Способ получения 1,3,4-тризамещенных 4-арилпиперидинов или их солей

 

.)i@ q5%„,, нмесн:-. .1- е; л, <в 629875

О Л И С A Н"И й- -

ИЗОБРЕТЕН Ия

Соноа Советских

Социалистических

Республик

Ф

1, (61) Дополнительный к патеиту— (22) Заявлено 02,09.75 {21) 2.1 69455/2304 (23) Приоритет - (32) 06.09;74 (51) М. Кл.

С 07 Г211Л4

Гасударственный номнтет

Севетв .Мнннстрее СССР пе делам изобретений н открытий (3 I) 503581 (331 США (43) Опубликовано 25.10.78Бюллетень . е 39 (53) УДК 547.еаза.

° 4.07(088.8} (45) Дата опубликования описания 21.09.78

Иностранец

Деннис-Майкл Знммерман (США) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Эли Билли знд Компа.нп" (США) (71} Заявитель

{ 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,3,4-ТРИЗАМЕЩЕННЫХ

4-ьРИЛПИПЕРИДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ где R R R u R имеют указанные

g t 1 значения, восстанавливают, в органическом растворителе натрийборгидридом, литийалюмогидридом или водородом в присутст вян катализатора-палладия на углеили иаьси платины-под давлением 1,5-7,0 атм, а при R<, являющемся алкоксигрупПредлагается способ получения новых

1,3,4-тризамешенных 4-арилпиперидинов или их солей, которые могут найти приме,нение в химико-фармацевтической промышленности. б

В органической химии широко применяется восстановление непредельных соединений комплексны, -.:и гидридами металлов или водородом в примутствии катализаторов Щ

Целью изобретения является разработ . щ ка способа получения новых производных

4-арилпиперидинов или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами, основанного на известной в органи ческой химии реакции. !б

Предлагаемый способ получения 1,3, 1гризамешенных 4-арилпиперидинов обшей формулы Еу где R является С -С -алкилом, С - алкенилом, фенилатплом нлн С -С -(цйклоалкил) алкиломе

R — водород или С -С -алкил;

R - Ст -С,,-алкил;

R< - водород, оксигруппа или С -Св анко кс п груп па, или их солей заключается в том, что соединение обшей формулы

И4.

62987 5 пой, последнюю при кеобходиммти перево дят в оксигруппу и целевой продукт Выделяют в виде основания или соли, Термин "С -С -алкил" oTHocHTcH - пи3 иейным и развегвленным углеродпым цс.- 33 пям, имеющим не более 8 атомов углерода» K таким алкильиым Группам Относятся метил, атил, изопропил, изобутил, амил, Э-метилгептил, октил. Типичными C -С-(циклоалкил)-алкильными группами явля- 3?Э

3отся циклопрвп33лметил, 1 циклопроп3?лэтип>

233иклопроп33лзт33л циклобутилметил, 2

-33иклобугилпропил, (2-метилциклобут3?л) меТ33л, 2-3333к33огексипзтил. С -Св-апкениль3 иые группы: представляют собой аллил, -3- О буге?3ил, З-метил-2-бутенил„2, З-диме тил-2-бутеиил, 5-октеиил. Р< является водородом или C -C àëKH??oì, например .3 метилом, зт13лом, изобутилом и н-бугилом.

Р являечся водородом окси пли С4

39 (-алкоксигруппой. Термин С -С -алко?сси относится к метокс3-, атокси-, пропОкси и изОпрОПОксиГpp11?BM.

