Способ получения замещенных 2-винилхромоновили их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительнъй и патенту (22) Заявлено 15. 06. 77 (21) 2494209/23-04 (23) Приоритет — (32) 16. 06. 76 (31) 24356A/76 (З3) Италия

Опубликовано 070481 бюллетень М13

Дата опубликования описания 090481 м,.(„з

С 07 0 311/24//

A 61 К 31/35

Государственный комитет

СССР по лелам изобретений и открытИй (53) УДЙ 547.7гг.

° 07(I088.8)) Иностранцы

Джанфедерико Дория, Чириако Ром о,"Фраычдско Лаурия, Мария Луиза Корно, Пьерникола иральди и Мар Тиболла (Йталия)

Иностранная фирма

"Фармиталия Карло Эрба, С, п.A" (Италия) 1 :..:, .,:,:-: - .

-— Ф (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ

2-ВИНИЛХРОМОНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕИ

ROOC

R е группа формулы

/ 3, в, Изобретение относится к способу получения новых соединений — заме щенных 2-винилхромонов формулы (I)

С1,=N Ry где й,- атом водорода или алкил

С1-CZ, незамещенный или замененный группой формулы

4 5 me 4 H R6 водорода илн алкил С4 "-С,. и — алкил С2-С4 или алкеннл ( сз с4;

R2 — атом водорода или метил; где R6 и R независимо друг от друга атом водорода йли галогена или rpynna формулы †(О)п-йв, где n — целое число, равное 0 или 1, и й8 — алкил

С -С4, неэамещенный или замещенный низшей алкоксигруппой, или их солей.

Эти соединения обладают антиаллергической активностью.

Способ основан на известной в органической химии реакции циклкзации о-окси-(a-метоксиацетофенонов в присутствии кислоты P1) .

Целью изобретения является получение новых замещенных 2-винилхромонов, обладающих ценными биологически активными свойствами.

Эта цель достигается тем, что соединение формулы (И ) R9g -. О-СН-R, 1 <ХР

On СО-Са1-СК-а» где R, R<, R2 и R> имеют вышеуказанные значения, подвергают циклизации при кипячении в присутствии кислоты, такой как му20 равьиная или соляная, в среде инертного растворителя, такого как алифатический спирт, диоксан, тетрагидрофуран, уксусная кислота или диметилформамид, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Соединения формулы (1) обладают антиаллергической активностью, это подтверждается тем фактом, что они проявляют активность при пассивной

30 кожной анафилаксии (ПКА) при испыта- .

820бб3 ниях на крысах. Таким образом, их можно использовать для предотвращения И при лечении бронхиальной астмы, аллергического ринита, сенной лихо,радки, крапивницы и дерматозов.

Предлагаемые соединения обладают также свойствами высокоактивных антиаллергических агентов также при приеме реr 0S.

В таблице даны величины активности некоторых соединений в сравнении с активностью б-карбокси-2-транс-стирилхромона (К 10210), т. е. наи более активнодействующего соединения винилового ряда, причем антиаллергическая активность этого соединения взята эа обычную единицу.

Антиаллергическую активность определили по ингибированию ПКА, вызванной 3 gE в соответствии с методикой Гуза Дж. и Блера A.Ì.Äæ.Н с ис(О

15 пользованием гомоцитотропных антител, 20 щие добавки, например двуокись кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и или поли, этиленгликоли, связывающие вещества, ° в частности крахмалы, желатину, ме- 65 выращенных в крысах в соответствии с методикой Мота. Испытываемые соединения вводили в организм регов за

15 мин до введения антитела на уровне 3 или большего числа доз. Для каж - 25 дой дозы использовали по меньшей мере по 8 животных. Степень антиаллергической активности рассчитывали в соответствии с методикой Филнея Д.Дж. предпочтительной ежедневной доэиров- ЗО ки от 0,25 до 15 мг/кг, или ингаляцией, предпочтительно при ежедневной дозировке 0,25-100 мг, более предпочтительно 0,5-25 мг, или при местном нанесении.

Природа фармацевтических композиций, которые включают в себя предлагаемые соединения совместно с фармацентически приемлемыми наполнителями (носителями) или разбавителями,зависит от желаемого способа их введения н организм.

Такие композиции могут быть приготовлены по обыччым методам с использованием обычных компонентов. Так, напРимеР. соединения (1) можно вво- 45 дить в организм в виде водных или масляных растворов или суспензий, аэрозолей, а также в виде порошков, таблеток, пилюль, желатиновых капсул, сиропов или кремов, лосьонов 5() для местной обработки.

