N-адамантильные производные @ -пирролидана, обладающие нейротропной активностью, и способ их получения

 

1. N-адамантильные производные ui-пирролидона общей формулыRОЖгде R - Н или окси-группа обладающие нейротропной активностью. 2. Способ получения соединений по п. 1, отличающийся тем, что адамантан-2-он или 1-оксиадамантан-4-он конденсируют с jj*-аминомасляной кислотой в среде муравьиной кислоты при 115-1бО°С.СПсИзобретение относ'ится к физиологически активным веществам, обладающим нейротропной активностью, конкретно к производным Ы-адамантил-об-пирролидона общей формулы(I)где R - водород или окси-группаНаиболее близким к указанным соединениям по некоторым видам действияявляется - ацетамидопирролидон общей формулыО^^^2.CQCl^, /V/^(•^)Однако проявляя отчетливый анти- ' гипоксический эффект пирацетам в тоже время не обнаруживает других видов нейтротропной активности выявленной у N-адамантильных производных oi- пирролидона, не имеет противосудорожного -эффекта, не потенцирует деист- . ВИЯ наркотиков, не вызывает синхронизации ЭЭГ (электроэнцефалограммы).о ю о ел ел ю>&

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СО ЦИАЛ И СТИЧ ЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

626559 А1

ОП ИСАН И Е И ЗОБРЕТЕ Н И,.Я к ABTopcKQMY свидетельству

О ът 1

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) (21) 2484720/04 (22) 13.05.77 (46) 30.02.93. Бюл. М 8 (71) Научно-исследовательский институт фармакологии АИН СССР. (72) Н.В.Климова, Л.Н.Лаврова, И.И.Имарьян, P.Ó.Îñòðîâñêàÿ и И.Г.Губарева (56) Джургеа C...и др. Фармакологическая защита против амнезии у крыс, вызванной гипоксией. - Психо-фарма- кология, т. 20, 1971, с. 160-168.

Chemical Abstracts, т. 83, Р 9773а, 1975.

Chemical Abstracts, т. 82, И 139946, 1975.

Изобретение относится к физиологически активным веществам, обладающим нейротропной активностью, конкретно к производным N-адамантил-с&пирролидона общей формулы где R - водород или окси-группа

Наиболее близким к укаэанным сое . динениям по некоторым видам действия (gi)s С 07 9 207/08, С 07 В 207/14 (54) N-АДАМАНТИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 1 ПИРРОЛИДОНА, ОБЛАДАЮЩИЕ НЕЙРОТРОПНОЙ

АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (57) 1. N-адамантильные производные

Ы-пирролидона общей формулы где Р— Н или окси-группа обладающие нейротропной активностью.

2. Способ получения соединений по и. 1, отличающийся тем, что адамантан-2-он или 1-оксиадамантан-4-оН конденсируют с g аминомасляной кислотой в среде муравьиной кислоты при 115-160 С. является - ацетамидопирролидон общей фОРМУЛЬ!

0.Ун,ссср, 4/ 1 1 1) Однако проявляя отчетливый анти- ги покси чес кий эффект пира цетам в тоже время не обнаруживает других видов нейтротропной активности выявленной у N-адамантильных производных м,пирролидона, не имеет противосудорожного эффекта, не потенцирует действия наркотиков, не вызывает синхронизации ЭЭГ (электроэнцефалограммы).

626559

Известен способ получения N-замещенных производных пирролидона, например N-додецил, N-бутил и N-октилпирролидонов, путем взаимодействия

2-пирролидона с алифатическим спиртом при .повышенном давлении и температуре 180-450 С в токе водорода в

1 присутствии медных катализаторов.

Известен также способ получения

N-замещенных g-пирролидонов обработ- кой -бутиролактона метиламином, или этиламином контактным способом. Соотношение исходных реагентов 1,5:2,5 температура реакции 230-300 С.

Недостатками известных способов получения замещенных пирролидонов являются: трудоемкость, необходимость использования высокой температуры и давления." . 20 . Цель изобретения - производные пирролирона, расширяющие арсенал средств воздействия на живой орга" низм, обладающие широким спектром действия и способ их получения.