Предлагаемые пиперидины могуг быть синтезирОВаны В Виде стереохимических

М изомеров благодаря заместителям в поло жениях 3 и 4. В частности, алкипьная . группа, например, в положении 3 может быть расположена либо в цис- положении, либо в транс-положении Относительно ал1 кильной группы В положении 4, Предлагаемые пиперидины образуют со ли при добавлении кислот с неорганическими или органическими кислотами. Дпя это го применяют серную, соляную, супьфами и новую, лимонну?о„укс усну?о, мале???3овую, янтарную В?3нну?О > ко Ричную > Оенэойную > аскорбиновую кислоты. Пиперидины с>браэуют четвертичные аммонийные соли с целым рядом органических сложнь?х эфир@ ров серной, гапоидводородной и ароматических супьфоновых кислот. Из таких сложных эфиров можно перечислить хлористый метил> бромистый метил, йодистый прс пил, бромистый бугип, йодистый аплип, хлористый иэобутил, бромистый бенэип,ди метилсульфат, диатилсульфат, метилб>ензол сульфонат, этилтолуолсульфонат, йодистый креатин ил.

Исходные соединения укаэанной формулы могут быть получены по следу?ошей реакционной схеме, 2,3-Дизамещенный 3

-ариппирролин алкилируют или бенэипнру3оТ в положение 1 для получения сопи 1,23.

Э-триэамешенного Зарилпирролиния, Ре4 акции соли пирролиния с диазометаном ga ет соль 1,2:3-триэамещенного З-арил1,2-метипенпирропидиния, которую нагревают

4 до 100-256 С дпя расширения кольца и образования соответствующей соли 1,3, 3=

-тризамешенного 4аарип-1>4,5,6-тетрагидропиридиния. Нейтрализацией соли тет рагидропиридиния получают исходное соединение»

Предлагаемый способ восстановления гидридами проводят B присутствии органи ческого растворителя,. например в эфирах, таких как диэтиловый эфир, дипропплОВый эфир, тетрагидрофурап, диглим, или в спир тах таких как метанол, этаноп> изопропанол, Если жепательпо, то к рсакционной смеси могуг быть прибавпень! слабые кислоты, такие как муравьиная кислота ипи уксусная кислота, что делает восстановление более эффективным, Удобно восстанавливать 1,4, 5,6-тетрагидропиридин натрийборгидридом B присутствии TaKBI 0 дастворитепя, как тетрагпдрофуран, и В присут.ствии кислоты, например уксусной. КОличество используемого Восстановителя., > может изменяться В 11IHpoKBK пределах»:

Обычно количество,-спопьзуемого вос- . становителя превышает копичествс. тетрагидропирид?и3а (11О мол?? рный избьгг Ок), однако при желании может быть использовано большее или меньшее

?сох1ичество. Реакцию Обычно проводят I?pH

О температуре ниже 180 С, хотя точная температура не является обязательной.

КаК праВило> реагирующие соединения. сме шивают, поддерживая при этом температ О ру О-20 С. После взаимодействия реагирующих соединений температура может быть повышена до 50-1;G С. Обычно восстановчение завершается эа 1-4 ч. Про-дукт»?o>KcT бь?ть Выделен подшелачива??и ем реакционной смеси, например добавлением BogHol" Оаствора Основания, такоГО как едкий натр, едкое кали ипи водный аммиак, и экстрагированием Водной щелочпой реакционной смеси органическим растВорителем> не смешивающимся с Водой> на пример диэтиповым эфиром> атипацетатом> хлористым метипеном.

Восстанавливать тетрагидропиридин можно Гидрированяем. Гидрирование предпочтительно про?3одят в нереакционноспособном органическом растворителе, например, В тетрагидрофуране, диоксане, атаноле, метаноле, И, г? -диметипформамиде. Обычно выбирают растворитель, В котором тетрагидропиридин, по крайней мере„ частично растворим. Гидрирование ведут В ??p??cd ствии подходящего катализатора, например никеля Ренея, окиси платины, платины, палладин на подходящем носителе, таком как уголь или сульфат бария. Определенные условия реакции не являются критическими при осушествлении предлагаемого способа,, однако гидрирование обычно проводят при

25-200 С и давлении газообразного во- 0 дорода 1,46 — 7,03 кг/см . Определен8 ный используемый в реакции катализатор может способствовать до некоторой степени образованию определенного изомера пиперидина. Например, когда в качестве ка- 30 тализатора выбирают окись платины, пиперидиновый продукт образуется преимущественно в форме одного изомера, по-видимо. му, транс-изомера, Когда гидрирование про водят и присутствии палладия на угле, пипе- и ридин образуется преимущественно в виде другого изомера, по-видимому, дис-изоме ра. Смеси цис- и транс-1,3,4-тризамешенных4-арилпиперидинов могут быть разделены при желании по любой из обычно используемых методик, например перегонкой, газо-жидкостной хроматографией, тонкослойной хроматографией, кристаллизацией.

