Способ получения производных дибензоциклогептена, рацемических или оптически активных, или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик 651704

1 ф6 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено02.02.73 (21) 1878076/04 (23) Приоритет - (32) 04.02.72, . (31) 7203778 (33) Франция (51) M. Кл, С 07 D 471/02

Гювудерствееый ваивтет

СССР в делам нзвврвтвввй в втхрытвя (53) УДК 547.837..0 7 (088.8 ) Опубликоваио05,03 79. Бюллетень № 9

Дата опубликования описания09.03.79

Иностранцы

Люсьен Неделек и Даниель Фрешке (франц ия ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Руссел ь-У клаф" (Франция ) (Ò1) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИБЕНЗОЦИКЛОГЕПТЕНА, РАЦЕМИЧЕСКИХ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Ei (1) Изобретение относится к способу по лучения новых производных дибенэоциклогептена,которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

В органической химии -широко известен способ восстановления карбонильных соединений гидраэингидратом.

Использование известного способа применительно к производным 10,11-дигидро-5, 10-имино(5 H)-дnибензо (а, P ) цикло 10 гептен-11-она позволило получить новые производные дибензоциклогептена, обладающие ценными фармакологическими свойствами.

Предлагается способ f1) получения l5 производных дибенэоцщслогептена, рацемнческих или оптически активных, обшей формулы

I М где R - водород или R;

R" - низший алкил, который может быть замешен гидроксилом, низший an- кенил или низший алкинил, или группа (СН )ni COCHER, me tl - 0 или 1,группа СООХ, где Х - алкин, содержащий от

1 до 6 атомов углерода или замешенный фенилом;

R - аралкил, содержащий от 7 до

8 атомов углерода, ацил производный от органической карбоновой кислоты, включающий от 1 до 6 атомов углерода, или

--и

Х„ (СН2)и - N. X где л,"- целое число от 1 до 6в Х водород или алкил, содержащий от 1 до и

6 атомов углерода, или R - группа

СН-р х хх

0 где Х вЂ” алкнл, содержащий от 1 до 6 атомов углерода;

R u R - одинаковые или различные, вог дород, атом галогена, алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкок- сил, включающий от 1 до 6 атомов уг651704 лерода, трифторметил, диалкиламиногруппа, алкильные радикалы которой содержат от 1 до 6 атомов углерода, или их солей, эа ключаюшийся в том, ч то, 1 О, 1 1-д игидро-5, 1 О-им чно (5 Н1д ибе зо (а,d ) диклогептен-11-он общей формулы

О

8 где Я„и R име1от укаэанные выше эна чения, .

"R водород или R и R низший алкил, который может быть замешен гидроксилом, арапкил, содержащий

7 или 8 атомов углерода, аминоалкил (СН)„- -И где и и У имеют указанные выше зна

И чег ия, подвергают Восстанойению гидраэингйдратом в среде этиленгликоля с последующим действием основного агента, например гндрата окиси щелочного металла, полученный целевой продукт обп шей формулы ($ ), где R =Р, выделяют в вийе основайия или соли минеральной или органической кислоты, или, когда

R" R", в виде соли четвертичного аммо ниевого основания.

Под низшим алкилом в приводимых выше формулах понимают линейный или разветвленный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, а под низшим алкенилом и низшим ал- кинилом - этипеновые или ацетиленовые радикалы, содержащие от 2 до 6 атомов уи лерода, которые могут включать атом галогена, Под ацилом подразумевают остаток органической карбоновой кислоты, содер жащий от 1 до 6 атомов углерода.

Целевой продукт может быть получен в виде соли c" минеральными кисло. тами, например соляной или серной, или с органическими низкомолекулярными карбоновыми кйслотами, например уксусной, пропионовой, фумаровой, винной и бенэи-ловой.

Четвертичные солк аммония - это соли, полученные алкилированием при помощи сложного эфира или галогенида низшего алкила. . Энергичным восстановителем служит гидраэингидрат в присутствии гидроокиси шапочного металла, по способу Кижнера-Вольфа. Можно также употреблять смешанный гидрид щелочного металла в присутствии галогенида алюминия или можно предварительно превратить кетон в, этилентиокеталь и затем это производное восстановить водородом в присутствии никеля Ренея;

Исходные Ю -10,11-дигидро-5,10-имино (5H) дибензо (а, с) ) циклогептен-1 136 -оны обшей формулы (6» ) могут быть получены бромированием в пятое положение 10-бром-10, 1 1-дигидро (5Н)дибензо(а, Д ) ииклопентен-1 1-онов> а обра-, зующиеся 5, 1 О-дибром-10,1 1-дигндро-(5 Н) дибенэо (а, с ) цикл огептен-1 1-оны подвергают действию соответствующего амина, Приготовление исходных соединений, A. сааб -10-Окси-10,11-дигидро-5,102й -имино (5Н) дибензо (а, 3 ) -циклогептен=» s и ДЕ м-о-10,11=д р-5,10-имино(5Н)дибенэо(а,d ) цикпогептен-1 1-он.

