Способ получения гетероциклических соединений

 

О П И Н-И" — "Е

ИЗОБРЕТЕН И Я рц 645582

Союз Саеетских

Социалистических

Реслублик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 26.07.76 (21) 2186208/2381006/

/23-04 (23) Приоритет 06.11.75 (32) (51) М. Кл.

С 07D 471/02

1осударотвеинмл комитет

СССР (31) (33) ло делан изеоретеиий и открытий (43) Опубликовано 30.01.79. Бюллетень № 4 (45) Дата опубликования описания 30.01.79 (53) УДК 547.821.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Клод Котрель, Корнель Кризан, Клод )Канмар и Мэйер Наум Мессер (Франция) Иностранная фирма

«Рон Пуленк Эндюстри» (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ о

II

Rl

lI-Met

1

Изобретение относится к способу получения гетероциклических соединений, которые могут найти применение в медицине.

В органической химии известны методы ацилирования спиртов хлор ангидридами кислот при получении сложных эфиров (1).

Целью предлагаемого изобретения является разработка способа получения новых фармакологически активных соединений.

Поставленная цель достигается способом получения гетероциклических соединений общей формулы 1 где RI и R образуют с пирролиновым ядром изоиндолиновое; 6,7-дигидро-5Н (3,4-b)пирролопиразиновое; 2,3,6,7-тетрагидро-5Н(1,4) -оксатиинно (2,3-с) пирроловое или 2,3,6, 7-тетрагидро - 5Н - (1,4) -дитиино(2,3-с)пирроловое ядро;

Het означает 2-пиридил-, 2-хинолил- или

1,8-нафтиридин-2-илрадикал, в известных случаях замещенный атом галогена или алкильным радикалом, содержащим 1 — 4 атома углерода в прямой или разветвленной цепи;

Z — атом кислорода или серы; ,R — атом водорода или алкильный радикал, содержащий 1 — 4 атома углерода в линейной или разветвленной цепи, в известных случаях замещенный 1 — 3 атомами галоге10 на, алкенильный радикал, содержащий 2 — 4 атома углерода, алкинильный радикал, содержащий 2 — 1 атома углерода, циклоалкильный радикал, содержащий 3 — 6 атомов углерода, алкилоксильный радикал, алкиль15 ная часть которого содержит 1 — 4 атома углерода в прямой или разветвленной цепи, фенильный радикал или пиридил, и когда символы RI u Rc вместе с пирролиновым ядром образуют изоиндолиновое ядро, это последнее в известных случаях замещено атомом галогена.

Способ заключается в том, что хлоркарбонилпиперазин общей формулы П

645582 о и

R11 — Het он

Л1

1-ацетил-4-хлорформилпиперазина в виде 25 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ш где R, Ri, Rq и Не1 имеют указанные выше значения, или с его щелочной солью в органическом бсзводном растворителе, например диметилформамиде или тетрагидрофуране при температуре от 0 до 60 С.

Пример 1. К суспензии 0,20 г гидрида натрия в 10 см бсзводного диметилформамида добавляют, при 0 С, 2,5 г 6-(7-хлор1,8- нафтиридин - 2-ил) -5-окси-7-оксо-2,3,6,7тетрагидро - 5Н - (1,4)-дитиино(2,3-с)пиррола. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 2 С, затем добавляют 2,85 r раствора в 20 см безводного диметилформамида. Спустя 18 ч при 2 С, реакционную смесь разбавляют 100 см дистиллированной воды. Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, промывают 10 смз дистиллированной воды и высушивают на воздухе. Полученный продукт (3,5 г) растворяют в 50 смз хлороформа, раствор фильтруют на 50,0 r силикагеля, содержащего в колонне диаметром 4,1 см. Элюируют 400 см смеси хлороформ — метанол (98: 2 по объему), этот элюат удаляют. Продолжают элюирование с помощью 400 см той же смеси.

Элюат выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Хроматографированный продукт очищают перекристаллизацией из 20 см смеси диметилформамид— этанол (50: 50 по объему). Получают 1,40 г (4- ацетил -1- пиперазинил)-5- оксикарбонил6) - 7 - хлор - 1,2- нафтиридин -2- ил) -7-оксо2,3,6,7-тетрагидро-5Н- (1,4) — дитиин6(2,3-с)пиррола; т. пл. 271 С.