Необходимо отметить, что при. восстановлении 1,4,5,6-тетрагидропиридина, име- З юшего алкенильные заместители, выбирают восстановители, которые обычно не восстанавливают изолированную двойную углеродуглеродную связь. В этом случае предпочтительны натрийборгидрид или литййалюми- Ф нийгидрид.

Пиперидин с 3-метоксифенильным заместителем может быть преврашен и соответствующий 3-оксифенилзамешенный пиперидин, например, при обработке такими 33 агентами, как бромистоводородная кисло- та и уксусная кислота или трехбромистый бор.

Соли пиперидинов получают обычными

40 методами, например при добавлении кислот с рКа меньше, чем 4, обычно в нереакци онноспособном органическом растворителе.

К подходящим кислотам относятся минеральные кислоты, такие как соляная, бро43 мистоводородная, йодистоводородная, серная, фосфорная, или органические кислоты, например уксусная, и -толуолсульфоновая, хлоруксусная. Используют в реакции обыч ные растворители: ацетон, тетрагидрофуран, диатиловый эфир, этилацетат. Четвер» тичные соли могут быть получены взаимодействием пиперидина с алкилсульфатом или галоидалкилом, например метилсульфатом, йодистым метилом, бромистым этилом, йодистым пропилом.

Наиболее предпочтительными являются следующие соединения: 1, 3,4-трим етил-4-фенилп ип ерид ин;

629875 б

1,3-диметил-4-атил-4-(3-метоксифенил) пиперидин;

1,3-диметил-4-н-пропил-4-(3-оксифенил)пиперидин;

1-этил-3-метил-4-н-пропил-4-(3-изо- . пропоксифенил)пиперидин;

1-н-пропил-3,4-диметил-4-фенилпиперииин;

1-циклопропилметил-3-мет ил-4-н-пропил-4-(3-мет окс ифе нил) пиперидин; хлоргидрат 1-и бутял-Ç-н-.пропил-4

-атил 1-фенилпиперидииа; бромгидрат 1-изопропил-3-атил-4-н

-пропил-4-(З«метоксифенил) пиперидина пикрат 1-циклопропилметил-3-н-бутил-4-атил-4-фенилпиперидина.

Пример 1. Транс-1,3,4-триметил-4-ф нилпиперидин-.

А. К раствору 150 r 2,3-диметил-З-вменил-1-пирролина в 325 мл метилэтилкетона по каплям прибавляют в течение

30 мин 94,87 г диметилсульфата, Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в о течение 2 ч, охлаждают до 25 С и по кап лям прибавляют в течение 30 мин 575 мл воды. Водную реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч.

Реакционную массу охлаждают до 25 | о и перемешивают при,этой температуре в течение 12 ч. Продукт не выделяют, а используют в виде соли на стадии Б.

Б. Полученную реакционную смесь подшелачивают, добавляя 50% ный водный раствор едкого натра до рН 11. Водную щелочную реакционную смесь экстрагиру ют эфиром. Эфирные экстракты промыва ют водой и высушивают. Упариванием раст ворителя при пониженном давлении получают 160,5 г 2-экзометилен-1,3-диметил-З-фенилпирролидина, т. кип, 66-74оС/

/0,05 мм рт.ст.

B. К раствору 1 30 r 2-экзо метил ен-1, 3-диметил»З-фенилпирролидина в 4000 мл эфира прибавляют 50%-ный раствор тетрафторборной кислоты в этаноле до тех пор, пока эфирный раствор не станет кислым (по индикаторной бумаге конго красный}.

