро-2-окси-3-пропионилнафтален (14,5 г) в виде бледно-коричневого твердого вещества; т. пл. 57-58 С.

В. 2-Аллилокси-5,6,7,8-тетрагидро-3-пропионилнафтален. Продукт стадии

Б (14 5 г) обрабатывают бромистым аллилом (11,5 г) в условиях примера 1, А, чтобы получить соединение (18,8 г) в виде бледно-коричневого масла, структура которого была подтверждена результатами масс-спектрометрии и ядерного магнитного резонанса.

Г. 1-Аллил-5,6,7,8-тетрагидро-2-оксипропионилнафтален. Продукт стадии, В (18 г) подвергают термической перегруппировке в соединение (17 г) способом примера 1, Б.

Д. Этил-10-аллил-б,7,8,9-тетрагидро-3-метил-4-оксо-4Н-нафто (2,3+)пиран-2-карбоксилат. Продукт стадии, Г (17 г) обрабатывают натрием (8 r) и диэтилоксалатом (25,5 r) в условиях примера 1, Г, чтобы получить названный сложный эфир (16 r) в виде бледнокоричневого масла.

Е. Этил-б,7,8,9-тетрагидро-3-метил-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто.(2,3-b ) пиран-2-карбоксилат. Продукт стадии

Д (16 г) гидрогенизуют над палладиевым катализатором на древесном угле, используя условия примера 3, Б, чтобы получить сложный эфир (16,2 г) в виде легкоплавкого коричневого твердого вещества.

Ж. 6,7,8,9-Тетрагидро-3-метил-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто(2,3-0.)пиран-2-карбоновая кислота. Смесь продукта стадии E.(16,2 г), ледяной уксусной кислоты (80 мл) и 5 н.соляной кислоты (20 мл) нагревают и перемеши вают на паровой бане в течение ночи, затем выпаривают. Остаток экстраги793394

10 руют водным раствором бикарбоната натрия, а экстракт отфильтровывают и затем подкисляют. Осадившийся материал выделяют декантированием и растирают его с водой, сушат, затем растирают в порошок со смесью эфир-петролейный эфир (40-60 С). Получают 5 в виде нерастворимого беловатого твердого вещества 6,7,8,9-тетрагидро-3-метил-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто (2,3-Ъ)пиран-2-карбоновую кислоту (3,5 г); т. пл. 162-164 С. 10

Э. 6,7,8,9-Тетрагидро-3-метил-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто (2,3-b)пиран-2-карбоксилат натрия. Раствор бикарбоната натрия (0,78 г) в воде (30 мл) добавляют продукту стадии Ж (2,8 г). 15

Полученный раствор отфильтровывают,затем упаривают до малого объема и разбавляют ацетоном. Кристаллизуют и полученные кристаллы отфильтровывают и выделяют в вйде натриевой соли щ (2,65 r).

Пример 3. 7,8-Дигидро-4-оксо-10-пропил-4Н,6Н-бензо (1,2-Ь:5,4-Ь 3 дипиран-2-карбоновая кислота.

А. 6-Ацетил-2,3-дигидро-7-алкокси-4Н.-(1)-бензопиран (20 г) обрабаты— 25 вают бромистым аллилом (12,1 мл) в условиях примера (1, А), чтобы получить соединение (29,3 г; 99%); т. пл.

62-64 С.

B. 6-Ацетил-2,3-дигидро-7-окси-8-аллил-4Н(1)-бензопиран. Аллиловый эфир стадии А (23,9 г) нагревают при

200-210 С в течение 1,25 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Эфирный З5 экстракт промывают водой, сушат и упаривают растворитель, чтобы получить 23,3 г продукта; т. пл. 67-71 С (97,5Ъ).