Так, например для введения pегоs по предпочтительному варианту фармацевтические композиции, которые содержат соединения (!), следует использовать в виде таблеток, пилюль или желатиноных капсул, которые помимо активнодейстнующего вещества включают в себя разбавители, в частности лактоэу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу, смазываю- 60 тилцеллюлоэу, карбоксиметилцеллюло,эу, аравийскую камедь, трагакант, поливинилпирролидон, деэинтегрирующие агенты, например крахмалы, альгиновую кислоту, альгинаты, натрийгликолят крахмала; газовыделяющие смеси, красители, подсластители, смачивающие агенты, в частности лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты, а также возможные нетоксичные и фармацевтически неактивные вещества, которые обычно применяют в фармацевтических композициях. Укаэанные фармацевтические препараты могут быть приготовлены по обычным методам, например посредством смешения, желатинизации, таблетирования, глазирования сахаром или по методам нанесения пленочного покрытия.

Для лечения аллергической астмы соединения формулы (1) можно также применять путем ингаляции. Для этой цели подходящие композиции могут нключать в себя суспенэию или раствор активнодейстнующего компонента, предпочтительно в форме соли, например в виде натриевой соли в воде, для введения в организм посредством распылителя. По другому варианту такие композиции могут представлять собой суспензию или раствор активнодействующего компонента в обычном сжиженном пропелленте, в частности н дихлордифторметане или дихлортетрафторэтане, для использования с подачей из находящегося под давлением аэрозольного распылителя. В том случае, когда медикамент не растворяется в пропелленте, может оказаться необходимым добавление сорастворителя, в частности этанола, дипропиленгликоля,изопропилмиристата, и или поверхностно-активного агента в композицию с целью суспендирования медикаментон в среде пропеллента, причем н качестве такого поверхностно-активного агента можно использовать любой обычно используемый для этой цели продукт, например неионогенные . поверхностно-активные агенты, в частности лецитин. Соединения (!) можно также вводить в организм в форме порошков с помощью соотнетствующего прибора для вдувания, причем в этом случае частицы тонкодисперсных порошков активнодейстнующих компонентов можно смешивать с разбавляющим материалом, в частности с лактозой,.

Более того, соединения (I) можно также вводить в организм подкожными или внутривенными инъекциями обычным путем.

Помимо введения внутрь организма соединения (f) могут найти применение в препаратах местного нанесения, например в кремах, лосьонах или пастах, применяемых для дерматологических процедур. С этой целью композиции активнодействующего компонента

820663 могут быть смешаны с обычными маслянистыми или эмульгирующими инертными наполнителями.

Пример 1. Проводят реакцию

14 г метил-3-бутирил-3-оксибензоата (т.пл. 54-550C) растворенного в 80 мл диоксана, содержащего 20 мл пиридина, с транс-циннамоилхлоридом при комнатной температуре в течение

20 ч. Реакционную смесь разбавляют водой, подкисляют до величины рН 4 добавлением 23Ъ-ной соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Выделенную органическую фазу промывают

5%-ным раствором бикарбоната натрия и водой, а.затем выпаривают до сухого состояния. 24 r полученного остатка растворяют в 240 мл метилэтилкетона, добавляют 62 г безводного карбоната калия и смесь подвергают интенсивному перемешиванию при ки пячении с обратным. холодильником в течение 3 ч. После охлаждения смесь разбавляют 250 мл циклогексана и фильтруют. Собранный продукт растворяют в воде и осаждают добавлением избытка 20%-ной лимонной кислоты.

После фильтрования, промывки водой и сушки получают 17,8 г сырого

1-(2-окси-5-карбометоксибензоил) -1-транс-циннамоилпропана, который рас воряют в 50 мл 99%-ной муравьиной кислоте и нагревают с обратным холодильником в течение 20 мин. После охлаждения смесь разбавляют смесью воды со льдом и фильтруют. После кристаллизации из этанола получают

9,7 г 6-карбометокси-3-этил-2-трансстирилхромона с т.пл. 194-1950С,ко-торый обрабатывают 190 мл 1%-ного раствора гидрата окиси калия в 95%ном этаноле при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин.После охлаждения смесь подкисляют 23%-ной . соляной кислотой до величины рН 4,а осадок фильтруют, промывают этанолом и водой до нейтральной реакции,в результате чего получают 8,4 r б-карбок си-3-этил-2-транс-стирилхромона с т.пл. 282-284 С.