1,2, 3-Триметил-3-фенил-1-пирролинийтетрафторборат кристаллизуют, отфильтровыо вают и высушивают, т. пл. 143-144 C.

Найдено, %: С 57,79; Н 6,80; и 5,79.

С Нвн ВГ+

Вычислено, %: С 56,75; Н 6,60;

М 5,09.

Г. Раствор 17 r 11,,22,3-триметил-З-фенил-1-пирролинийтетрафторбората в

62987 5

400 мл хлористого метилена перемешнва- Найдено, /о . С 8

С 83 47 Н 9 42

> ° ют и охлаждают до 0 С. К реакционной о

М 6,74. смеси по каплям прибавляют раствор ди- С 4 1g азометана в диэтиловом эфире в течение Вычислено,: С 83,53, ° °

2,5 ч. Реакционную массу подогревают М К 6,96. до 2 С и перемешивают в течение ч.

-,5о 12 Другие 1,3,4-тризамешенные 4-арил«

-1 > 4,5, 6-тетра гидро пиридины получают

Растворитель упаривают и получают 1,2,3 » ° Р

° гриметил-З-фенил-1,2-метиленпирролиди- аналогично. фто бората 1, 3-Ди метил-4-н-про пил-4-фен ил-l, 4, о

Най ено %. С- 58,02, Н ? 12, Ф 5,6-тетрагидропиридин, т. кип. 90-95 C/

М 5,01. /0,15 мм рт. ст.

С Н NBF Найдено, %: С 83,86; Н 9,86;

14 го 4

Вычислено, %: С 58,15; Н 6,97; И 5Ä Ç.

4,84 С в Няз

Другие 1,2,3-тризамешенные 3-арил- Вычислено, /о: С 83,79; Н 10,11;

15 о, -1,2-метиленпирролидинийтетрафторбораты и 6, 1 1, получают аналогично. 1,3-Диметил-4-этил-4-(3-метоксифе1,2-Диметил-З-этил-З-фенил-1,2-ме- пил -1,4,5,6-теърагидропиридин, т. кип. тиленпирролидиняйтетрафторборат, 118-125 С/0,1 мм рт. ст.

Найдено, % .С 59,23; Н 7,48; .. Найдено, %: С 78,10; H 9,24;

l4 437 М 572.

C„, Í„NÂF С 6 Н23НО

Вычислено, %: С 59,42; Н 7,32; Вычислено, %: С 78,32; Н 9,45;

8 4,62. М ",71.

l,2,3-Триметил-З-(3-метоксифенил)- 1,3-Диметил-4-н-пропил-4-(3-меток-1,2-метиленпирролидинийтетрафторборат, сифенил)-1,4,5,6-тетрагидропиридин, т.кип. т. пл. 98 101оС. 124-135 С/0,1 мм рт. ст.

Найдено, %; С 56,17; Н 7,14; Найдено, %: С 78,48; Н 9,80;

N 4,39. ®»> 5,43.

С46 Нл NOBF4.

Вычислено, %: С 56,45; Н 6,95; Вычислено, %: С 78,72; Н 9,71;

И 4,39. и 5,40.

1, 2-Д и метил-3-н-пропил-3-(3-м еток- Ж. Раствор 50 г 1,3,4-триметил-4сифенил)-1,2 метиленпирролидинийтетра -фенил-1,4,5,6-тетрагидропиридина в о 3f фторборат, т. пл. 121-124 С. 2600 мл тетрагидрофурана, содержашего

Найдено, %: С 58>77; Н 7,69; . 38 г натрийборгидрида, перемешивают и

М 4,21. охлаждают до 5 С. K реакционной смеси

С„, В Г, прибавляют 758 мл ледяной уксусной кисВычислено, %: С 58,80; Н 7,55; лоты с такой скоростью, чтобы поддержий 4,08. вать температуру реакционной массы 510 С. После завершения прибавления реД. 1,2,3 Триметил-3-фенил 1>2-мети акционную смесь перемешивают при 1роС ленпиРРолидинийтетрафторборат нагРевают в течение 30 мин, а затем кипятят с обпри 180 С в течение 45 мин HB масля ратным холодильником в течение 1 ч, охной бане. Кристаллический остат лаждают до 25 C и п ибавляют 25 erg таток являет- 4 о и р сЯ 1,3>4гРиметил-З-фени 4 > дный с, о кого HBTpG „pH 11 5

