Способ получения производных индоло-хинолизидина или их солей или оптически активного изомера

 

3 62987

Пример 1. 1 атил-1-(3-аминопропил )-1, 2,3,4,6, 7, 1 2, 1 2в-о ктагидроиндопо (2,3а) хинолизин.

10 г (10,1 ммопя) 2-цианоэ-,ип-l„2„

3,4,6,7,12,12в-октагидроиндоло <2,3ag хинопизина растворяют в 250 мп метанола, раствор нагревают до 48 50 С и добавдяют 2 г никеля Ренея, цредваритепьно промытого дистиллированной водой и мета-. нолом. После этого к суспензии добавляют >< смесь, состоящую из 0,50 г (16,3 ммопя) боргидрида натрия и 2 мп Я н, гидроокиси натрия. Сразу же начинается выделение пузырьков газа, и продолжается в течение

:30 мин поспе добавления последней час:ти боргидрида. Поспе этого добавляют дополнительные 2 r никеля Ренея, обработанные, ка описано выше, и суспензгпо

О,50 (16,3 ммопя) боргидрида натрия в

2 мп 8н. гидроокиси натрия. Поспе пре- 20 крещения выдепения пузырьков газа реагционную смесь нагреваю- с обратным холодильником 3 час. После прекращения

:реакции катализатор отфильтровывают, промывают ме ганопом, а фипьтрат и промывки, выпаривают в вакууме. Полученный про дукт 3,20 г (83,5%) белого кристаллического вещества 1-этип-1-(3-аминопропип)-1,2,3,4,6,7,12,12 -октагидроиндопо(2,3-а)хинопизина, т. пп, 249-251 С.

Пример, 2.(1-этип-1,2,3,4,6,7-гексаг идро индоп о (2, 3-aj х ив оп из ин-1-ип—

-пропионитрип (бетаиновая структура) .

10Ä0 г (28,5 ммопя) l-этип-2,3,4,6, у

Г

7, 12-гексагидроиндопо(2,3-а)хинопиэин перхпората растворяют в 100 мп дихпорметана и к раствору добавляют 75 мп дистиллированной воды и 20 мп 2 н. гидроокиси натрия при постоянном перемещива- щ нии в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивают 10 мин., после чего органическую фазу отделяют и сушат над безводным карбонатом калия. К фипьтрату добавляют 10 мп (142 ммопя) свеже пе- щ рег« анного акрипнитрипа, смесь промывает аргоном и выстаивают при комнатной температуре 2 сутокр при этом раствор чернеет, После этого раствор выпаривают ,в вакууме в атмосфере аргона (темпера- Ю о тура бени 40-50 С). Оставшийся маслообразный продукт темно-красного цвета обрабатывают 5 мп метанола и полученные красно-оранжевые кристаллы отфипьт« )овывают. Получают 8,10 г сырого про- И .дукта, его перекристаппизовывают из мета. ноле. В результате получают 7,3 г (7Ц 4%) кристаллического j 1-этнп-1,2„3, 8 4

4,6„7-гексагидроипдопо (2,3-а)хинопиэин)

1"

-1-ц -3--чропчоннтричс" чп 1 - 2- - 23

Найд .но, %: С 74,05; I(7,87; g 12,92

Вычислено, %: С 74,27; Н 7,79;

И12,99, ИК-спектр (КВ ): 2280 см (Сй ), л

1662 и 1608 см (С = ).

;2 ф-спектр (в метанопе); 2(п2д 242 нм (ауге 4,0026), 254 нм (Cog Я =-: 3,97777), 362 нм (og = 4„944)., Пример 3. 1-Зтип-1-(2-цианоэтип )-1,2,3,4,6,7-гексагидро-l 2Н-индоло (2р 3-я) хинолиэин перхлорат, l г (l-этип-l,2,3,4,6,7-гексагидроиндоло I 2, 3-а) хинопиэин-1-mj щ опионитрипа растворяк>т в 20 мп горячего метанола и раствор подкисляют 70%-ной перхлорной кислотой до рН 6. Выпадают желтые кристаллы, их отфильтровывают, сушат, получают 1,05 г l-этип-(2-цианоэтип)-1,2

3,4,6,7-гексагидро-1 2Н-индопо- (2, 3-а(В о. хинопизин перхпората, т. пп. 209-211 С.