В. 6-Ацетил-2,3-дигидро-7-окси-8- @

-пропил-4Н(1)-бензопиран. Соединение из =стадии Б (10 г) растворяют в этаноле (200 мл) и гидрогенизуют; в присутствии 5Ъ-ного палладия на древесном угле (1,0 r) при давлении 45 фунтов на кв. дюйм (приблизительно

3,2 атм.) до тех пор, пока не прекращается поглощение водорода. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают получая 9,6 r нужного продукта; т. пл. 62-66 С (95,2%). 50

Г. Этил-7,8-дигидро-4-оксо-10-пропил-4Н,6Н-бензо (1,2-Ь:5,4-Ь )дипиран-2-карбоксилат. Продукт стадии, В (9,6 r) обрабатывают натрием (4,71 r) и диэтилоксалатом (15,0 г), используя 55 условия примера 1, Г, получая сложный эфир (10,7 г; 82,6%); т. пл. 100103 С.

Д. 7,8-Дигидро-4-оксо-10-пропил-4Н,6Н-бензо (1,2-Ь 5,4-Ь)дипиран-2- 60

-карбоновая кислота. Сложный эфир из стадии Г (8,0 г) гидролизуют до соответствующей кислоты (5,9 г); т. пл.

261-262 С (при разложении), используя условия примера 5 R. Ы

E. 7,8-Дигидро-4-оксо-10-пропил-4Н,6Н-бензо (1,2- ):5,4-Ь)дипиран-?-карбоксилат натрия. Кислоту стадии

Д (4,64 r) добавляют к бикарбонату натрия (1,354 г) в виде (200 мл).

Раствор фильтруют и фильтрат сушат вымораживанием, получая 4,15 г натриевой соли, которая при анализе оказалась дигидратом.

tI р и м е р 9. 8,9-Дигидро-5-метокси-8,8-диметил-4-оксо-4Н,10Н-бензо (1,2-Ь:3,4-Ь )дипиран-2-карбоксилат натрия.

А. 5-0кси-7-метокси-2,2-диметилхроман получают согласно известным способам.

Б. 8,9-Дигидро-5-метокси-8,8-диметил-4-оксо-4Н,10Н-бензо (1,2- 0:

I 1

3, 4-Ь ) дипиран-2-карбоновая кислота.

К раствору диметилацетилендикарбоксилата (7,5 г) в диоксане 100 мл содержащему Тритон 8 (10 капель), добавляют 5-окси-7-метокси-2,2-диметилхлороман (10,0 г) и полученну о смесь нагревают на паровой бане в течение 2 ч. Добавляют раствор гцдрата окиси натрия (4,0 r) в воде (20 мл) и нагревание продолжают еще в течение 2 ч. Удаляют органический растворитель и к остатку добавляют воду (50 мл), и смесь подкисляют, чтобы получить масло, которое экстрагируют в этилацетате. Этот раствор сушат над MgSO4, отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха. Полученное таким образом масло растворяют в концентрированной Н S04 (50 мл), и раствор перемешивают йри комнатной температуре в течение 30 минут, выливают в лед и экстрагируют этилацетатом. Этот раствор промывают водой, сушат (t1gS04),отфильтровывают и выпаривают досуха. Полученное таким образом масло растирают в порошок с этилацетатом, охлажденным о O Ñ и отфильтровывают полученное твердое вещество и сушат его. Твердое вещество выкристаллизовывают из этанола, получают 8,9-дигидро-5-метокси-8,8-диметил-4-оксо-4Н,10Н-бензо (1,2-Q:

3,4-b ) пиран-2-карбоновую кислоту в виде белого твердого вещества (3,4 г;

23Ъ); т. пл. 225-226 С.

В. 8,9-Дигидро-5-метокси-8,8-диметил-4-оксо-4Н, 10Н-бензо (1, 2-О: 3, 4- ) дипиран-2-карбоксилат натрия. Кислотный продукт стадии В (1,4 r) превращают в его натриевую соль (1,3 г, 87%) способом примера 4, Г.

Пример 10. 10-формил-6,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-4Н-нафто (2,3-b J пиран-2-карбоновая кислота.

А. 5,6,7,8- ЧЬтрагидро-3-ацетил-1-формил-2-нафтол.