Эти исходные продукты получают кон $ денсац ие и 5-бром-10, 1 1-д иг идро (5 Н) дибензо ta,<3 ) циклогептен-10, 1 1-диона с амм на ком. о

К 200 мл аммиака при -40 С прибавляют 8 г 5-бром-10,11-дигидро(5Н1ЗО дибензо (а, с ) циклогептен-10, 1 1 диона и перемешивают 1 ч при 40 С, после о чего аммиак отгоняют, К остатку прибавляют 150 чл хлс,ристого метипена, затем фильтруют и упаривают в вакууме, Маслянистый остаток хроматографируют на силикагеле (элюент- этилацетат:мета нол, 9:1). Получают 10-оксипроизводное с выходом 60% и 10-аминопроиэводное с выходом 40%, 10-Оксялроиэводное перекристаллизо" вывают иэ этилацетата и получают чисо тый продукт, т.пл. 214 С.

Найдено, %: С 75,6; Н 4,6; 6,2.

С1$ Н Й 0 .

Вычислено, %: С 75,93; Н 4,67;

И 5,90.

Температура плавления 10-аминопроиэводного после перекристаллизации иэ эфира 171 С.

Найдено, %: С 76,3; Н 4,9; К 11,7.

С15 Н1я 0. Вычислено, %: С 76,25; Н 5,12;

М 1 1,86.

Приведенные выше исходные соедине5S ния получают также конденсацией 5-бром-10, 1 1-дигидро (5Н)дибензо(а,d ) никло гептен-10,11-диона с аммиаком в тетраг идрофуране.

1 и хлористого метилена, содержащего

20% метанола, подщелачивают раствором едкого натка, экстрагируют хлористым метипеном, включающим 20 Ъ метанола, промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают досуха, Оставшееся масло растворяют в "хлористом метипене и промывают 2 н. раствором соляной кислоты. Кислые промывные воды подщепачнвают раствором едкого натра и экстрагируют эфиром, Эфирный экстракт

IlpOMbIBMOT водой, C) IUBT H&II сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на сипикагепе (эпюент-хлороформ;метанол, 92,5:7,5), перекристаплиэовывают из хлористого метипена и получают d0 -цис-11-окси -

-10, 1 1-дигидро-5, 10-имино (5Н) дибензо(а,с)) цикпогептен, т.пп. 200 С, а затем 210 С.

Найдено, Ъ: С 80,3; Н 5,7; N 6,6.

С1 Н1 МО

Вычислено, %: С 80,69; Н 5,87;

6,27, В. Ю -10,11-дигидро-5,10;имино- 5H дибензо(а,d1 цикпогептен-11-он.

К суспензии 5,4 гс 6 -цис-11-окси-10, 1 1-диг ядро-5, 10-имино (5 Н) дибензо(а,d) циклогептена в 80 мл хлороформа прибавляют 2,7 г активной двуокиси марганца, перемешивают 7 ч, а затем прибавляют 2,7 r двуокиси марганца, после чего через каждые 15 ч добавляют по 2,7 г двуокиси марганца, Общее время перемешивания 96 ч. Осадок отфильтровывают, промывают трижды 2н, ьаствором соляной кислоты и водой. Промывные

1 воды подщепачивают раствором едкого патра и экстрагируют эфиром, Экстракт промывают водой, сушат и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на сипи, кагепе (эпюент-хлороформ:метанол 9: 1 ) и после кристаллизации из эфира попучао ют продукт с т.пп. 100 С.