РагидРопиРидинийтетрафторборатом Щелочную реакционную смесь экстрагируЕ. Кристаллический остаток> полу"ен ют эфиром. З>фирные экстракты промывают иый на стадии Д, РаствоРЯют в этаноле " водой и высушивают над сульфатом натрия пРибавлЯют 20%ный водный Р"ствоР д Н ле фиды ап, осушителя с вор е ь кого натра до тех пор, пока Реакци упаривают при пониженном давлении и поакция не станет шелочной- ВоднУю Реакцио " Ую смес лучают 47 F достаточно чистого трансэкстрагиРУют эфнРом ЭфиРн+ экстРа ы 1,3,4триметил-4-фенилпиперидина,т.кин, промывают водой H высушивают. Упарива 90 92 С/0 15 мм рт ст няем растворителя при пониженном давлю- и нии получают 1,3,4-триметил-4 >енил- Найдено, %: С 82,47; H 10,11;

-1,4,5,6тетрагидропиридин в виде масла, > 7 03. т. кип. 76-80 С/0,5 мм рт.ст. 44 г

62987 5

Вычислено, %: С 82,70; Н 10,42»

Й 6,89.

Пример 2. Бромгидрат транс-1,3,4-триметию -4-фенилппперидина.

Раствор 42 r 1,3,4гриметил-4-фенил-

-1,4,5,6-тетрагидропиридина в 450 мл этанола, содержащего 4,0 r окиси платины, перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере водорода под давлением 3,515 кг/см . Реакци онную смесь фильтруют и фильтрат вьитаривают досуха при пониженном давлении.

Остаток растворяют в эфире и пропускают газообразный бромистый водород. Кристаллическую соль отфильтровывают и перекристаллизовывают из 100 мл изопропилового эфира, 300 мл изопропанола и

350 мл этан ола и получают 31,3 г

80%-ного чистого транс1»3,4гриметил

-4-фенилпиперидинбромгидрата, т. пл. 242

je

245 С.

Найдено, %: С 59,29; Н 8,06

К 5 09.

С Н Вг

Вычислено, %: С 59,16; Н 7,80»

К 4,93.

Пример ы 3-6. Из соответству.ющих 1,3,4гризамешенных 4-арил-1,4,5, бгетра гидрониридинов . аналогично примеру 2 получают следующие 1,3,4-тризамешенные 4-арилпиперидины, выделенные в виде бромгидратов.

Транс-l, 4-диметил-3-атил-4фенилпиперидинбромгидрат„т. пл. 0 230 С (c раэ. о 33 ложением) .

Найдено, %: С 60,34; Н 8,12;

И 4,47.

С я НАИВ)

Вычислено, %:. С 60,40; Н 8,11;

Я 4,70.

Транс-1,4«ди метил-3-н-пропил-4-фео о нилпиперидин-бромгидрат, т. пл. 256 С (с разложением) .

Найдено, %: С 61,74; Н 8,47».

Й 4,44.

С16НЯ Иву.

Вычислено, %: С 61,54» Н 8,39) и 4,49.

Транс-1-фенилэт ил-3-н-пропил-4-метил-4-фенилпиперидин-бромгидрат, т . пл.

228-230 С.

Найдено, %: С 67,96) Н 8;04

И 3,77.

С H>

Вычислено, %: С 67,68; Н 8,26;

Й 3,59.

Транс-1-цикло пр опилметил-3-н-про пил-4-метил-4-фе нилпиперидин-бром гидрат, т. пл. 165,5-167 5 С.