К раствору 5,6,7,8-тетрагидро-3-ацетил-2-нафтола (9,5 г) в сухом дихлорметане (50 мл), охлажденного на ледяной бане, добавляют тетрахлорид титана (38 r) в течение 3 мин.

793394

После пятнадцатиминутного перемешивания добавляют хлорметилметиловый эфир (8,05 r) в течение 5 мин. Смесь оставляют в ледяной бане еще на

10 мин, затем перемешивают без охлаждения в течение 30 мин и нагревают до 35 С 25 мин.

Реакционную смесь выливают в ледяную воду (250 мл), перемешивают в течение 5 мин и отделяют орга««ическую Фазу. Водную фазу экстрагируют в дихлорметан (3 х 75 мл). После сушки смешанные органические фазы выпаривают, получа«от красно-оранжевое твердое вещество (10,5 г 95%), достаточно чистое для проведения «îследующих реакций. 15

Кристаллизация небольшого образца из этанола дает целевое соединение в виде кратно-оранжевых игл; т. пл.

77,5-78,5 С.

Б, Этил-10-формил-б,7,8,9-тетра- щ гидро-4 †ок-4Н-нафто (2,3-b)пиран-2-карбоксилат. Продукт стации А (5,5 г) обрабатывают натрием (1,45 г) идиэтилоксалатом (18,25 г); используя условия, описанные в примере 1, Г, получают сложный эфир (7,7 г); т. пл.

134-135 С в виде желтых игл. о

В. 10-формил-б,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-4Н-нафто (2,3-0)пиран-2-карбоновая кислота. Продукт стадии Б (6,0 г) g() гидролизуют в соответствующую кислоту, используя условия примера 4, В; т, пл. 200 С (при разложении).

Г. 10-4>ормил-б,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-4Н-нафто(2,3 — Ъ)пиран-2-карбокси- 1 лат натрия. Процукт стадии B (3,0 г) превращают в его натриевую соль (2,9 г) способом примера 4, Г.

Пример 11. Этил-6,7,8,9-тетрагидро-10-этоксиметил-4 †ок-4Н-на«,>то (2,3-Ь)пиран-2-карбоксилат. 40

A. 7-Ацетил-1, 2, 3, 4-тетрагидро-б-окси-5-хлорметилнафтален. К раствору 7-ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-б-оксинафталена (100 г) в уксусной кислоте (350 мл) добавляют п-Формальдегид Щ (29 r), концентрированную соляную кислоту «,500 мл ) и 0-Фосфорную кислоту (150 мл). Полученный раствор нагревают на паровой бане в течение

2 ч, выливают в воду (3 л), а масло, р которое отделяют, экстрагируют в этилацетате. Этот раствор промывают водой, сушат на И950ч, отфильтровывают и выпаривают досуха, получают масло. Его.растирают с небольшим количеством эфира и желтое твердое вещество отфильтровывают и сушат, получают 7-ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-б-окси-5-хлорметилнафтален, 98 г (78%); т. пл. 88-90 С.

Б. 7-Ацетил-1,2,3,4-тетрагицро-б- 49

-окси-5-оксиметилнайтален. K pcLGTBG ру продукта стадии А (23,8 r) в этаноле (500 мл) добавляют раствор гид рата окиси калия (11,2 r) в этаноле (250 мл) и воду (100 мл). Полученную $$ смесь нагревают на паровой бане в течение 30 мин, выливают в воду (2 л) и смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой, затем экстрагируют этилацетатом, экстракты сушат (И9504 ) отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха. Получают 7-ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-б-окси-5-оксиметилнафтален в виде масла 21 r (95%).

В. Этил-10-этоксиметил-6,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-4Н-нафто (2,3 в Ь ) пиран-2-карбоксилат. Раствор продукта стадии b(15,4 r) в этаноле (50 мл) добавляют -к раствору натрия (4,0 r) в этаноле (50 мл). К этой смеси добавляют диэтилоксалат (50 r) и всю смесь нагревают с дефлегматором в течение 2 часов, затем выливают в смесь хлороформа (500 мл) и концентрированной соляной кислоты (100 мл).