Вычислено, /О: С 49,85; Н 3,98;:N 13,84.

Найдено, О О: С 49,5; Н 3,9; N 13,85.

1-Ацетил-4-хлорформилпиперазин может быть получен воздействием 9,9 r фосгена на

26,5 г 1-ацетилпиперазина в 75 см безводного толуола в течение 1 ч при 2 С. Хлоргидрат 1-ацетилпиперазина, образовавшийся в процессе реакции, отделяют фильтрованием, промывают 50 см безводного толуола. Толуольный фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) и получают 14,0 r 1-ацетил-4-хлорформилпиперазина в виде масла.

Пример 2. Работая тем же образом, из соответствующих реактивов получают 3-(4акриоил-1-пиперазинил) -карбонилокси-2- (7хлорнафтиридин -1,8- ил-2) -1 - изоиндолинов; т. пл. 188 С.

Зо

55 б0 б5

Пример 3. 3- (4-Ацетил-1-пиперазинил)кар бонилокси-2- (7 — хлорнафтиридин-1,8-ил2)-1-изоиндолинон; т. пл. 224 С.

Пр имер 4. 3-(4-Бензол - 1 - пиперазинил) - карбонилокси - 2- (7- хлорнафтиридин1,8-ил-2) -1-изоиндолинон, т. пл. 216 С.

Пример 5. 2-(7-Хлорнафтиридин-1,8-ил2) -3- (4-циклопропилкарбонил - 1 - пиперазинил)-карбонилокси - 1 - изоиндолинон; т. пл.

252 С.

Пример 6. 2- (7-Хлорнафтиридин-1,8-ил2) -3- (4 — этоксикарбонил - 1 - пиперазинил)карбонилокси-1-изоиндолинон; т. пл. 211 С.

Пример 7. 5- (4-Ацетил-1-пиперазинил)карбонилокси -6 - (7 - хлорнафтиридин - 1,8ил-2) -7-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло (3,4-6)— пиразин; т. пл. 270 С.

Пример 8. 5-(4-Акрилоил-1- пиперазинил) - карбонилокси - 6-(7- хлорнафтиридин1,8-ил-2) -7-оксо - 6,7- дигидро - 5Н- пирроло(3,4-b) пир азин, гидр атированный; т. пл.

224 С.

П р и ме р 9. 5-(4-Акрилоил -1- пиперазинил)-карбонилокси-6-(5-хлор-2-пиридил)-7оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло (3,44) пиразин, гидратированный; т. пл. 202 †2 С.

Пример 10. 5-(4-Акрилоил-1-пиперазинил) -карбонилокси -6 - (7 хлор-2-хинолил)6,7 - дигидро — 5Н - пирроло(3,4- Ь)пиразин; т. пл. 226 С, после превращения 150 С.

Пример 11. 5- (4 - Ацетил-1-пиперазинил) - карбонилокси-6- (5-метил-2-пиридил)7-оксо-6,7 - дигидро-5Н-пирроло(3,4-b) пиразин, т. пл. 200 С.

Пример 12. 5- (4-Бензоил - 1 - пиперазинил) - карбонилокси - 6- (5-метил-2-пиридил)7-оксо - 6 7- дигидро-5Н-пирроло (34 О) пиразин; т. пл. 194 С.

Пример 13. 5- (4-Акрилоил-1-пиперазинил) -кар бонилокси — 6 - (5-метил-2-пир идил)7-оксо-6,7 - дигидро-5Н-пирроло (3,4-b) пиразин; т. пл. 221 С.

Пример 14, 5 - (4 - Ацетил-1-пиперазинил) - карбонилокси -6- (7-хлор-2-хинолил) -7оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло (3,4-b) пиразин; т. пл. 270 С.

Пример 15. 2- (7- Хлорнафтиридин -1,8ил-2) -3- (4-формил - 1- пиперазинил) - карбонилокси-1-изоиндолинон; т. пл. 260 С.