Этот же продукт можно получить следующим образом, Смесь 1,5. г Ю -цис-11-окси-10,11-дигидро-5, 10»имино (5Н)дибензо(а,d j-цикпогептена, 60 мл бензопа и 3 г кремниевокиспого серебра кипятят 45 мин, затем прибавляют еще 1,5 r кремниевокислого серебра и кипятят еще 1 ч, после чего фильтруют в горячем состоянии и осадок промывают хлористым метипеном. Фипьтрат обрабатывают 2 н. раствором соляной кислоты. Кислый раствор подщелачивают раствором едкого натра

5 f51704

a) 100 мг 5-бром-10,11-дигидро-j5H)дибензо(а,8) цикпогептен-10,11-диена растворяют в 60 мп тетрагидрофурана при комнатной температуре и через раствор барботируют в течение 7 ч З аммиак. Затем реакционную смесь упаривают досуха в вакууме, к остатку припйвают 5 мп хлористого метипена, фильтруют и упаривают в вакууме. К остатку прибавляют эфир, отсасывают и сушат, Получают 78 мг 10-аминопроиэводного, идентичного полученному ранее. б) 100 мг 10-аминопроизводного растворяют в 1,5 мп 1 н. раствора соланой кислоты, перемешивают 30 мин при комнатной температуре, подщепачивают аммиаком и экстрагируют хлористым метипеном. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают досуха в вакууме. К остатку прибавляют эфир, отфильтровывают и су. шат. Получают 90 мг 10-оксипроизводного, т.пп. 212 С.

Кроме того, указанные выше исходные соединения получают конденсацией

5-бром-10, 1 1-дигидро (5 Н)дибензо(а, Д)циклогептен-10,11-диона с аммиаком и гидропизом, К 250 мп аммиака при -40 С прибавляют 10 r 5"бром-10,11-дигидро36

-(5 Н) дибензо(а, g ) цикл огептен-10, 1 1-диона и перемешивают 1 ч. Аммиак от.гоняют; к остатку прибавляют 100 мп

5Н раствора соляной кислоты и выдер-: живают при 60-65 С в течение 30 мин, о 35 охлаждают, подшепачивают прибавлением

110 мп герата окиси аммония и экстрагируют хлористым ме"гипеном. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом о магния и упаривают досуха в вакууме.

Остаток перекристаппизовывают из эфира и получают 7,4 r 10-оксипроизводного с т,пп. 214 С.

Б. 8K -Umc-11-окси-10,11-дигидро45

-5,10-имино (5Н)дибензо (а,d ) циклогептен, К суспензии 16 r алюмогидрида пития в 400 мп диоксана при 10 С при- о бавпяют 8 г сИ -10-окси-10,11-дигидро- 5, 10-им ино (5 Н)дибензо (а, d ) циклопентен-11-она. Реакционную смесь кипятят в течение 3 дней, прибавляют 8 г алюмогидрида лития и кипятят еще 48 ч, После охлаждения прибавляют 700 мп тетрагидрофурана, 150 мп изопропанопа, 50 мп воды и 25() мп концентрированной соляной кислоты. Затем отгоняют тетрагидрофуран и диоксан, прибавляют

651704 8

30 мин при 160-165 С, Лалее реакционную смесь охлаждают, выливают в воду, экстрагируют эфиром, промывают водой, сушат сернокислым магнием и упа5 ривают досуха в вакууме. К остатку прибавляют 5 мл эфира, отсасывают и промывают изопропиловым эфиром. 4 r полученного продукта растворяют в 120 мл эфира при нагревании, фильтруют, кан10 центрируют до 20 мл, дают выкристаллизоваться в течение одной ночи при комнатной температуре, отсасывают, промывают осадок эфиром и сушат. Получают 3 г 80-10,11-дигидро-5,10»имино (5Н) дибензо(а, d ) циклогептена, т.пл.

120 С.

Найдено, %: С 87,1; Н 6,3; 86,9.

Бйчислено, %: С 86,92; Н 6,32; и 6,76.

88 -10, 1 1-Дигидро-5, 10-имино (SH)дибенэо(а,d) циклогептен можно также йолучить, как в п. В, но вместо хроматографии остатка последний сначала пе2 рекристаллиэовывают из эфира. Получают 1,2 г сырца, который плавится при

155-180 С, состояшего из dE-10,11-дигидро-5, 10-имино (5Н)дибензо (а,3 ).циклогептана и соответствующего цисЗФ

-11-оксипроизводного. Эту смесь хроматографируют на сипикагеле (элюент-хлороформ:метанол, 92,5:7,5), После перекристаллизации иэ эфира получают продукт с т.пл. 120 С.

33

Пример 2. <36-8-Хлор-12--метил-10, 11 -дигидро-5, 10-имино(5Н)дибензо(а,g jциклогептен и его фумарат.