Органический слой отделяют, выпаривают досуха, и остаток нагревают с обратным холодильником в этаноле (200 мл), содержащем концентрированную соляную кислоту (5 мл) в течение 2 ч. Раствор выпаривают досуха, а остаток помещают в этилацетат. Этот раствор хорошо промыт водой, высушен

HgS04, отфильтровывают, а фильтрат выпаривают,цосуха, получают масло.

Его растворяют в небольшом количестве этилацетата, и раствору дают закристаллизоваться, получают сложный эфир 6,3 г (30%), имеющий точку плавления 115-116 С. Следует заметить, что в этих реакционных условиях оксиметильную группу исходного нафтола превраща«от в этоксиметильную группу.

Г. 10-Этоксиметил-б,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-4Н-нафто (2,3-Ъ)пиран-2-карбоновая кислота. Продукт стадии

Б (3,0 г) гидролизуют до соответствующей кислоты, имеющей точку плавления 239 С, используя условия примера 5, Б.

Д. 10-Этоксиметил-б,7 8,9-тетрагидро-4-оксо-4Н-нафто (2,3-bj«>ран-2карбоксилат натрия. Продукт стадии Г (2,1 r) превращайт в его натриевую соль (2,0 r) способом примера 4 Г.

Пример 12. 7,8-Дигидро-б-метил-4-оксо-4FI,GH-бензо (1,2-0:

5,4-Ь ) дипиран-2-карбоновая кислота.

А. 2,3-Дигидро-4-окси-7-метокси-4-метил-4Н-1-бензопиран. йодистый метил (145 г, 64,2 мл) в сухом эфире (50 мл) добавляют по каплям при перемешивании к магниевым стружкам (22 г) в сухом эфире (730 мл). После прекращения первоначальной реакции реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1/2 ч, охлаждают и добавляют по каплям при перемешивании 2,3-дигидро-7-метокси-4-оксо-4Н-1-бензопиран (77,9 г) в сухом эфире (440 мл). После добавления реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают и разлагают комплекс путем

13

793394

14 добавления раствора хлорида аммония.

Эфирный слой отделяют, промывают водой и сушат. Выпариванием растворителя получают 76 г целевого продукта в виде масла (89%). Результаты массспектрометрии и фМР-анализа подтверждают структуру нужного соединения.

Б. 7-Метокси-4-метил-2Н-1-бензопиран Карбинол стадии А (73,3 r) перемешивают с оксихлоридом фосфора (19,3 г; 11,6 мл) в сухом пиридине (380 мл) в течение 20 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют эфиром и эфирные экстракты промывают разбавленной кйслотой, затем раствором бикарбоната натрия, затем водой и сушат. При 15 выпаривании растворителя остается

58 r остатка (87,2%). Результаты масс-спектрометрии подтверждают нужное соединение. ЯМР свидетельствует о том, что продукт в действительности щ() является смесью изомерных алкенов.

В. 2,3-Дигидро-7-метокси-4-метил-4Н-1-бензопиран. Алкенную смесь стадии Б (29 r) растворяют в этаноле (300 мл) и гидрогенизуют в присутствии 5% палладия на древесном угле (1,0 г) давлении приблизительно

3,2 атм до тех пор, пока не прекращается поглощение водорода. Катализатор отфильтровывают через суперсетчатый фильтр, и Фильтрат упаривают, получают целевой продукт 29,2 г (99,4Ъ). Результат ЯМР и масс-спектрометрии подтверждает целевой продукт.

Г. 6-Ацетил-2,3-дигидро — 7-метокси-4-метил-4Н-1-бензопиран. Метиловый эфир стадии В (58,0 г) растворяют в сухом бензоле (1 л) и добавляют ледяную уксусную кислоту (22,3 мл). Газообразный трехфтористый бор пробулькивают через реакционную смесь в те- gp чение 1 ч, затем перемешивание продолжают в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду, отделяют органический слой и водную фазу экстрагируют дополнительным эфиром. Органические экстракты промывают раствором бикарбоната натрия, затем водой и сушат. После выпаривания получают

67,8 r целевого продукта (95%). Результаты масс-спектрометрии и ЯМР подтверждают целевой продукт.

