Способ получения производных пиперазинопиридопиримидина

 

О П И С А Н И Е „,, ()„

Союз Советских

Социалистических

Республик

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (6l) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 17 12.74 (21) 1949759/2084710/04 (23) Приоритет 01.08.73.(32) 02.08.72 (31) 7227876 (33) Франция (43) Опубликовано 25,03.77. Бюллетень № 11 (45) Дата опубликования описания18.10.77 (51) М, Кл.

С07 0471/02

/!А 61 К 31/505

Государственный комитет

Совета Министров СССР ва делам изобретений и открытий (53) УДК 547.861.3.07 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Марсель Пессон (Франция) И ностранная Фирма

"Лаборатуар Роже Беллон" (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИПЕРАЭИНОПИРИДОПИРИМИПИНА

О

ОООН ООМА

Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных пиперазннопирндопиримидина, обладаюшнх биологической активностью и способных найти применение в медицине.

В органической химии известно получение производных пиперазннопиридопиримидина общей формулы где Яз — 5-6- чле нный ге теро циклический радикал с атомом азота, R4 — алки л, например, путем гидролиза соответствующего эфира карбонатом щелочного металла с последующим подкислением полученного продукта 11).

Описывается основанный на известной в органической химии реакции способ получения новых соединений — производных пинеразинопиридо. пнрнмидина обшей формулы 1 где R - алкил с 1-5 атомами углерода, заключающийся в том, что соединение общей формулы I I где Al k — алкил с 1-5 атомами углерода, подвергают взаимодействию с 1.формилпиперазином в органическом растворителе в присутствии акцептора кислоты. Полученный продукт

552032 з деформилируют соляной кислотой в низшем спирте с образованием соединения общей формуль> I I I где Alk — алкил с 1-5 атомами углерода, который затем подвергают гидролнэу гидроокисью или карбонатом щелочного металла с последующим подкислением полученного продукта.

Пример 1. 2-Пиперазино-5-оксо-8- этил-5,8-днгидропиридо (2,3-d) ниримиднн -6- карбоновая кислоте.

Раствор из 50 г 2,4 д) хлор- 5- карбэтокси

-пиримидина в 250 см бензола перемешивают и охлажда)от с внешней стороны ледяной ванной. В него по каплям добавляют раствор, состоящий из

70 г N-этил -P. аминоэтилпропионата и 70 см з бензола, перемешиванне нродолжают с такой скоростью, чтобы температура смеси составляла

10-15 C (длительность 1 — 1,5 час). Реакция нродолжается еще в течение 3 час при комнатной температуре.

Зтилхлоргидрат И- этил- P - этиламннопропионата отделяют фильтрованием и растворнтель отгоняют в вакууме. Остаток разбавляют 200 см эфира для отделения незначительного количества хлоргидрата. После фильтрования и выпаривания раствора остается 70 г 2-хлор- М -этил-Р- карбэтоксиэтиламиИокарбэтоксн . 5- пнрнмидина в виде вязкого масла, которое непосредственно используется для последующих операций.

В колбе обммом 1 л с 3 патрубкамн, снабженной механической мешалкой, ампулой с бромом и термометром, приготовляют раствор третбутнлата калия нз 400 см третичного спирта н 8 г металлического Калия. Этот раствор доводят до

20 С, в него добавляют 66 r 2-хлор- Р-4-карбэтоксиэтиламино -5- карбэтоксипиримиднна н смесь перемешивают 2часа прн комнатной температуре, калийное производное продукта реакции осаждают.

Смесь выливают в 200 см ледяной воды н раствор доводят до рН 3 добавлением при перемешнвании раствора 4н, НС1, Осадок, осушенный, промытый водой и перекристаллнзованный из 320 см нзопропанола, дает 46 r (81,2% от теоретического)

2-хлор-5-оксо -6-карбэтокси-8- этнл-5,6,7,8- тетрагидроциридо (2,3-d) пнримидина с т. пл. 146 С, Вычислено, %: С 50,79; Н 5,07; N 14,81; Cl

12,50;

С) з Н) а Сиз Оз (мол.в. 283,5) .

Найдено, %: С 52,10; Н 5,14; N 14,61; CI 12,68.

64 r (0,22 мол) полученного Ц- кетоэфира растворяют в 250 см хлороформа. Раствор охлаждают в бане с ледяной. водой и в него добавляют раствор брома (35,1 r, 0,44г атома) в

300 см хлороформа с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси оставалась

10 — 15 С, что требует пр))близнтельно 2 чвс. Раствор перемешивают еще час при комнатной температуре, растворитель оттоняют в вакууме и остаток поглощают в 200 см безводного хлороформа.

Раствор перемешивают в ванне с ледяной водой и в него прикапывают раствор триэтнламина (50 г, 0,48 моли) в 100 см хлороформа с такой ско) О ростью, чтобь) температура смеси оставалась

15 — 10 С (время 2 часа).

По окончании добавления раствор еще перемешивают час при 20 С, растворитель выпаривают в вакууме, остаток поглощают в 200 см воды.