Поставленная цегiь достигается Nадамантильными производными -пирролидона, конкретно. N- (2-адамантил)-& пирролидона и N-(1-оксиадамантил-4)Ы-пирролидона, и способом их получе- ЗО ния путем конденсации соответственно адамантан-2-она или 1-оксиадамантан4-она с (-аминомаслянной кислотой в среде муравьиной кислоты при 115- "

160 С и предпочтительно .при соотноо шении реагентов 1:2.

Целевой продукт экстрагируют органическим растворителем. Выход N- (2адамантил) -g-пирролидона -80, 53,- N(1-оксиадамантил-9) -о(;пирролидона 4р

75,3 .

Структура соединений подтверждена встречным синтезом, данными элемент. ного анализа, ИК" и масс-спектров.

N-(1-оксиадамантил-4)- -пирролидон . 45 ,выделен в виде смеси двух стереоизомеров (цис- и транс-),.отличающихся пространственным расположением.пир-.

1 ролидона по отношению к 1-окси-группе адамантильного ядра. Наличие изомеров.подтверждено данными тонкослойной хроматографии на силуфоле (в системе растворителей гексан:этилацетат:

:аммиак:этанол = 5:3:1:1 изомеры имеют R = 0,59 и R = 0,72)., Выполнено экспериментальное изучение соединений по некоторым тестам фармакологического скрининга. Показано, что N-(2-адамантил)-Ы-пирролидон обладает отчетливой нейтротропной активностью. B опытах на мышах выявлена его способность вызывать некоторое снижение двигательной активности, нарушение координации, движения и потенцировать эффект тиопентала натрия.

В дозе 60-70 мг/кг N-(2-адамантил)Ь -пирролидон увеличивает вдвое латен-, ный период судорог, вызванных коразолом и увеличивает в 4 раза по сравнению с контрольным латентный период развития смертельных исходов..В дозе

100 мг/кг N-(2-адамантил)-g-пирролидон существенно снижает чувствитель- ность. животных к кислородному голоданию, о чем свидетельствует увеличе- ние длительности жизни мышей, помещенных в гермокамеру (c начальным содержанием O, равным 8 об.Ф), вдвое по сравнению с контрольным. В хронических опытах на кроликах показано, что N-(2-адамантил)-Ы-пирролидон вызывает синхронизацию ЭЭГ до 90120 мин, N-(1-оксиадамантил-4}-р -пир, ролидон также вызывает синхронизацию.

1-Аминоадамантан хлоргидрат не вызывает синхронизацию ЭЗГ и не проявля-:: ет активности по изученным тестам нейротропного действия.

Незамещенный пирролидон также не имеет четкого синхронизирующего .эффекта.-Проведенные исследования позволяют заключить, что комбинации адамантильного и пирролидонового радикалов приводит к появлению выраженной . нейротропной активности депремирующего типа, отсутствующей у отдельных частей молекулы.

Пример 1. N-(2-адамантил)(6-пирролидон. Смесь 6 г адамантан-2-, она, 8 r аминомаслянной кислоты и

1О мл 983-ной муравьиной кислоты нагревают 5 ч при 1 35-160 С, выливают на 25 мл воды и экстрагируют эфиром продукт реакции N-(2-адамантил)-Мпирролидон, т. пл. 43-44 С (водн. эта- нол) .

Найдено, Ж: С 76,79; Н 9,70;

N 6,33., С „Н, ЧО.Вычислено, Ж: С 76,69; Н 9,70;

N 6,39.

Пример 2. N- (1-оксиадамантил-4) -ф,-пирролидон. Смесь 6,1 г 1" оксиадамантал-4-она, 7,5 г It -аминомасляной кислоты и 10 мл 98ь-ной муравьиной кислоты нагревают 5 ч при

135-150 С, прибавляют 25 мл воды, 626559

Составитель

Техред И.Иоргентал

Корректор И.Куль

Редактор Л.Письман

ЗакаЪ 1101 Тираж . . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретени и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

«М«

"роизводственно-издательский комбинат ".Патент", г. ужгород, ул. Гагарина, 101 подщелачивают аммиаком и экстрагируют хлороформом N-(1-оксиадамантил-4) пирролидон, выход 6,6 г (75 34) т ° пл. 122-125 С (из ацетона) (смесь стереоизомеров).

Найдено, 3: С 71,17; H 8,96;

N 5,85.

С 4Нт1Д ) .

Вычислейо, Ф: С 7145 ™ 8 99; !

N 5>95.