После перекристалпиэации из метанола продукт плавится при 210-212 о

Найдено, %: С 59,23; Н 6,02; Й10 49.

С Н,4 ч,сго4

Вычислено, ", : С 58,18; Н 5,96;М10,35.

ИК-спектр (в КВ2 ): 32p см (инд.

-МН), 2360 см (-СЙ), 1620 см (С=И ).

Пример 4. 1-ч-Бутип-1-(2-цианоэтип)-1,2,3,4,6,7-гексагидро-l 2H —.индопо-Я- Г2,3-а хинопиэин перхпорат, 5,0 r (13,3 ммопя, l-н-бутип-2,3,4, 6,7,12в-гексагидроиндопо (2,3-а1хинопиэин перхпората суспендируют в 50 мп дихпорметана, к суспензии при постоянном перемешиванпи в атмосфере аргона добавпяют 50 мл дистиллированной воды и

10 мп 2 н. гидроокиси натрия, Реакционную смесь перемешивают 10 мин, органическую фазу отделяют сушат над безводным карбонатом калия. К фильтрату добавляют 5,G мп (71 ммопя} свежеперегнанного акрипонитрила, смесь насыщают аргоном и выстаивают 3 суток.

Реакционную смесь выпаривают в вакууме, красный маслянистый остаток растворяют в 5 мп метанола и раствор подкиспяют

70%-ной перхпорной кислотой дo рН 6. и

Кристаллизацию продукта инициируют пу тем поскребывания стечки колбы. Копбу помещают в холодильник. Выпавшие жептые кристаллы отфильтровывают, промывают холодным метанолом и получают 4,20г продукта, т. пп. 215-220 С, После перекристаппиэации иэ метанопа получают

3,70 r (64,1%) 1-н-буткп-1-(2-циано629878 этил)-1,2,3 4,6,7-гексагmpo-12Н-индоло j2,3-aj-хинолизин перхлората,в виде о желтых игл, т. нл. 224-226 С, Найдено, %C 60,60; Н 6,29;N9,82.

Схя Цлвйзсг 04.

Вычислено, %. С 60,87; Н 6,50Д9,68.

ИК-спектр (в КВ) ): 3328 см (инд, — ЙН), 2304 см (— СЙ), 1625 и

1605 см (С =М ).

Пример 5. 1-н-Бутил-1,2,3,4, 6,7-гексаг ид ро-1 2 Н-индол о (2,3-а1 -хинолизин перхлорат (исходное вещество).

42,65 г (135 ммо,|ей)А-н-бутил-д -гидроксипентаноилтриптвмида растворяют в 250 мл свежеперегнанного фосфор Ч хлорида и раствор кипятят с обратным хоб I лодильником 8 час. Раствор выпаривают в вакууме и получают темнокоричневый маслянистый остаток, который растворяют в 300 мл дихлорметана, затем добавляют дистиллированной воды, подщелачивают 40%-ным раствором гидроокиси натрия. до рН 14, охлаждают льем.

Смесь хорошо встряхивают и органическую фазу отделяют. Водную фазу экстрагируют

2 х 100 мл дихлорметанв. Органические растворы объединяют, сущат над сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме. Красный масляный остаток растворяют в минимальном количестве метанола, раствор подкисляют 70%-ным раствором перхлорной кислоты до рН 6. Выделяется желтое кристаллическое вещество.

Смесь охлаждают, кристаллы отфильтровывают. Получают 29,90 г (61,7%) сырого продукта, т. пл. 198-200 С, перекристаллизовывают из метанола. Очищенный проо дукт плавится при 201-202 С.

Вычислено, %: С 59,91; Н 6,61;М7,35.

С„. Н„й ло4.

Найдено, %: С 60,26; Н 6,67;N7,03.

