Способ получения производных полиеновых макролидных антибиотиков

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

g ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 11.08.72(2!) 1821089/28-13 (23) Приоритет- (32) 13.08.21 (31) P-1 49994 (ЗЗ) ПНР (43) Опубликовано15.09.78.Бюллетень A@34 (4б) Дата опубликования описания 3т.д3 т8.

Союз Советских

Социалистических республик (11) 624578

2 (5!) М. Кл.

С 12 D,9/00

А 61 К 31/13

Гесударстеенный номнтет

Совета Миннстрое СССР па делам изобретений и открытий (53) УДК 615.779. .90(088.8) Иностранпы

Леонард Фальковский, Мирослав Бобровский, Эплена Булюк, Элизавета Былеп, Барбара Цибульская, Ежи Голик, Павел Колодейчик, Яи Павлик, Андрей Рудовский, Ян Зелинский, Тадеуш Зиминьский и Эдвард Боровский (ПНР)

Иностранное предприятие Политехника Гданьска" (ПНР ) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПОЛИЕНОВЫХ

МАКРОЛИЯНЫХ АНТИБИОТИКОВ

Изобретение относится к микробиологической промышленности.

Известен способ получения водорастворимых форм антибиотиков, имеющих по крайней мере одну свободную аминную группу, заключающийся в том, что исходный анти- . биотик или его соль подвергают взаимодействию с альдозой (I).

Однако препараты, получаемые по этому способу, не растворяются в воде и их токсичность не снижается. 10

Для получения водорастворимых препаратов и снижения их токсичности по предлагаемому способу антибиотик, содержащий свободную аминогруппу, подвергают взаимодействию с моно- и олигосахаридами ряда альдоз или кетоз или их производными и переводят продукт конденсации в соль.

Способ получения производных полиеновых макролидных антибиотиков заключается в том, что на полиеновый макролид, содержащий по меньшей мере одну аминную группу, в среле растворителя, например диметилформамила, метанола, диметилсульфоокиси пиридина или смеси растворителей, действуют моно- или олигосахаридами ряда альлоз или нх производными, способными

25 к реакции с аминогруппой, иногда в присутствии соединения, образующего соль с молекулой производного полиенового макролида, вводимого в реакционную смесь до перегруппировки с последующим выделением продукта реакции, а иногда переведением продукта реакции в соль.

Преимуществом сахарных производных полиеновых макролидов, а также соединений этих антибиотиков с производными монои олигосахаридов является их высокая степень дисперсности в воде, а в случае полиеновых макролидов, имеющих карбоксильную группу, — способность образования в среде, близкой к нейтральной, хорошо растворимых в воде стабильных солей с катионами.

Разные производные разных полиеновых макролидов н разных сахаров, а также их разные соли с катионами растворяют в воде, причем образуются растворы, состоящие в разной степени из коллоила, имеющего высокую степень лисперсности, н истинного раствора. Многие такие вещества, как например иатриевая соль глюкозовой или мальтоэовой производной нистатина, образуют истинные растворы, не содержащие коллоида.

624578

Такие растворимые и стабильные сc!хВрные произвбдные полиеновых макролпдов и пх соли отличаются высокой биологической активностью. Их микробиологический спектр, как правило, такой же, как и у исходных антибиотиков.

Кроме того, реакция полиеновых макролидов, содержащих аминогруппу, с сахарами

ПРОХС),"),!»T B !IHI КИХ $ С IOBHHX, B OTCVTCTBHP катализатора, применяемого для увеличения скорости реакции; кроме того, благодаря легкости реагирования сахаров с аминогруппами полнеHoBhlx макролидов нет необходимости предварительно активизировать реагирующий сахар. 1%

Пример 1. 3,0 г нистатина (Е1, „— — 560 при 304 нм), 3 г глюкозы и 0,5 г имидазоча растворяют в 50 мл диметилформамида и оставляют в термостате прн температуре Зб С в течение 2-х дней. Полученный продукт и непрореагировавшую глюкозу осаждают )THловым эфиром, промывают этим же растворителем и сушат в вакууме. В результате выделяют 6,! г неочищенного продукта в вп1% де соли с имидазолом при Е„;„= 260 при

304 н м. 1Ф/

Пример 2. 3,0 г нистатина. (Е„,, =- 560 при 304 нм) и 3,0 г глюкозы растворяют в

50 мл диметилформамида и оставляют при температуре 36 С в течение 2-х дней. Затем повторяют операции, описанные в примсре 1.

Получают 5,6 г неочигценной глюкозовой производной с Е„ = 280 при 304 нм.

Пример 3. !0,0 г полифунгина (Е„„"

825 при 304 нм) растворяют в 50 мл диметилформамида, добавляют 3,0 r глюкозы и 0,1 г аскорбиновой кислоты и оставляют в термостате при температуре 36 С в тес»ение

1%

2-х дней. Получают 12,9 г продукта с E, „

570 при 304 нм.

При.»<ер 4. О 5 г нистатина (F1

= 640 при 304 нм) и 0,5 г мальтозы растворяют в 20 мл диметилформамида и оставля))) г при тсмпературе 36 С На 2,7!i. 3альнсйпя последовательность проведения операций такая же, как и в примере I. !олу Ia«)т 0,9 г продукта с Е,,;, =. 310 при 3!!)! и

Пример 5. 1,0 г амфотерицина Б (Е !

420 при 382 пм) и 0,3 г глюкозы с спендируют в 20 мл диметилформамида и выдерживак>т в течение 2 сут при температуре

36 C. Получают 1,3 г продукта с Е„ „

1050 при 382 нм.

