Способ получения гидрохлорида 4 -эпи-6оксидауномицина

 

О И » А Н И Е 646913

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Своз Советсва

С©цналистюеснни

Республик (61) Донолннтельный к патенту — (22) ЗаявлЕно 27.10.76(21) 2184006/23-04 (51) М Кл (23) Приоритет (32) 29.10.74 (31) 46644/76 (33) Великобритания

С 07 Н 15/24

А 61 К 31/70

Гааударатминьй канатй

СССР.аа двлам изабратюнкй я атнРьлнй убликовано 06.О2.793юллетень pgq6 (53) УДК

:1:616.7 (088.8) Дата опубликования Описания 08 02.79

Иностранцы

Федерико Аркамоне, Альберто Барджиотти, Джузеппе Кассинелли и Аурелио ди Марко (Италия) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Сочиета Фармасьютичи Италиа С.п.А" (Италия) (71) Заявитель (64) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА 4 -ЭПИ-6—

ОКСИДА УНОМ HUNHА

СОСН

ОН (О) 01050 On Он

dOCH3

-ОН 0)i

OCн О ОН

Изобретение относится к способу получения нового глнкозида-гндрохлорида

Ю 1

4 -эпи-б-оксидауномицина, обладающего ценными фармакологическими свойствами.

Бель изобретения — получение нового б . ценного соединения, расширяющего ассор. тимент средств воздействия на живой ор:ганизм, . Бель достигается путем синтеза данного соединения, основанного на известной реакции образования гликозидной связи.

Описывается способ полученйя гидрохлорида 4 -эпи-6 -оксидауномицина фор1 г мулы

О OK

2 заключающийся во взаимодействии дауномицинона формулы

О ОЫ с 1,2,3-тридезокси4,6-ди-о-(п-нитробензоил)-3-трифторацетамидо- L,-араби° ногекс-1-енпиранозой формулы

О !! ор-©-ао

О К O eO NHCOCF3

)t

2 в среде сухого бензола при 40-60 С в присутствии п-аолуолсульфокислоты с последующим удалением защитных групп обработкой Я,О-гликозида щелочным агентом, 64

B качестве щелочного агента предпочтительно используют гидроокись натПример, Получение 1,2,3-тридезокси-4,6-ди-О-(п-нитробензоил)-3:-трифторацетамидо- g-арабиногекс 1-енпиранозы (Ш ), 2,85 r метил-3-азидо-4,6-0-бензи- лиден-2,3-дидезокси-с -арабиногексопи-, ранозида растворяют s 40 мл безводно- го метанола и гидрируют при 4,2 атм в присутствии никеля Ренея в течение

3 ч. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха в вакууме.

Остаток перекристаллизовывают из этил ацетата для получения 2,17 r метил-3-амино-4,6-0-бензилиден-2,3-дид езокси- g- L -арабиногексопиранозида (соединение А). Выход 84%, т.an. 95-96 С; (00.5. СНС, ).

Строение соединения А подтверждено.

ПМР- и масс-спектрами.

2,15 г соединения А растворяют в

40 мл 0,5 н.метанольного раствора со,ланой кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

1 ч. Раствор выпаривают до половины объема, прибавляют к нему безводный эфир, образовавшиеся кристаллы собирают отсасыванием и промывают малыми количествами сухого эфира для получения 1,5 г метил-3-амидо-2,3-дидезокси-а - Ь-арабиногексопиранозида (соедине ние Б), т.пл. 120 С (с разл.), (с 3

-92 (с 0,4, Н О). Выход 87%, Строение полученного соединения под» тверждено ПМР- и масс-спектрами, 1,5 г соединения Б кипятят с обратным холодильником,в 1 н.соляной кислоте в течение 5 ч. Раствор встряхивают при комнатной температуре в присутствии смолы Амберлит; 1R 45 (GH") до тех пор, пока рН не достигнет 5. Смолу отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме до половины объема а затем .высушивают при температуре ниже О С. . Остаток кристаллизуют из смеси метанол-этилацетат для получения 1 33 г

З-амино-2,2-дидезокси- Ь -арабиногексо- зы (соединение В) в виде хлоргйдрата, т.пл. 155-157 С (с разл.);).а 3 -55 (с 0,5, НоО). Выход 95%. Строение полученного соединения подтверждено . ПИР-спектрами.

К суспензии 1,25 г соединения В в безводном эфире прибавляют 7,6 мл ангидрида трифторуксусной кислоты при ох ,лаждении и перемешивании. Смесь перемешивают при комнатной температуре в

6913 4 1 течение 20 ч и образовавшийся прозрачный раствор выпариваиг в вакууме. Твердый остаток растворяют в 20 мл безводного метанола и выдерживают при комЗ натной температуре в течение 20 часов.