ИК-спектр (КВ ): 3240 см (инд.—

МН), 1629 см (С =N+). УФ-спектр (в метаноле): Л rir rr = 359 нм (Eogf = 4,3598).

Пример 6. 1-Этил-1,2,3,4,6,7-гексагидро индол о (2, 3-a) хинол изин-1-ил—

-пропионитрил (бетаиновая структура).

40 мл дихлорметана добавляют к суспензии 1,0 г 1-этил-1-(2-циащэтил)-1, 2, 3,4, 6,7-гексаг ид ро-1 2 Н-индол 12, 3»

-а)хинолизин перхлората в 100 мл дистиллированной воды, подщелачивают 40%-ным раствором гидроокиси натрия до рН 1011.

Смесь охлаждают водой, перемешивают в атмосфере аргона, органическую фазу удаляют, водную фазу экстрвгируют 20 мл дихлорметвна. Органические вытяжки обьединяют, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме. Получают 0,75 г красного маслянистого остатка, обрабатывают 1 мл метанола, выпадв3 ют красно-оранжевые кристаллы, которые отфильтровывают. Получают 0,72 г f 1-этил-1,2,3,4,6,7-гексагидроиндоло (2,3-а1хинолизин-1-ил -пропионитрила, т. пл.

122-123 С, Пример 7. 1-а-Этил-1- -(2цйаноэтил) -1,2,3,4,6,7, 1 2,1 2в — Ь-октагидроиндоло 12,3-а хинолизин. а) 1 r катализатора (5% палладия на угле) хорошо промывают дистиллированной водой и метанолом, катализатор подвергают предварительному гидрироввнию в небольщом количестве метанола. После пре кращения поглощения водорода добавляют раствор 1,50 г (4,64 ммоля) ) 1-этил26 -2,3,4,6,7-гексвгидро-12Н-индоло 12,3-а) хичолизин-1-ил f-пропионитрила в

150 мл метанола и смесь гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении. Смесь поглощает рассчитанное количество водорода (110 мл) за 15 мин.

После прекращения поглощения водорода катализатор отфильтровывают, промывают метанолом, фнльтрат выпаривают в вакууме. Получают 1,35 г твердого вещества перекристаллизовыввют из 20-кратного объема метанола, получают 1,20 г (84,8% ) (1-й-.этил-1-P-(2-цианоэтил )-1,2,3,4,6,7, 1 2, 1 2в-р-октагидроиндолов 2,3-в)хинолизина, т. пл. 228-229 С. ,,-(» Найдено, %: С 78,36; Н 8,39;й13,38.

Czo H 2E hl3

Вычислено, %: С 78,13; Н 8,20;й13,67.

ИК-спектр (в КВ -): 3370 см 1 (инд.—

- МН), 2248 см (-CN).

ЯМР-спектр. (в дейтерхлороформе) Г =

= 2,09 (1 Н, инд. - N H), 2,38 — 2,91

45 . (4Н, ароматические протоны), 6,58 (1Н в точке анелляции), 9,13 (ЗН вЂ” СН ). в) в суспензию 1,50 r (4,64 ммоля)

1 1-этил-1, 2,3,4,6,7-гексагидро-1 2Н-индоло " 2 3-a7хинолизин-1-ил )-пропионитрила

1 о в 100 мл метанола охлаждают до 0 С и к суспензи . небольщими порциями добавляют 1,0 г (26,5 ммоля) боргидрида нат-! рия, Реакционную смесь перемешивают в течение часа, затем подкисляют S н. хлористоводородной кислотой до рН 3. Смесь концентрируют в вакууме до конечного обьема 10 мл. Полученную суспензию перемешивают с дистиллированной водой, подщелачивают 40%-ным водным раствором ()298,78

7» ,.4ч

I HIIpoo):H!;H ))атвия -;-,;i! Охпа,«i«,;;,H

10 11

Щелочную сме: —: —.:=:Кст;аг. )су)ст тсемч порциями l20, 1 0 и 1» -:.,—;:-:ooT,—. .ТО.-:) Он..:

Ho ) ди»лсрзтана; Ор :)ни -! 88 .1.=.-: G т;; .":ь)

ОбЬрдиг)Ч)О! Cyi@G I и .; с»т-,Ь,1-, т,—,,„»

И ВЫПав) Са)ОТ B ВаКУ:Ме. Г(:P, »- )О)„-) 1Ч>8п,.-,. дый Ос . а гоK с т. пл. 22 2 - . 9 С.,:, 1 О; продукт Идентичен соелунени)с„по ч 1: »еннс= м у на стадии а, описанной вьи )1 е. %ф с) 1 20 Г (372 ммсля) -, .) --зтил-12

3,4,6,7-"гексагидроиндолс) 2,"- аг хгпгслизин=

-.)..-1;-Ч1 ПРСПИОНИТРИПЯ РастВОРЯ)от В

4,75 мл (5,78 г, 125 ммолH);»)ypGBB)I::НоН 1 ислс lы 198 100 /б ) > cì8ñü па1 рева)от на паровой бане (температура бани 95O

100 C) в атмссфеве аргопа В течение

20 час. Затем раствор разбавпя)ОТ 50 м листигБ1ирсваннс)1 Воды-„под целач11Ва)ОТ

40ф,,=Ныщ ра тв "18;, )-ч»д111;:к-)18H ч:-трич дс рН 3 0=- )-}ОЛНЫЙ I)G TBOI) =: 8--1" Г)Гр" с" гремЯ частя )и (50, 30 H 20 мл ссответ=-. стВеннО 1 дих)loBBTGHG. Органеческ:18 !BGOT-. ворьг обьедsпгяют, ищат над суп,ф;"-,том магния H Выпав)гва)ОТ B ьакууме, ) Верды)1 остаток перекриста,-)лтгзоеь)ва)О р Ба мет.-)но»,.lG поп »»IG:o Т! 9 =05 (79:,2":;-, ) к;. истаппт

t 188KGT,-. „..зт,ц1... ) з". 1 ? ...Пдянсе=; и.-" )

Ъ

CO8qHiI8qz, ИДЕН ) IBIHO! )РОД;-)iT}- -OT,@ I, )IHO, H:. ) ац "гп а ) О*иссниси

О чгис* 78 1т11)У)*) ° 1 / ) 1 "- I °, к Ра

"t гидро)И.,доло (2„:-1-а tlхиь}годизии.

= ) 0 Я KQTG )HGGTOpG « )} Паллад)гя -У

}ГПЕ . ПРСМЫВН1О J. ПИСТ) ТЛИ О "Ванно). СДО)» И

А мета)голо)»1, ка g!1Л))затор пр дв рпгел)ьнс

Гидрируют B 20 мд. метанола, П =K пр ! -Оагпения псгдб д» - ия B дсосдО )а-.-:и;.

»и

0::75 Г (1,73 ммспя) л --.;:-6;:! lIп.-:-.., -(2 = пггк Отид )-3 „2 3.4,6,7-гексагилрэ--12H--;-« .:. По j2;,3-с:„!Кгпп}л)»зин 18)спора.:а B ,0 1 д) 1 18 анода меес" пг две ргса;,Оч .-:=.:=.:,-гю при "îìíàòíîé температуре и

GT пс1)):)г»-.см давлении, Смесь погло)пает

РаР-СЧИТИ Е1 -108 КОЛ ИЧЕС твс ВОДО Рсле В Т е -тЕние:.. чь« после 8ГО катализатор Отф иль тровывают фипьтрат г:"=ü,lã)GpHBG)oò -! 1}ак уме, полученную ссдь перекр и гаддизсвь;.

Ва1О)T из 2 мд метанола получают Я 60 Г (79>6 ) 1 О -н.б» ич 1 . (. ц 1»GGTHä )

-= 2,3„4„6„„7 12,12в.р-скт -; роиндсло 2,3-а)-хинолизин перхдората, т. пл, 227229 С (при разложении).