Пример 16. 2- (7- Хлорнафтиридин-1,8ил-2) -3- (4-пропионил-1-пиперазинил) -карбонилокси-1-изоиндилинон; т. пл. 221 С.

Пример 17. 3- (4-Бутирил - 1- пиперазинил) — карбонилокси - 2- (7-хлорнафтиридин1,8-ил-2) -1-изоиндолинон; т. пл. 202 С.

Пример 18. 3- (4- Изобутирил-1-пиперазинил) -карбонилокси-2- (7- хлорнафтиридин1,8 - ил-2)-1-изоиндолинон; т, пл. при температуре 254 С.

Пример 19. 2- (7-Хлорнафтиридин-1-1,8ил-2) -3- (4 - циклогексилкарбонил -1-пиперазинил)-карбонилокси-1-изоиндолинон; т. пл.

240 С.

6455М разложением) .

Пример 31. 2- (5-Хлор-2-пиридил) -3- (4этоксикарбонил - 1 - пиперазинил) -карбонил- 40 окси — 1 - изоиндолинон; т. пл. 160 С.

Пример 32. 6- (7 — Хлорнафтиридин-1,8ил - 2) - 7 — оксо - 5 - (4 — пропионил - 1— пиперазинил) - карбонилокси - 2,3,6,7 - тетрагидро - 5Н вЂ” оксатиино — (1,4) - (2,3-с) пир- 45 рол; т. пл. 240 С.

Пример 33. 6- (7- Хлорнафтиридин-1,8ил - 2) - 7 — оксо - 5 - (4 - пропиолоил - 1пиперазинил) — карбонилокси - 2,3,6,7 - тетрагидро - 5Н - оксатиино - (1,4)-(2,3-с)пиррол; т. пл. 302 С (с разложением), Пример 34. 5-(4-Акрилоил-1-пиперазинил) - карбонилокси - 6 — (7 - хлорнафтиридин - 1,8- ил-2) -7-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-5Ноксатиино- (1,4) - (2,3-с) пиррол; т. пл. 287 С (с разложением).

Пример 35. 6- (7 - Хлорнафтиридин -1,8ил-2) -5- (4- формил - 1-пиперазинил) - карбонилокси-7-оксо -2,3,6,7 - тетрагидро - 5Н-оксатиино-(1,4) - (2,3-с) пиррол; т. пл. 305 С. бо

Пример 36. 6- (7- Хлорнафтиридин-1,8ил-2) -5- (4- этоксикарбонил -1- пиперазинил)карбонилокси - 7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидро - 5Н - оксатиино - (1,4)-(2,3-с) пиррол; т, пл, 275 С. б5

Пример 20. 3-(4-Хлорацетил-1-пиперазинил) — карбонилокси-2- (7-хлорнафтиридин1,8-ил-2)-1-изоиндолинон; т. пл. 222 — 224 С.

Пример 21. 2 - (7 - Хлорнафтиридин-1,8ил-2) -3- (4 - трифторацетил - 1-пиперазинил)карбонилокси-1-изоиндолинон; т. пл. 218 С.

Пример 22. 2-(7 - Хлорнафтиридин -1,8ил-2) -3- (4-изоникотиноил - 1 - пиперазинил)— карбонилокси-2-изоиндолинон; т: пл. 185 С.

Пример 23. 2 - (7 - Хлорнафтиридин-.1,8ил-2) -3- (4-кротоноил-1-пипер азинил) -карбонилокси-1-изоиндолинон; т. пл. 220 †2 С.

Пример 24. 2 - (7 - Хлорнафтиридин-1,8ил-2) -3- (4-метакрилоил-2-пиперазинил) -карбонилокси-1-изоиндолинон; т. пл. 165 С, затем 200 С.

Пример 25. 2- (7-Хлорнафтиридин-1,8ил-2) -3- (4-терциобутоксикарбонил-1-пиперазин)-карбонилокси -1- изоидолинон; т. пл.

196 С.

Пример 26. 2 - (7- Хлорнафтиридин-1,8ил-2) -3- (4 - пропиолоил-1-пиперазинил) -карбонилокси-1-изоиндолинон; т. пл. 265 С.

Пример 27. 2- (7-Хлорнафтиридин-1,8ил -2) -3- (4 (3-метил-2-бутеноил) -1- пиперазинил) - карбонилокси †1 - изоиндолинон; т. пл.