Найдено, %: С .64,50» Н 8,32)

К 3,86.

С49 Нзой вг

Вычисле о, %: С 64,77;, Н 8,58;

М 3,98.

Транс-1-аллил»3-н-пропил-4-метил-4-фенилпиперидин-бромгидрат, т, пл. 169172 С.

Найдено, %: С 63,61; Н 8,12)

М 4,38.

С18 Нув МВ3

Вычислено, %: С 63,90; Н 8,34;

Я 4,14.

Пример 7. Бис-1,3,4-триметил-4-фенилпиперидин.

Раствор 56,0 r 1,3,4триметил 3-фенил-1,4,5,6-тетрагидропиридина в 900 мл ледяной уксусной кислоты, содержащей

3,6 г 5%-ного палладия на угле, перемешивают при комнатной температуре и течение 4 ч в атмосфере водорода под дав2 лением 3,515 кг/см . Реакционную смесь разбавляют 400 мл воды, концентрируют при пониженном давлении и подшелачивают, добавляя водный раствор гидроокиси натрия. Водный щелочной раствор экстрагируют эфиром, эфирные экстракты промывают водой и высушиЪают. Упариванием растворителя при пониженном давлении получают цис-l, 3,4-триметил-4-фенилпипери- . дин, который превращают в бромистоводородную соль, т. пл. 230-232оС.

Найдено, %: С 59 34; Н 7 59;

Й 5,09.

44 2х

Вычислено, %: С 59, 1 6; Н 7,80»

М 4,93.

Пример ы 8-12. Из соответствующих 1,3,4-тризамешенных 4-арил-1,4, 5,6-тетрагидропиридинов аналогично примеру 7 получают следующие 1,3,4-тризамещенные 4-арилпиперидины, которые переводят в бромгидраты.

Бис-1,4-ди метил-3этил-4-фенилпиперидин-43ро мгидрат, т. пл. l 96-1 99 С.

Найдено, %: С 60,17; Н 7,90;

11 4,70.

С1о Н 48 Вr

Вычислено, %: С 60,40; Н 8,11 °

Й 470.

llac-1 4-ди метил-3- -npo пил-4-фрнил«

Э о пиперидин бромгидрат, т. пл. 208-211 С, Найдено, %: С 61,53» Н 8,10;

М 4,46.

62987 5.

П р н м e p bI 19-30. Аналогично примерам 1 и 14 получают следуюшие соединения.

Транс-1-циклопропилметил-3-метил-4атил-4-фенилпиперидин-бромгидрат, т, пл.

228- 230 С.

Найдено, %: С 63,65» Н 8,50» 9 35е

С„,Н, йВг

Вычислено, %: С 63,90) Н 8,34$

И 4,14.

Транс-1-(2-фенилэтил)-3»метил4-этил-4-фенилпиперидил бромгидрат, т.пл.

275оС (с разложением).

Найдено, %: С 68,01; Н 8,01;

И 3,32.

С22НЗОМ В»

Вычислено, %: С 68,03» Н 7»79» . и 3,61.

Бис-1-пиклопро илметил-3-метил4 -этил-4-фенилпиперидин бромгидрат, т. пл.

193 195оС

Найдено, %: С 64,17; Н 8,43

N 4 13.

С1а Нзо B I

Вычислено, %: С 63,90; Н 8,34

Я 414

Unc-1,3-диметил-4-этил 4-(3-метоксифенил)пиперидин-пикрат, т, пл. 130135 С.

Найдено, %: С 55 26; Н 6 14;

8 11,67.

См Навив

Вычислено, %: С 55,46» Н 5,92)

М 11 76.

Транс-1, 3-диметил4-н-нропил4-фе» нилпиперидин-бромгидрат, т, пл 254

257ос, Найдено, %: С 61,61» Н 8,16;

N 4,38.

С 46 26

Вычислено, Ъ: С 61,54»: Н 8,39»

Ж 4ь49.

Транс- 1, 3»ди мет нл »пропил»"4(3-метоксифенил) пиперидин-бромгидрат, т.пл, 222-229 С.