O $

Суспензию 2,15 I (5,97 ммоля) 1=Н-бути)1-1- (2-циансэтид )-1 1э 21 Зр 4р 6., 7-гек-. сагидро-1 2Н=-1пгдоло (2,3-а) хинслизин пер;:".-",Осат. в 7.:-0 мд мета))Ода схлаи)дают

-1 дс 0 : и 1.50 г i,39„6 ммоля) бсргидрива натрия псбаВПЯИ)т к с".спенэии цебсль=

)::ч„»и 11свц)ьчми при )oи же ) 8; !песатуре, l

I1ОсЛ8 введения восст ))аВПИВ-;-,181)1 1- с G)8!1

") а сме ь пооемец11 Ва)от и те )ение часа и затем и Одкисляю-:= 5 и, водно и У1т»1 пист Ов О.дородной кис«отой до рН 3. Смесь выпи=

pHBG1oT В ва=!v}»!ме дс конечноl" О объема

l Q мл. —:;î: ученпый концентрат разбавляк)т

200 мд дистилд)грсваннс*") всдь. и и)-) си устанавливают 0-11, с помошьо 40%НОГО раствора гидроокиси натрчя при сх:

ПаЖДЕНИИ ЛЬДОМ»» ВС»ВОР GKCTPGI ИРУЮТ

Tp8ivEH порциями (50.,30 и 20 мл соответственно ) дихлорзтапа. Органическ!18 Вы тяжки Обьед)нгпст сущат над сульфатом магния и Выпар))ва)ст B Вакууме. Часдяньгй остаток перекристаплизовь :веют из

« I I i pGT:::oI О Обьема Зтапсла. 1)случают

0,95 Г (57» о) 1г"» „ i!-бу Гип "1-р-(2 IIHG— м. »е-, 1п1 -; Р д 1 U ". 1 2 )» Р-й-й тG HGBB

1)ндолс 12.;-. -О хинспизипа, T. H)I. ). ЯЯО ) ЯС)

)гайде)18 ", ° С 78 98 ° 1» Я»1" )() 2 3;1 =. H 1-. 1.",. (« )» ) ° - . :- . +»,» — 4.l- ° ) р 23 10 см (— . ),,:!"),!-) —.-. Октр (В де)": - рохлорофср)«8,: » = 1,97 (.()), Инд, — Н1:-1), 2,.42-2,98 (-:-.. -; Стоны ароматичес ОГО ядрз 9,3 ) - Ц ) о)oрмупà изсбг ет .:.)»я

Способ пслученгиг производных mIIIo

Х СХ)Г-СПИ )ИД)ГIЧ ОО)пе 1 фосмуПЫ

И1-1 -- Д.— C: Ö вЂ” 1 1-Г. Я с. где Я - а,-ж1гч ипи их солей, или оптически активнсГС Изсмера O .1 И ", G Io щ и и с Я тем, что соединение общей фо рму;;ы иС вЂ” Ж вЂ” Сир и

Где 9 имеет указанное Выще значение, или его соль псдВерГают ВзаимсдейстВию с ВссстанавпиВающим агентом или с му раВьинсй киспотОЙ В и )исутствип катализа тора гилр1грования B присутствпп раствори629878

Составитель Г. М о сина

Техред Л . Алатырев Корректор С. Гарасиняк

Редактор Р. Антонова н

Заказ 5914/2 Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 теля в шелочной среде и целевой продукт выделяют или переводят в соль или в оптически активный изомер.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю « ш и и с я тем, что в качестве восстанав- 5 ливающего агента используют комплексный гидрид металла, 3. Способ по п, 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве комплекс, ного гидрида металла используют боргид- 16 рид натрия.

4. Способ по п. 1, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что в качестве катализатора используют никель Ренея.

5. Способ по и, 1, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что в качестве растворителя используют метанол или водный метанол.

6. Способ по и. 1, о т л и ч а юш и и с я тем, что восстановление проо водят при температуре от 30 С rto температуры кипения реакционной смеси.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1, Еюлер К., Пирсон Д, Органические синтезы, М., "Мир", 1973, ч. 1, с. 477.