6-Ацетил-2, 3-дигидро-7-окси-4-метил-4Н-1-бензопиран. Продукт стадии Г (57,4 г) в сухом хлористом метилене (500 мл) обрабатывают треххлористым бором (61 r) в сухом хлористом метилене (150 мл) при -70 С. Охлаждающую баню убирают и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в воду и отделяют 40 слой хлористого метилена,промывают

его водой и высушивают. После выпаривания растворителя остается 55,7 г неочищенного продукта. Его растворяют в эфире и экстрагируют несколько Я раз раствором гидрата окиси натрия.

@елочные экстракты подкисляют и осажденный продукт экстрагируют эфиром, который промывают водой и сушат. После выпаривания растворителя получают

36,4 г продукта, имеющего точку плавления 91-96 С. Перекристаллизацией о из этанола получают целевой продукт, имеющий, точку плавления 104-105 С.

E. Этил-7,8-дигидро-б-метил-4-оксо-4Н-6Н-бензо (1,2-b:5,4-Ь)дипиран-2-карбоксилат. Продукт стадии Е (17,7 г) обрабатывают натрием (9,9 г) и диэтилоксалатом (31,4) в условиях примера 1, Г, получают целевой продукт (23,5 г); т. пл. 114-115 С, le. 7,8-Дигидро-б-метил-4-оксо-4Н,6Н-бензо (1,2-0:5,4-Цдипиран-2-карбоновая кислота. Сложный эФир стадии Е (21,5 r) гидролизуют в со— ответствующую кислоту (13,9 г); т. пл. 293" С (с разложением), способом примера 4, В.

3. 7,8-Дигидро-б-метил-4-оксо-4Н

6Н-бензо (1,2-b:5,4-Ъ)дипиран-2-карбоксилат натрия. Кислотный продук из стадии,К (5,0 r) превращают в его натриевую соль (4,8 г), используя условия примера 4, Г.

Пример 13. 1!иклизация 4†(2-окси-5,6,7,8-тетрагидро-9-пропилнафталин-3-ил)-2,4-диоксобутановой кислоты.

Раствор из 0,5 частей натрия 6,7, 8, 9-тетра гидро-4-оксо-1 О-пропил-4,— — наФто (2, 3-Ь ) пира н-2-карбоксилата в

30 ч О, 1 оо-ного водного раствора гидрата окиси натрия выдерживают при о

25 С в течение 16 ч. Затем раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой в присутствии эфира. Эфирный слой отделяют после перемешивания, сушат над сульфатом магния и испаряют, оставляют 0,1 части 4-(2-окси—

-5,6,7,8-тетрагидро-9-пропилнафталин-3-ил)-2,4-диоксобутановой кислоты.

0,1 часть этой кислоты растворяют в 5 частях этанола, содержащего 0,2 части концентрированной соляной кислоты. После выдерживания в течение нескольких минут при комнатной температуре раствор разбавляют водой и

0,03 части 6,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто f2,3- 1)пиран-2-карбоновой кислоты собирают фильтрованием(т. пл. 259-260 C).

Пример 14. 4-Оксо-10-пропил-б, 7, 8, 9-тетрагидро-4Н-нафто j2, 3- Ь 3 пиран-2-карбоновая кислота.

2-Метил-5-оксо-10-пропил-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-нафто (2,3-б)пиран (0,06 г) и двуокись селена (0,44 г) растворяют в 20%-ном водном диоксане (30 мл), полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение

4 дней. Реакционную смесь отфильтровывают и выпаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в этилацета15

793394

16 те (200 мл). Полученный раствор отфильтровывают и экстрагируют насыщенным водным бикарбонатом натрия (2 х 10 мл). Смешанные бикарбонатные экстракты подкисляют 2 н.водной соляной кислотой, а полученный осадок экстрагируют этилацетатом (2 х х 100 мл). Этилацетатные экстракты смешивают и сушат (Ма 804 )и упаривают, получая целевой продукт в виде ярко-желтого твердого вещества (0,18 г); т. пл. 245-248 С.