205 С.

Пример 28. 3- (4-Акрилоил-1-пиперазинил) - карбонилокси - 6-хлор-2- (7-хлорнафтиридин-1,8-ил-2)-1-изоиндолинон; т.пл.272 С.

Пример 29. 6- Хлор — 2- (7-хлорнафтиридин-1,8- ил -2) -3- (4-метакрилоил-1-пиперазинил)-карбонилокси-1-изоиндолинон; т. пл.

211 С.

Прим ер 30. 2- (7- Хлорнафтиридин-1,8ил-2) -3- (4 - тиоформил - 1-пиперазинил) -карбонилокси-1-изоиндолинон; т. пл. 295 С (с

Пример 37, 5 - (4 - бутирилнафтиридин1,8 - ил - 2) - к арбонилокси — 7 - оксо - 2,3,6,7тетрагидро-5Н-оксатиино - (1,4) — (2,3-с) пиррол; т. пл. 248 С, Пример 38, 6- (7- Хлорнафтиридин-1,8ил-2) -5- (4-метакрилоил-1-пиперазинил) -карбонилокси - 7-оксо 2,3,6,7-5Н-дитиино- (1,4)(2,3-с)пиррол; т. пл. 240 С.

Пример 39. 5 - (4-Акрилоил-1-пиперазинил)- карбонилакси - 6- (7-хлорнафтиридин1,8-ил-2)-7-оксо-2,3,6,7-тетрагидро - 5Н - дитиино-(1,4)-(2,3-с)пиррол; т. пл. 250 С.

Пример 40. 6-(7- Хлор-1,8-нафтиридин2-ил) -7-оксо- (4-пропионил -1- пиперазинил)карбонил-5-окси-2,3,6,7- тетрагидро - 5Н-дитиино-(1,4)- (2,3-с)пиррол; т. пл, 222 С.

Формула изобретения

Способ получения гетероциклических соединений общей формулы о

11

R1 гт-не1

I

/ \ ц-. CQ -14 N — CZ — R

1 / где R1 и R> образуют с пирролиновым ядром изоиндолиновое; 6,7-дигидро-5Н (3,4-b)пирролопиразиновое; 2,3,6,7-тетрагидро-5Н(1,4) -оксатиино (2,3-с) пирроловое или 2,3, 6,7-тетрагидро-5Н- (1,4) - дитиино(2,3-с) пирроловое ядро;

Het означает 2-пиридил-, 2-хинолил- или

1,8-нафтиридин-2-ил-радикал, в известных случаях замещенный атомом галогена или алкильным радикалом, содержащим 1 — 4 атома углерода в прямой или разветвленной цепи;

Z означает атом кислорода или серы;

R означает атом водорода или алкильный радикал, содержащий 1 — 4 атома углерода в линейной или разветвленной цепи, в известных случаях замещенный 1 — 3 атомами галогена, алкенильный радикал, содержащий 2 — 4 атома углерода, алкинильный радикал, содержащий 2 — 4 атома углерода, циклоалкильный радикал, содержащий 3 — 6 атомов углерода, алкилоксильный радикал, алкильная часть которого содержит 1 — 4 атома углерода в прямой или разветвленной цепи, фенильный радикал или пиридил и, когда символы R1 и R вместе с пирролиновым ядром образуют изоиндолиновое ядро, это последнее в известных случаях замещено атомом галогена, отличающийся тем, что хлоркарбонилпиперазин общей формулы

ñ -со-м м.— с„-

645582

Составитель Г. Мосина

Техред С. Антипенко

Корректор О. Тюрина

Редактор Л. Герасимова

Заказ 2708/16 Изд. № 157 Тираж 520 Подписное

НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений н открытий

113035, Москва, 5К-35, Раушская иаб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 вводят во взаимодействие с продуктом общей формулы где R, Кь R и Het имеют указанные вып1е значения, или с его щелочной солью в органическом безводном растворителе при температуре от О до 60 С.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, 5 что в качестве безводного растворителя используют диметилформамид или тетрагидрофуран.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

10 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М,, 1968, с. 349.