В атмосфера азота смешивают 3,35г

d R -8-хлор-1 2-метил-lO, 1 1-дигидро46

>, 10-имино t 5Н) дибензо (а, d J циклогептен-11она, 35 мл этиленгликоля и 1,3мл гидраэингидрата, смесь нагревают 1 ч

15 мин при 115 С и прибавляют к ней

2,55 г едкого кали. Затем реакционную

4$

O смесь нагревают 2 ч при 175 С, охлаждают, прибавляют 100 мл воды, экстрагируют хлористым метипеном, промывают водой, сушат сернокислым магнием и упаривают досуха в вакууме. Получают 3,5 r сырого продукта, который очишают хроматографией на силикагеле.

Элюируют смесью хлороформ-метанол (9:1) и получают 2,35 r d6 -8-хлор -12-метил-10, 11-дигидро 5, 10-имино-(5Н) дибензо (а, d ) циклогептена. и экстрагируют хлористым метнпеном, Экстракт сушат над сульфатом магния и упаривают. Осадок хроматографируют на силикагеле (элюент-хлороформ:метанол, 95:5) и получают 780 мг Ю -10, 1 1-д гидро-б, 1 0-имнно (5 Н) дибензо 1а, Д) циклогептен-ll-она, т.пл. 100 С.

Г, сМ-1 2-Метил-10, 1 1-дигидро-5, 1 0-имино (5 Н)дибензо (а, с3 1 циклогеп. тен-1 1-он, 5 r 10,11-дигидро(5Н)дибензо(а,С) jциклогептен-11-она растворяют в 60 мн четыреххлористого углерода, охлаждают до О С, прибавляют раствор 1,34 мл брома в 10 мл четыреххлористого углерода и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем отфильтровывают нерастворимое вещество, упаривают досуха в вакууме и получают

6,6 rсырого продукта,,который очищают перекристаллизацией иэ метанола. По лучают 10-бром-10,11цигидро(5Н)дибенэо(а, cl 1 циклогептен-l l-он, т.пл.

82 С.

300 мг полученного монобромированного производного растворяют в 9 мл

"четыреххлористого углерода, затем охлаж дают до 5 С, прибавляют при освещении

0,22 мл брома в 4 мл четыреххлористого углерода и перемешивают в течение

7 ч, повышая температуру до 50 С. Изо быток брома удаляют струей азота и получают раствор 5, 10-дибром-l0, 1 1-дигидро (5 Н)дибензо (a, d ) циклогептен-1 1-она, К приготовленному выше раствору дибромированного производного приливают

1 мл метиламина s хлористом метилене (титр: 31 г/л) и перемешивают 30 мин затем прибавляют 25 мл воды,.экстрагируют хлористым метиленом, органичес кий слой промывают водой, сушат серно кислым магнием и упаривают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент-бензол: этиловый эфир уксусной кислоты, 7:3). Получают

220 мг Д0-12-метил-10,11-д ит ицро-5, 10-имино (5 Н)дибензо (а, d $ циклогептен-11-.она, т.пл. 90 С.

Пример 1. (И -10,11-йигидро-5, 10-имино (5Н)дибензо (а, Д) циклогептен.

Смесь 1,55 г Л-10,11-дигидро-5, 10-имино (5H) дибензо(а,Д j циклогептен-11-она, 15 мл этипенгпикопя и, 0,7 мл гидразингидрата нагревают в течение 1 ч при 100 С, затем прибавляют 1,25 г едкого кали и нагревают 2 ч

К раствору последнего в 20 мл эти-. лового эфира уксусной кислоты прилива651704

10 ют раствор 1 r фумаровой кислоты в

20 мл метанола, затем концентрируют в вакууме и дают кристаллизоваться, Выпавшие кристаллы отсасывают, промывают этиловым эфиром уксусной кис- $ лоты и сушат в вакууме. Получают3,1г фумарата d 8 -8-хлор-12-метил-10, 1 l-дигядро-5, 10-имино (5 Н)дибензо (а, Д)цикл огептена, который перекристалли- . эовывают из этилового эфира уксусной 1Î кислоты. Получают 2,55 г фумарата, т.пл. 148-150 С.

Найдено, %: С 64,3; H 4,9; CE 9,5;

М 3,8, С Н„СЕ Ио,, Вычислено, %: С 64,60; Н 4,88;

Ct 9,54; N3,77, Исходный сИ 8-хлор-12-метил-10, 1 l-дигидро-5,10«имино (5Н|дибензо (а, 3)циклогептен-11-он (т.пл. 108 С 2 по-, пучают иэ 8-хлор-10,11-дигидро 5Н)дибенэо(а,g J цикпогептен-11--она так же, как в и. Г.