Нерастворимую часть извлекают бензолом, органический раствор сушат сульфатом магния. После выпаривания растворителя получают остаток, который после перекристаллиэации из 450 см з смеси изоцроннлоксид (1 об.) — бензола (1 об.)

2о дает 50 г (78,1%) 2-хлор-5- оксо-6-карбэтокси-5,8-дигидро.пиридо (2,3- d) пиримидина с т. пл.

158 С.

Вы в)слепо, %: С 51,15; Н 4,26; N 14,91; Cl

12,61. и C) э H) gCINgOg (мол.в. 281,5)

Найдено, %. С 51,32; Н 4,52; N 14,84; CI 12,50.

Смесь иэ 8,4 г 2-хлор-5- оксо-6-карбэтокси -8-этил-5,8- дигидропиридо (2,3-d) пириыидина, 6,9 r формилпиперазина и 160 см хлороформа нагрело вают с обратным холоднлын)ком в течение часа.

Ф

После охлаж )е)п)я раствор промываю т водой, сушат и растворитель выпаривают. Маслянистый остаток нерекристаллизовывают в 100 см иэоз пролилоксида, После обезвоживания и перекристал)п)эации в 50см этанола получают 8,9 г (82%) 4-формил -2-пиперазино -5-оксо- 6-карбэтокси .8- этил-5,8- дигидропиридо (2,3-d) пиримидина, плавящегося два раза: 195 С (затвердеванне) и при 204 С.

40 Вычислено,%: С 56,81; Н 5,89; N 19,49.

С) т Н ) Ne O (мол.в. 359,38) .

Найдено, %: С 56,97; Н 5,95; N 19,58.

2- (4 Форыилпнпераэино) -5-оксо-6-карбэтокси -8-этил-5,8- днгидропиридо (2,3-d) пнримндин.

Структура соединения подтверждена данными

ИК-спектра, 3,6 г формильного производного смешивают с 25 см с))иртового раствора в 5 ной

HCI, После легкого нагревания (при 40-50 С) для облегчения растворения смесь оставляют на 8 час прн комнатной температуре. Лихлоргидрат

6О формильного производного выпадает в осадок.

552032

После разбавления в 100 смз эфира он обезвоживается, переводится во взвесь 40 см воды, и з полученную смесь подщелачивают добавлением

МааСОз, затем экстрагируют хлороформом, После вьшаривания растворителя продукт перекристал-, лиэовывают в 40 см смеси изопропилокснд (1 об,) ь бензол (1 об.). Получают 2,8 г (34%) 2-пиперазино - 5-оксе 6- карбэтокси- 8- этил- 5,8- дигидропиридо (2,3- d) пнрнмидина с т. пл, 155 С.

Вычислено, %: С 57,99; Н 6,39; и 21,14.

C f айз f N$03 (мол, в. 331,37)

Найдено, %. С 57,98; Н 6,23; И 21,39;

2-Пиперазино- 5-оксо- 6- карбэтоксн- 8- этил- 5,8«дигидропирндо (2,3- d) пирнмиднн.

Структура соединения подтверждена данными

ИК-, ЯМР-спектрами.

Омыленне указанного эфира (3,3 г) при помощи 30 ем водного раствора соды заканчивается через 2 часа при комнатной температуре. После подкисления (рН примерно 6) при помощи уксусной кислоты осадок обеэвоживают, промывают з 30 водой и перекристаллнэовывают в 60 см смеси диметилформамида (1 об.)-этанола (1 об.). Получают 1,8 г 2-пипераэино- 5- оксо-8- этил- 5,8-дипгдропиридо (2,3- 0) пнримидин- 6- карбоновой кислоты с т, пл. 264 С.

Вычислено,%: С 55,43; Н 5,65; М 23,09.

С14Н1т NзОз (мол.в. 303, 32), Найдено, %: С 55,68; Н 5,67; N 23,25.

Структура соединения подтверждена данными

ИК-, УФ- спектрами, Составитель Т.Архипова

Техред И. Асталош Корректор F- Скучна

Редактор И.Лжарагетчн

Тираж 553 Подписное

ЦИИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобрете ни» и открытн»

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушс(а.я наб., д. 4/5

Заказ 145/33

Филиал П ПП " Патент ", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 .

II )-с еа е тпа

НМ М

1 / 2 э

Формула изобретения

Способ получения производных пипераэннопиридопиримиднна, общей формулы 1

О

II соотг ни у -L„ где и — алкил с 1-5 атомамн углерода, о тли чающий ся тем, что соединение общей формулы I I

О

11 Я вЂ” ЕОол1К

Е1 Х а

1 где Alk — алкил с 1-5 атомами углерода, подвергают взаимодействию с 1-формилпиперазином в органическом растворителе в присутствии акцептора кислоты, полученный продукт деформилируют соляной кислотой в низшем спирте с образованием соединения общей формулы Ill где Al k — алкил с 1- S атомами углерода, который затем подвергают гидролизу пц роокисью или карбонатом щелочного металла с последующим лодки слепнем полученного нродукта.

Источники информации, припятью во внимание при экспертизе:

1. Патент Англии У 1129358, кл. С 2 С,от 02.10.

1968 r.