Пример 15. 5-0кси-6,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-10-пропил-4НнаФто р,3-Ъ)пиран-2-карбоновая кислота.

Л. Этил-5-окси-6,7,8,9-тетрагидро- 15

-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто(2,3-Ь)пиран-2-карбоксилат. Натрий (1,85 г) растворяют в этаноле (40 мл) и смесь добавляют к растворенному в 40 мл этанола б-ацетил-5,7-диокси-8-пропил- 2Π— 1,2,3,4-тетрагидронафталину (5 r).

Кроме того, добавляют 11,72 r диэтилоксалата, и образовавшуюся смесь нагревают при перемешивании в течение

2,5 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и подвергают реакции с газообразным хлористым водородом до образования кислоты. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин, к ней добавляют 20мл воды и водную смесь оставляют на холоду на ночь. Реакционную смесь отфильтровывают и остаток хорошо промывают водой и сушат, в результате чего получают указанное соединение, представляющее собой твердое вещество желтого цвета (6,0 г); т. пл.

103-106 С.

Б. 5-Окси-6,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто j2,3 b)пиран-2-карбоновая кислота. Смесь этил Щ

5-окси-6,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто (2,3- )пиран-2-карбоксилата (6,0 г), 47о-ной водной бромистоводородной кислоты (18 мл) и ледяной уксусной кислоты (90 мл) нагревают с водяным орошением в течение 5 ч. Реакционный продукт помещают в 500 мл воды и перемешивают

0,5 ч. В результате Фильтрования получают твердое вещество желтого цвета, которое хорошо промывают водой и сушат.

Твердое вещество кристаллизуют из изопропанола с образованием целевого продукта, представляющего собой твердое кристаллическое вещество желтого 55 цвета с температурой плавления 272

300 С в количестве 1,56 г.

Пример 16. 8,9-Дигидро-5-метокси-8,8-диметил-4-оксо-4Н-10Н-бензо (1,2-Ъ:3,4-Ь)дипиран-2-карбоновая кислота.

К раствору диметилацетилендикарбоксилата (7,5 г) в диоксане (100 мл), содержащем Тритон Б (10 капель) добавляют 5-окси-7-метокси-2,2-диметилхроман (10 r), полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем добавляют раствор гидрата окиси натрия (4,0 г) в воде (20 мл) продолжают нагрев в течение дополнительных двух часов. Отгоняют органический растворитель и добавляют воду (50 мл). Смесь слегка подкисляют до получения значения рН 8 разбавленной соляной кислотой и отделяют полученный осадок. Затем раствор подкисляют до получения рН

5 с помощью концентрированной соляной кислоты. Полученное масло экстрагируют в этилацетат. Органический раствор высушивают и испаряют до получения смолы (8,7 г), которую нагревают и перемешивают с насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) до полного растворения. Раствор разбавляют водой (5 мл) и затем обрабатывают ацетоном до получения устойчивого осадка. Этот осадок собирают и высушивают (2,1 r), при этом его идентифицируют как двунатрий 2-(7-метокси-2,2-диметилхроман-5-илокси)-бутендиоат по данным ЯМР- и ИКспектроскопии.

Двунатриевую соль смеси Фумарата и малеата (1,9 r) растворяют в концентрированной Hz504 (25 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь выливают на лед и экстрагируют этилацетатом. Органический раствор промывают водой, и высушивают и испаряют до получения сухого вещества. Результирующее полутвердое вещество перекристаллизовывают из этилацетата, получая при этом целевой продукт (0,7 г); т. пл. 224—

226 С.

Пример 17. 6,7,8,9 †Тетрагидро-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто (2, 3- Ь ) пиран-2-карбоновая кислота.

К перемешиваемому раствору натрия (118 мг) в этаноле (2,7 r) добавляют раствор 7-ацетил-6-окси-5-пропил-1,2,3,4-тетрагидронафталина (180 г) и моноэтилового эфира щавелевой кислоты (226 г) в этаноле (550 мл).

Смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 4,5 ч, после охлаждения ее выливают в перемешиваемую смесь концентрированной соляной кислоты (550 мл), воды (10 л) и хлороформа (2 л). Отделяют слой хлороформа и объединяют с раствором, полученным при промывании хлороформом водного слоя (1,5 л), Комбинированный органический раствор промывают водой, высушивают (MgS04) и испаряют, получая при этом масло темного цвета.

Масло растворяют в диоксане (1 л), содержащем соляную кислоту (1,5 мл), и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч . Раствор концентрируют как 1/3 объема и охлаждают, причем в этом случае выпадает осадок. Твердое вещество собирают, тщательно

17

793394

Формула изобретения

К1

COOR где R

RZ

I промывают водой и затем высушивают.

Кристаллизация из этанола приводит к получению указанной в заголовке кислоты (5,7 r). Структуру полученного соединения подтверждают данными

ЯМР и масс-спектроскопии.

Пример 18. 6,7,8,9-Тетрагидро-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто (2,3-Ь ) пиран-2-карбоксилат натрия.

К перемешиваемому раствору натрия (59 г) в этаноле (1,35 л) добавляют раствор 7-ацетил-б.-окси-5-пропил- 10

-1,2,3,4-тетрагидронафталин (90 г) и моноэтиловый эфир щавелевой кислоты (113 r) в этаноле (275 мл). Смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч, после 15 охлаждения ее выливают в перемешиваемую смесь концентрированной соляной кислоты (275 мл), воды (5 л) и хлоро-, форма (1 л). Слой хлороформа отделяют и объединяют с жидкостями, полученны- щ ми в результате промывки водного слоя хлороформом (1 л). Объединенные органические фазы промывают водой, высушивают над сульфатом магния и затем испаряют. Остаток тщательно перемеши- 25 вают с насыщенным раствором бикарбоната натрия (200 мл), и полученный водный раствор обрабатывают ацетоном до получения осадка. Твердое вещество собирают и высушивают под вакуумом при 30 С до получения аморфного по- З0 о рошка (14, б г) .

Порошок (14,5 г) суспензируют в сухом толуоле (500 мл) и нагревают с обратным холодильником в аппарате

Дина-Старка. После 18 ч не отмечается дальнейшего выделения воды, после чего смесь охлаждают. Добавляют этилацетат (100 мл), высушивают в вакууме при 60ОС. Полученное твердое вещество (2,7 r) идентифицируют с целе- 40 вым продуктом на основании данных

ЯМР- и ИК-спектроскопии.

Соединения с формулой I и фармацевтически допустимые их производные являютс полезными, по ому что они 45 обладают фармакологическим действием на животных, в частности, они подавляют проявление и/или действие фармакологических медиаторов, которые происходят из-за сочетания некоторых ти- 50 пов антител и специфических антигенов например сочетание аллергического антитела с определенным антигеном. У человека как субъективные, так и объективные изменения, которые происходят из-за вдыхания. специфических антигенов чувствительными индивидуумами, подавляются посредством предварительного введения новых соединений.

Таким образом, соединения формулы могут найти применение при лечении 60 астмы, например аллергической астмы, а также показаны при лечении так называемой "действительной" астмы (при которой нет выраженной чувствительности к внешним антигенам). Новые соеди- 65 нения формулы I могут также оказаться ценными при лечении других состояний, в которых реакции антиген-антитело ответственны за заболевание, например сенная лихорадка; некоторые состояния глаз, например трахома; элементарная аллергия, например крапивница и аллергическая экзема; желудочно-кишечная аллергия, особенно у детей, например, аллергия к молоку.

Для примерений вводят дозу, изменяют в зависимости от используемого соединения вида введения и нужного лечения. Однако удовлетворительные рЕзультаты получаются, когда соединения вводят при дозе от 0,1 до 50 мг/кг живого веса. Для человека полная ежедневная доза составляет от 1 до

3500 мг, предпочтительно от 1 до

3000 мг, более предпочтительно от 1 до 600 мг, которую можно вводить отдельными дозами от 1 до б раз в день или в форме непрерывного поступления.