По аналогии с вышеизложенным и с использованием приемлемых промежуточных продуктов получают нижеследующие соединения: б-карбокси-3-пропил-2-транс-стирилхромон, т.пл. 270-272 С; о б-карбокси-3-изопропил-2-транс-стирилхромон, т.пл. 271-2730С; б-карбоксн-3-бутил-2-транс-стирилхромон, т .пл. 261-262оС; б-карбокси-3-=тил-2-транс-(2 -метилстирил)-хромон, т.пл. 270-271оС;

6-карбокси-3-пропил-2-транс-(4 -метилстирил)-хромон, т.пл. 266-267 С о б-карбокси-3-пропил-2-транс- (3 -метилстирил)-хромон, т.пл. 246-, 247оСу б-карбокси-3-пропил-2-транс-(2 -

-этилстирил)-хромон, т.пл. 232-233 С; о б-карбокси-3-пропил-2-транс-(2 -метоксистирил)-хромон, т.пл. 2632640Ср

6-карбокси-3-пропил-2-транс-(2 -этоксистирил)-хромон, т.пл. 270271 С;

6-карбокси-3-пропил-2-транс(-3 -метоксистирил)-хромон, т.пл. 2312320С; б-карбокс.i-З-пропил-2-транс-(2, 5 -диметилстирил)-хромон, т.пл. 263264 С; б- карбокси-3-пропил-2-транс-(2 -фторстирил)-хромон, т.пл. 254-255 С;

6-карбокси-3-пропил-2-транс-(4 -фторстирил)-хромон, т.пл. 295-297 С;

6-карбокси-3-этил-2-транс-(4 -метилстирол)-хромон, т.пл. 305-3070С;

6-карбокси-3-этил-2-транс-(2 -метоксистирил)-хромон, т.пл. 280-261 С; б-карбокси-3-этил-2-транс-(.2 -(2-

20 -этоксиэтокси)-стирил)-хромон, т.пл. 225-227 С; б-карбокси-3-этил-2-транс-(-(2 -фурил-5 -метил)-винил(-хромон, т.пл. 270-271оС; д5 б-карбокси-3-этил-2-транс-tp- 2

-тиенил)-винил)-хромон, т.пл. 2682700С. б-карбокси-3-этил-2-транс-tp-(2 т- -пиридил)-винил)-хромон, т.пл. 26330

6-карбокси-3-пропил-2-транс-(p†(2 -Фурил)-винил)-хромон, т.пл. 220222 С; б-карбокси-3-пропил-2-транс-(p†(2 -тиенил)-винил) -хромон, т.пл.24335 б-карбокси-3-пропил-2-транс-I p†(2 -пиридил)-винил)-хромон, т.пл.

278 2800С

6-карбокси-3-пропил-2-транс-(40 †(3 -пиридил)-винил)-хромон, т.пл.

308 309оС; б-карбокси-3-пропил-2-транс-(†(2 -фурил-5 -метил)-винил)-хромон, т.пл. 244-2470С;

-45 б-карбокси-3-пропил-2-транс-(Ь-(2 -тиенил-5 -метил)-винил)-хромон, т.пл. 254-2550С; б-карбокси-3-пропил-2-транс-(-(2 -пиридил-6 -метил)-винил -хро50 MoH T.na. 253 255 C °

H p и м е р 2. Аналогично примеру 1 и с использованием в качестве исходных реагентов приемлемых аС-метил-транс-циннамоилхлоридов получают нижеследующие соединения: б-карбокси-3-этил-2-транс-(с -метилстирил)-хромон, т.пл. 193-194ОС;

6-карбокси-3-пропил-2-транс-(К-метилстирил)-хромон, т.пл. 176-178 С;

0 б-карбокси-3-этил-2-транс-(М,2 ц0 -диметилстирил)-хромон; . б-карбокси-3-пропил-2-транс-(04

2 -диметилстирил)-хромон, т.пл. 173174о

Пример 3. 38 r (2-окси-565 -карбометоксибензоил)-транс-циннамоил820663

-2-транс-стирилхромон

19»85 (13,999-29,133) б-Карбокси-3-пропил-2-транс-стирилхромон

27,95 (19.316-42,308) (20,038-47,823) 29,90

6-Карбокси-3-пропил-2-транс-(2 -метилстирил)-хромон

78,48 (47,174-144,857) 20,96 (13,851-32,890) 1 метана с т.пл. 138-1400C получают в ходе проведения процесса в соответствии с примером 1 с использованием в ткачестве исходных реагентов 3-ацетил-4-оксибензоата и транс-циннамоилхлорида, после чего продукт растворяют в 400 мл диоксана и 80 мл диметилформамида и проводят реакцию с

26 мл аллибромида в присутствии

32,4 r безводного карбоната калия при температуре 80оС при перемешивают в течение 20 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой со льдом и подкисляют лимонной кислотой.