1)о, Пример 6. 1,0 г амфотерицина Ь (Е„,„ =

1420 при 382 нм) и О,б г мальтозы в 20 мл диметилформамида выдерживают в течение

2-х дней прп температуре 36 С. Получают

1,5 г продукта с E„; = 960 при 382 нм.

Пример 7. 0 г кандицина (Е„,„

430 при 378 н ; . 1,0 г глюкозы и 0.05 г имидазола р)астноряют в 50 мл пиридина и выдерживают III>I» комнатной температуре .в темноте 7 сут. Получают 2,1 г продукта в риде соли с органическим основанием с

E 200 при 378 нм.

4 1%

Пример 8. 0,5 г кандицидина (Е„

750 при 378 нм) и 0,3 г мальтозй раст воряют в 10 мл диметилформамида и выдер>кивают при температуре 36 С двое сут.

По7учают 0,7 неочищенного и!7оизводного с

Е =- 4!О при 378 нм.

1сн »

Пример 9. Оеб пи маринина (E»,„— — 800 при 304 нм), 0,5 г рибозы и 0,5 г имидазола растворяют в 100 мл метанола и выдерживают при 36 С в течение 24 ч, а затем отгоняют метанол в вакууме до объема IO мл, после чего технический продукт осаждают и промывают этиловым эфиром. Получают

1,0 г неочищенного вещества с E, „

1%

340 при 304 нм в виде соли с имидазоIS ЛОМ.

Пример 10. 1,0 г пи»1арицина с E„, = 800 при 304 нм и О,бгмальтозы растворяют в 20 мл диметилформамида и выдерживают в течение 2-х дней, Получают 1,1 г сырого продукта в виде соли с имидазолом с I=. % = 318 при 304 нм.

1<н

1%

Пример 11. 0,5 г полифунгина (Е„„

700 при 304 нм), 05 г мальтозы и О 1 имидазола растворяют в 20 мл диметилформ амида и выдерживают пр»» 36 C в Te l< i!ilc двух дней. Получают 1,1 г неочище» ного продукта в виде соли с имидазолом с Е„

318 при 304 нм.

Пример 12. 0,5 г трихомицина (Е „

500 при 378 нм) и 0,15 г мальтозы растворяют в 8 мл диметилсульфоокиси и выдерзо живают при 36 С.в течение двух суток. Получают 0,55 г неочищенного продукта с

Е„ = 360 при 378 нм.

1сн 1%

Пример 18. 1,0 г трихомицина (Е1,.„

500 при 378 нм) и 0,6 г мальтозы растворяют в 20 мл диметилсульфоокиси и вы35 держивают при те. ературе 36 С в течение

2-х дней. Получают 1,4 г неочищенного про»о дукта в виде соли с имидазолом с E;„

1с)» "

320 при 378 нм.

Пример 14. 0 5 r пимарицина (Г" „

»<» == 800 при 304 нм), 0,5 г фруктозы и О,! г имидазола растворяют в 20 мл смеси димстилформамида и метанола (2:1) и выдерживают двое сут при 36 С. Получак>т 1,0 г псочигценного вещества в виде сол) е имидазо.l()31 с Е»). = 370 при 304 нм.

1 f

Пример 15. 0,1 г леворина (Е„

800 при 378 нм) и 0,1 г глюкозы растворяют в 20 мл диметилформамида и выдер>кивают 2-е сут при температуре 36 С.

1 0

Получают 0,2 г продукта с Е„; = 370 при 378 нм.

Пример 1б. 0,5 г леворина (Е„, „

800 при 378 нм) и 0,8 г мальтозы растворяют в 20 мл смеси диметилформамида и пиридина (2:1) и выдерживают при температуре 36 С в течение 2-х дней. Получают

0,7 г продукта с E„"% = 520 при 378 нм.

Пример 17. 1,0 г, римоцидина (Е 1 „

500 при 304 нм), 1,0 г глюкозы и 0,2 г пмпдазола растворяют в 15 мл диметилформ;! мида н выдерживают и ри температуре!

36 С 2-е суток. Получают 2,0 г продукта с

Е„ = 230 при 304 нм.

77ример 18. 1,0 г неочищенного глюкозового производного кандицидина в виде соли с имидазолом, полученного в примере 8, растворяют в 20 мл воды и после подкисления уксусной кислотой осаждают добавлением

20 мл бутанола; слой бутанола, содержагций производное антибиотика, промывают несколько раз насыщенным бутанолом и подкисленной уксусной кислотой водой порциями по 10 мл до полного удаления имидазола. Бутаноловый раствор глюкозового производного кандицидина, освобожденный от соли имидазола, подвергают вакуумной разгонке до полного удаления азеотропной воды. Из кубового остатка после разгонки осаждают производное кандицидина этиловым эфиром, промывают осадок этим же растворителем и сушат под вакуумом. В результате получают 0,5 г продукта, не содер78

Г жащего имидазола с Е1, = 300. Аналогич- 1, ным образом могут бйть очищены от соли имидазола сахарные производные остальных полиеновых макролидов.

Формула изобретения

Способ получения производных полиеновых макролидных антибиотиков, отличаю/Чийся тем, что, с целью получения водорастворимых препаратов и снижения их токсичности, антибиотик, содержащий свободную аминогруппу, подвергают взаимодействию с моно- и олигосахаридами ряда альдоз или кетоз или их производными и переводят продукт конденсации в соль.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Швейцария, патент № 449851, кл 30 h 6, 1968.

Составитель С. Малют« lcl

Редактор Л. Емелья«ова Техред О. Луговая Корректор И. Гоксии

3 а к аз 5038/5 1 Тираж 568 Подггисное!

1НИИПИ !ос!дарственного комитета Сов га Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП «Патент», г. У>кгород, ул. Проектная, 4