Таким образом, единичная доза, приемлемая для введения (посредством иноаляции или орально), содержит от

0,17 до 600 мг, предпочтительно от

0,17 до 100 мг соединения, предпочтительно дополнительно смешанного с твердым или с жидким фармацевтически допустимым разбавителем, носителем или с вспомогательным лекарственным средством.

Соединение формулы I и его фармацевтически допустимые производные обладают преимуществом в том, что они более эффективны в некоторых фармакологических моделях, или более легко усваиваются, или дольше сохраняют свою активность по измерению времени полуспада в плазме, либо более активны при внутрикишечном введении, чем их структурные аналоги.

1. Способ получения замешенных нафто(2,3-Ъ)пиран-2-карбоновых кислот общей формулы ? в о

Z атом водорода или низший алкил; атом водорода или алкил с -сь, атом водорода, окси-, алкокси-С -Са алкенилоксиС вЂ” Сь или йитрогруппа, — NR В4-группа, атом галогена йли алкил-С -Сь, смежная пара Х, У и 2 образуют цепь †(СН )4. вЂ, — СН=СН вЂ” СН СН вЂ” или — 0 (С Н ) -, причем каждая из цепей может быть незамещен)

I ) 1 тч 2

20 ил щий лы П

А

Составитель И. Дьяченко

Редактор Л. Герасимова Техред A..Áàáèíåö Корректор С. Иекмар

Заказ 9635/68

Тираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР .по делам изобретений и открытий., 113035, Москва, )K-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4.„ .;ЧЬ9» . )ц г ., 79339

)е /,,1; ) ч м ной или запрещенной одйой или двумя низшими алкильными группами, а оставшийся заме, ститель Х или Z означает алкенил-С>-Ñ, незамещенный или замещенный фенилом; атом галогена или алкил-С— C>, неэамещенный или замещенный одной или несколькими оксигруппами, атомом галогена, карбонильным кислородом, фенилом, низшей алкоксигруппой, циклогексилом или циклопентилом, или если смежная пара Х, Y u Z образует цепь, эамещенную одной или двумя низшими алкильными группами, 15 оставшийся заместитель X или Z может быть атомом водорода;

R - одинаковые или различные атом водорода или низший ал- о кил, иихсолей, о тли чаю с я тем, что соединение форму2 где Rg X, Y и 2 имеют вышеуказанные ЗО значения;

А" и А означают пары групп—

COCHRq COOR и OM или — H и — OC(COOR )=

СН вЂ” COOR, где R имеет вышеуказанные значения; 35

R — атом водорода или щелочного металла, или низший алкил и М-атом водорода или щелочного металла, подвергают циклизации в присутствии кислоты, основания или в нейтральных условиях в среде инертного органического растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, и/в случае необходимости, соединение:. Формулы 1, где R — низший алкил, переводят в соединение формулы I, где R — атом водорода, или его соль.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а юI шийся тем, что в случае, если А и А пары групп означают — Н и

†0 â(COOR ) = CHC0OR -группы, процесс проводят в.присутствии дегидратирующего агента в безводной среде.

3. Способ по п. 1, о т л и ч а ю шийся тем,,что процесс проводят при 20-100 С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР Р 512709, кл. С 07 D 311/00, 24.08.71.

Конвенционный приоритет по признакам:

30.11.74 при R„ — атом водорода;

В2 — атом водорода, алкил-С вЂ” С или оксигруппа;

X u Y вместе образуют †(СН )4 -цепь и

Z — алкил-С,, — Сб, алкенил- С вЂ” С» или атом галогена.

16.05.75 при R — атом водорода; — атом водорода, окси-, нитроили — NRgR4-группа, или атом галогена;

R и R4 — одинаковые или различные атом водорода или низший алкил;

X u Y образуют †(CH>)+-цепь;

Z — алкил-С4 — С6 или алкенил-С вЂ” С .