Найдено, %: С 59,82) Н 7,94;

N 4,29.

C„, H " ОВ"

Вычислено, %: С 59,65» Н 8,24; и 409.

Транс-1, 3-ди метил-4-н-пропил-4-(3-оксифенил)пнперидин-бромгидрат, т. пл.

261-262оС.

Найдено, %: С 58,28» Н 7,71;

К 4,04.

C„H N0B

Вычислено, %: С 58 54; Н 7,98;

N 4,27.

Транс-1-(2-фенилэтил) «З-метил-4-н-пропил 4-(3-оксифенил) пидеридин-бро м»% гидрат, т. пл. 124»-128оС.

Найдено, %; С 66,24) Н 7,70;

Й 3,06.

С Н NDBI

Вычислено, %: С 66,02у Н 7,71;

ФФ И 3,35.

Бис-1-.никло пропилметил-д-метил-4-нпропил4фенилпиперидин-бромгидрат, пл, 217 2210

Найдено, %: С 64,48» Н 8 45;

И и 384.

19 30

Вычисле ю, %: С 64,77» Н 8,58»

Й 3,98.

Цис-1, 3-диметил-4-н-пропил-4-(3метоксифеиил) пиперидии-бромгидрат, т.пл.

1 6 7-1 69,5 С, Найдено, %: С 59,88; Н 8,45;

М 4,00.

С„, Н ИОВг

Вычислено, Ъ: С 59,65; Н 8,24» и 4,09.

Бис-1,3-диметил 4-н-пропил-4-(3-ок- » снфенил)пиперидин-бромгидрат, т. пл, 222-224 С.

Найдено, %: С 58 83; Н 8,09»

Я 402 а

С НЕМОВ

Вйчислено, %: С 58,54; Н 7,98

М 4,20.

33

Цис-1-(2-феннлэтил) 3 метил 4-í-про» пил-4-(3-оксифенил) ниперидин, 1 пл.

182-184 С.

Найдено, %: С 82,12 Н 9,32

М 4,04, С„Н,„ИО

Вычислено, %: С 81,85 Н 9,26»

4,15.

Транс-1-аллил-3-метил4 т ил-4-фе нилпиперидин-бромгидрат, т. пл. 200203оС.

Найдено, Ъ: С 62,30» Н 7,99

Ц 4»17.

С47 Н28йв3

Вычислено, %: С 62,96» Н 8,08

Я 4,32.

Транс-1-аллил-3-метил-4 ю-про пил 4-фенилпинеридин-бромгидрат, т. пл. 179181 С.

Найдено, %: С 63,81; H 8,51

И 4,30.

С4В Нщйвг

Вычислено, %; С 63,90; Н 8,34)

N 414.

Пример 31, JIIc-1,3,4-.-тримэтил-4-(3-метоксифенил) пиперидин Дe ..IDTèJIèруют с образованием нис-.1 Зе4=-три1 1етил-.

«4 (3 Оксифейил} пиперидина 11оследенй1 реагирует с газ00бразным. Ор01иис":. bIè водо g родом с образованием c,DDTeeòñòâ ñщей бро мистоводородиой соли т. пл, 200-*203 С

Найдено, %: С 56,22;; Н 7,- :1;

4,59.

С„ iе H N08e

Вычислено, %: С 56 01; Н 7 39,"

И 4,67.

Пример 32. Цис-1-фенилэтил-3, 4-диметил-4-(3-метоксифенил)пиперидин деметилируют с образованием дис-1 -=фекил- > этил-3,4-диметил-4.-(3-оксифенил) пцпери

QHBQ Последний реагир eT с газообразным хлористым водородом с образованием со-ответствчощей хлористоводородной соли„ т. пл. 228-232 C (с разложением).

Найдено, %: С 71,95; Н 7,87,", И 4,15.