После удаления растворителя остаток пе.рекристаллизовывают из смеси ацетон-хлороформ для получения 1,72 г 2,3-дидезокси-3-трифторацетамидо- Ii -араIO биногексозы (соединение Г), т.пл. 177 С, 2о . О (а(3>- 58 (с 0,5, диоксан), Выход 90%.

Строение соединения Г подтверждено масс-спектром.

1,1 г полученного соединения Г до15 бавляют небольшими порциями в течение

30 мин при перемешнвании и комнатной температуре к раствору 3,17 г хлорис-: того и-нитробензоила в 30 мл безводного пиридина и перемешивание продолжают при комнатной температуре b течение

20 ч. К раствору, охлажденному до 0 С, добавляют охлажденный льдом, раствор

1,44 г бикарбоната натрия в 20 мл воды и смесь выливают в 350 мл ледяной воды.

Осадок удаляют фильтрованием, промывают водой и высушивают над пятиокисью фосфора. Высушенный продукт кристаллизуют из смеси хлористый метилен-эфир

36 для получения 2,3 г целевой 1,2,3-тридезокси-4,6-ди-О-(п-нитробензоил)-3-трифторацетамидо- Ь -арабиногекс-1-енпиранозы (1И ), т.пл. 214-215 С, (Q)>—

35 — 117 (с 0,5, CHCEз ). Выход 95%.

Строение полученного соединения подтверждено LIMP-спектрами и масс-спектром.

/ Ф

Получение 4 -эпи-6 -оксидауномицина (I,)

200 мг дауномицина (й ) растворяют в 100 мл безводного бензола и к раствору добавляют 540 мг 1,2,3-трид езокси-4, 6-ди-О-(п-нитробензоил ) -3-!

4 -трифторацетамидо- 4 -арабиногекс-1-енпиранозы (LTÏ I) и 20 мг п-толуолсульфоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают при 55 С в течение 20 ч охлаждают до комнатной температуры, образовавшийся осадок отфильтровывают и

-кристаллизуюг из этанола для получения

340 мг защищенного с(-7-0-(4,6—

-ди-О-(и-нитробензоил)-3 -трифторацет1 амидо- Ь -арабино3-дауномицинона, т.пл, 282оС, fC31 +260-"5 (с 0,05, " СНС, .), Зашишенный гликозид растворяют в

2О мл диоксана и после охлаждения до о

О С обрабатывают 0,2 н,водным раство5 646 ром гидроокиси натрия. Через 1 ч после выдерживания при О С рН раствора доо водят до 4,5 с помощью 1 н.соляной кис-. лоты и, в вакууме выпариванием удаля- ют диоксан. рН полученного водного раст- 5 вора после промывания хлороформом доводят до 3,5 с помошью 0,2 н. водного раствора гидроокиси натрия, после чего экстрагируют хлороформом. Экстракт су- шат над безводным сульфатом натрия и 10 концентрируют до небольшого объема.

Затем прибавляют 1 экв. метанольного; раствора соляной кислоты для получения

160 мг 4 -эпи-6 -оксидауномицина в

fl I виде гидрохлорида, т.пл. 199-201ОС, И

fol3 +388й 5 (с 0,05, CH 0H),.

Выход 56%.

° МеОН

УФ- и видимый спектр: Л с 234, 253, 290, 480, 495, и 530 нм (6

632, 434, 145, 212,212 и 113). @

ИК-спектр (КВг): 3700-2300 1710, 1612, 1580, 1412, 1285, 1213, 1120 и 990 см .

Формула изобретения., 25

1. Способ получения гидрохлорида

4 -эпи-6-оксидауномицина формулы

f:

О ОН

606Hg

ОН () . 36 о н о он

913 6 о т л и %,a lo ш и и с я тем, что дауномицинон формулы

0 OEE осн

oн (8) подвергают взаимодействию с 1,2,3-три-: дезокси-4,6-ди-О-{п-нитробензоил)-3.-трифторацетамидо- t„ -арабиногекс»1-ен-. пиранозой формулы в среде сухого бензола при 40-60 С в присутствии д,-толуолсульфокислоты с последующим удалением защитных групп обработкой полученного N,О-гликозида: шелочным агентом.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а юш и и с я тем, что в качестве щелоч ного агента используют гидроокись натрия

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Кочетков Н, К. и др. Химия углеводов. М., Химия, 1967, с. 212.

Составитель Л. Никулина

Редактор Т. Бородкина Техред Э. Чужик Корректор А. Власенко

Ъ

Заказ 174/51 Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-З5, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4