Осадок отфильтровывают и промывают водой. После кристаллизации из смеси дихлорэтана с этилацетатом получают 15

23 r б-карбометокси-3-аллил-2-транс.стирилхромона с т.пл. 215-217 С, коо торий обрабатывают 450 мл 1Ъ-ного раствора гидрата окиси калия в 95Ъном этаноле при кипячении с обратным Zg холодильником в течение 30 мин. После охлаждения раствор подкисляют 23Ъ-ной соляной кислотой до рН 4, осадок отфильтровывают и промывают этанолом и водой до нейтральной реакции с получением, таким образом, 20,2 г б-карбокси-3-аллил-2-транс-стирилхромона с т.пл. 270-273 С.

В ходе проведения аналогичного эксперимента с использованием приемлемых замещенных циннамоилхлоридов получают нижеследующие соединения: б-карбокси-3-аллил-2-транс-(2 -метилстирил)-хромон с т.цл. 267-269 С. а

Hp и м е р 4. Проводят реакцию

12 r б-карбокси-3-пропил-2-транс-сти-35 рилхлоромона с 4 мл тионилхлорида в 80 мл дихлорэтана при температуре интенсивного испарения (с обратным холодильником в течение 2 ч. После ! охлаждения реакционную смесь выпаривают до сухого состояния и проводят реакцИю с избытком безводного этанола при температуре 50 С в течение

1 ч. Эту смесь концентрируют до мало6-Карбокси-3-аллил-2-транс-стирилхромон

6-Карбокси-3-этоксн-2транс-стирилхром го остаточного объема и разбавляют водой с получением после фильтрования 9,6 г 6-карбэтокси-3-пропил-2-транс-стирилхромона с т.пл. 1541560Ñ.

В ходе проведения аналогичных экспериментов получают нижеследующие соединения: б-карбэтокси-3-пропил-2-транс-(2 -метилстирил)-хромон, т.пл. 152-

153 С» б-карбэтокси-3 -пропил-2-транс-(-(2 -фурил-5 -метил) -винил)-хромон, т.пл, 135-137ОС °

Пример 5. Проводят реакцию

5 г б-карбокси-3-пропил-2-транс-(2 —

-метилстирил)-хромона при температуре 100 С с 1,25 r бикарбоната натрия в 25 мл воды, защищая реакционную среду от действия света, до завершения процесса растворения. При охлаждении раствора до 50C выделяют осадок, который затем отфильтровывают и промывают водой со льдом с получением 4,4 r натриевой соли б-карбокси-3-пропил-2-транс-(2 -метилстирил)-хромона, т.пл. > 300 С. о

Пример 6. 6,2 r 3-пропил-2-транс-стирилхромон-б-карбонилхлорида, полученного согласно приМеру 4, растворяют в 40 мл диоксана, после чего проводят реакцию с 2 мл

2-диэтнламиноэтанола в присутствии

1 мл триэтиламина при комнатной тем- пературе в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и фильтруют.

Собранный продукт растворяют в 200 мл ацетона и обрабатывают стехнометри ческим количеством концентрированной соляной кислоты. Полученный таким образом осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и растворяют в воде. После подщелачивания водного раствора карбонатом калия и фильтрования получают 4,5 г диэтиламиноэтилового эфи-. ра б-карбокси-3-пропил-2-транс-стирилхромона с т.пл. 89-91 С. о

820663

Продолжение таблицы

Антиаллергическая активность(К 10210

=1) Доверительные пределы для

P=095

Соединение (14,554-38,654) 23,19

Формула изобретения

Составитель И. Дьяченко

Редакто Н. Потапова

Заказ 1430 Тираж 443 Подписное

BHHHIIH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва Ж-35 Ра шская наб. . 4 5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

6-Карбокси-3-пропил-2-транс- 8-(2 -тиенил)—

-Винил) -хром9н

1. Способ получения замещенных

2-винилхромонов формулы (f)

1 0

II

ВОРС Г t i )

6,-СН-aз где R - атом водорода или алкил

С4-С2, незамещенный или замещенный группой формулы

""4 6 r e R4 H "6 водорода или алкил С4-Г,;

К1 — алкил С2-С4 или алкенил

С4-С4;

R> — атом водорода или метил;

R> — группа формулы

) где R6 и R - независимо друг от друга атом водорода или галогена или группа формулы - (O)n - 6 где

0 и — целое число, равное

0 или 1, и R8 — алкил

С1-С4, незамещенный или замещенный низшей алкоксигруппой

15 или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение формулы (g ) с о-в-в, % сО-cga-CH-3

20 где й, и, R< и R имеют вышеуказанные значения, подвергают циклизации при кипячении в присутствии кислоты такой, как муравьиная или соляная, s среде инерт25 ного растворителя такого, как алифатический спирт, диоксан, тетрагидрофуран, уксусная кислота или диметилформамид, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

30 Источники Информации, принятые во внимание при зкспертизе

1. Эльдерфильд Р. Гетероцикличес- р кие соединения. М. "ИЛ", 1954, т.Я, с. 182.