С „Н йИОСР

Вычислено, 7о, С 72,92; Н 8 16

Пример 33. 1,3,4=-Триметип-4

-(3-метоксифенил) пиридин восстанавлива ют в присутствии палладин BG угле с ОО разованием дис-1,3,4-триметил-4-(З=ме

Я оксифенил) 1,4,5,6-тетрагидропиридина.

Последний реагирует с газообразным бромистым B040pDII DM с Образованием cD DTQBT ствующей бромистоводородной соли,, т.пл.

148е5-150е5 С.

Найдено, %: С 56,97; Н 7,56;, М 4,26.

С НмИОВ

Вычислено, lo .С 57,33; H 7,7 О; и 4,26, JJg

H р И м е р ы 34-44. Следу10щ11е соединения получают аналогично прц:: еерам

1е транс-1-циклопропилметил-3-метил-:-4-ч-пропил-4-(3-метоксифенилjпиперидип4$

-бромгидрат, т. пл. 181-182,5 С;. транс=-1-фенилэтил-3-.-метил-4=н -.Прс пил-Ф-(3-метоксифенил) пиперидин-бромгидрат, т, пл. 232-234 С; транс-1-никлопропилмети и-3-метил-4=

И

-н пропил-4-фенилпиперидин-бром гкдрат, т. пл. 189-190 5 С; транс-1 фенилэтил-3-метил-4-н-пропил4-фенилпи лерид ил-бро мгидрат, т. Пл.

283-285 С; дис 1,3 диметIIJI-4-этил-4 фенилпипео ридин хлоргидрат, т. пл. 132-135 С (c разложением); дес-. -феиилэтил--в=метил-4-этил-4-фэО нцлпиперидип-бромгидрат„т. Пп,. 210 C (С РаэложЕ ИЕМ) е

-тРанс-1 е 3-Д1.. мет ил- 4-этил-4-(3-окс имет1гл)тпщериднн бпомгидрат, т, пл. 22823 0 -„. тра11 .е, диме 1ел4эт11Л4 фенилп11 перидин =бромгидрате т. Пл. 260 С; о

IgIc" !.-фе1!илэтил-. з-метие1-4-11-про пцл.=-4-. (3-метоксифенил) пипериди11-бромгид рат, ".. пл, 160,5 162,5 С; пис-1-циклопропилметил-3-метил-4-н-пропил=4-.(3-метоксифенил)пиперидин.=бромг11драт. т. пл, 177-179 С;

;ране 1 3 4» триме1ил. 4,(3 1,1егокси.. фенцл) пипер1 ди«:=-бромгидрат, т, пл. 230232 С, Формула и з о б р е т е н и я

Способ получения 1,3,4-тризамещепных 4-арилпиперидинов обшей формулы где Р< является С -С злкилом, С.—

Я

Cg ..«алкенпло м фенилэтилом или С -С ф в

-(ЦИКЛОЗЛКИЛ ) аЛКИЛО Ме

6? — водород или С, -С -алкцл(R. -: С -C -:алкил; Я

Р ° водород, окскгруппа илк,--СВI

-«алк о кс и группа, или их DDJI=-.1, 0 т л и ч à (Q:è и й-с я тем, что соединение обшей фор:; улы З /, 8g

„Р1, ("

В

1ДЕ Й, е1, Р II 11 . ИМЕЮТ уКаэаННЫЕ

Э значения, восстапавлпва10т в органическом

Растворителе натрийборгидридом, литийалю, могидридом или водородом в присутствии катализатора - палладия на угле или оки17

62987 5

Составитель Б. Ковтун

Редактор О. Кузнецова Техред H. БабуркаКорректор П. Макаревич

Заказ 5914/2 Тираж 559 Подписное

ПНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж»35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 си платины - под давлением 1,5-7,0атм, а при Р, являющемся алкоксигруппой, последнюю при необходимости переводят в оксигруппу и целевой продукт выделяют в виде основания или соли.

Источники информации принятые во внимание при экспертизе:

1. Вейганд-Хильгетаг, Методы экспе римента в органической химии, М., "ХиУ мия», 1969. с. 21.