Пример 3. 86-12-Метил-10, 1 l-дигидро-, 10-имино (5 Н)дибензо(а, Я) цйклогептен.

Смесь 5 г Я-12-метил-l0,11-дигидро э, 10-имино(5Н1дибензо1а Й)циклогептен-l l-она, 50 мл этиленгликоля и 2 мл гидразингидрата выдерживают

1,5 ч при 100-105 С, прибавляют

3,75 г твердого едкого кали и выдерживают 3 ч 165-170 С. Реакционную смесь охлаждают, прибавляют 100 мл воды и экстрагируют эфиром, Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (эпюент-хлороформ:метанол, 95:5), продукт растворяют в 40 мл пентана при нагревании, 46 фильтруют, уларивают до 10 мл и оставляют на ночь при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы отфильтровывают промывают охлажденным пентаном и сушат, После дополнительной перекрис45 таллизации из пентана получают 2,5 r

dB 1 2-метил-10, 1 1-дигидро 5, 10-имиeo(5H)дибензо(а,d) циклогептена, т.пл.

78ОС.

Найдено, %: С 87, 1; Н 6,7; N 6,6.

Н15 И

Вйчислено, Ъ: С 86,84; Н 6,83;

N 6.33.

Пример 4. Йодметилат dE,-125$

-метил-10,1 1-дигидро-5,10-имино 5Н)дибензо(а,d ) циклогептена.

2,2 г 12-метип-10,1l-аигидро 5,10-имино(5Н)дибензо(а,с ) циклогептена растворяют в 30 мл эфира в атмосфере азота, прибавляют 1 мл йодистого метила в 5 мл эфира и перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затем при» ливают еше 0,5 мп йодистого метила и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Осадок отфильтровывают и промывают эфиром.

После перекристаллизации иэ метанола получают 2,05 г йодметилата сИ-1 2-метил-10, 1 l-дигидро-5, 10-имино-(5Н)дибензо(а,d) циклогептэна, Иэ маточника получают еше 0,26 r продукта.

Соединение имеет т.пл. 305-306 С.

Найдено, %: С 56,0; Н 4,9; N 3,9;

Д 34,7.

С 1 Н й3

Вычислено, Ъ: С 56,21; Н 4,99;

М 3,85; 3 34,94.

Формула изобретения

Способ получения производных дибензоциклогептена, рацемических или оптически активных, общей формулы где R — водород ипи R;

1 ll

R" — н изш ий ал кип, кото ры и может быть замешен гидроксипом, низший алкенип или низший алкинил, или группа (CHz ) „ i СОСН>, где n = 0 или l, группа COOX,,где Х - алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода или замешенный фенипом;

R" - аралкил, содержащий от 7 до

8 атомов углерода, ацил, производный от органической карбоновой кислоты, включаю ций от 1 до 6 атомов углерода, или

Р" - группа ,х, (СН) „-й Х

roe и - целое число от 1 до 6; Х к водород или алкин, содержащий от 1 до

B атомов углерода, ипи В - группа ю

CH — Р 2 и х, 0 где Х вЂ” алкил, содержащий от 1 до 6

2 атомов углерода;

65 1704

2

R1te

Составитель В. Ковтук

Редактор 3, Бородкина Техред И. Асталош Корректор E. Папп

Заказ 838/57, Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

R tt R - одинаковые HTIH различные, водород, ато .(галогена, алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алхоксил, включающий от 1 до 6 атомов углерода, трифторметил, ди,(лкиламиногруппа, алкильные радикалы которой содержат от

1 до 6 атомов углерода, или их солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что 10, 1 1-дигидро-5, 10-имнно (5 Н )дибензо (а,+ циклогептен-1 1-он общей формулы !

6 где R и R имеют указанные Выше зна» чения; н(tt((((((R - водород или К и й(низший алкил, который может быть замешен гидроксилом, аралкил, содержаший 7 или 8 атомов углерода, аминоалкил (с, „- ь )(, где г(и Х„имеют указанные выше значения, подвергают восстановлению гидразингидратом в среде этиленгликоля с последующим действием основного агента, например гидрата окиси щелочного металла, полученный целевой продукт обшей формулы (1 ), где R R ", выделяют в виде основания или соли минеральной или органической кислоты, или, когда л(««

R =й, в виде соли четвертичного аммониевого основания, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетол, Методы эксперимента в органической химии, М., Химия, 1968, с. 81.