Способ производства лейрокристина
Оп ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН Ия
К flk7ЕНТУ (61) Дополнительный к патенту
Союз Советских
Социалистических
Республик ((652896(51) М. Кл. (22) Заявлено09.07.75 (21) 2013753/
/2 152020/23-04 (23) Прноритет0 1.04,74(32) - 02.04.73
С 0723 5 9/04
//А 61 К 31/475
Государственный каиатет
СССР па делам изобретений и открытий (31) 347275 (33) США
Опубликовано 15.03.79Бюллетень № 10 (53) УДК 547.84.07 (088.8) Дата опубликования описания 18. 03. 79
Иностранцы
Джордж Джозеф Куппинан и Коерт Джерзон (США)
Иностранная фирма а
Зли Липли Энд Компани (/ (США) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧВНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ЛЕЙРОКРИСТИНА
К l
Изобретение относится к способу- получения новых производных пейрокристина, относящихся к классу апкапоидов ч псд тоScot и обладающих ценными фармакопогическими свойствами. б
Известен способ получения природного лейрокристина путем экстракции растительно- го сырья органическими растворителями (1J. пт,2
Цепью изобретения является расширение ассортимента синтетических пр оизводных апкапоидов v4 t7(-Q Р09ео, обпадак ших фармакологической активностью.
Цель достигается описываемым способом (2), получения производных лейрокристина общей формулы (Полученный таким способом 4-дезацетип-1-дезформиппейрокристин С-3 и -метипкарбоксамид формипируют смесью 24 мп
97%-ной муравьиной кислоты и 2 мц уксусного анги дри да. Реакци ойную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение примерно 24 ч, а затем удаляют петучие компоненты при вьтпаривании в вакууме. Полученный остаток растворяют в воде и водный раствор под45 шепачивают 14 H. Раствором гидроокиси аммония. Азотистые основания, нерастворимые в щепочном растворе, экстрагируют хлористым метипеном. Экстракты объединяют, высушивают и удаляют из них хпористый метипен при выпаривании в вакууме. Получают 4-дезацетилпейрокристин С-3 g -метилкарбоксамид, аморфное твердое вещество.
Молекулярный вес, определенный массспектрографией, 781, что соответствует теоретической величине, вычисленной дпя 4-дезацетиппейрокристин С-3 К—
-метипкарбоксамида (С44 H>>)J+>).
65289 где R-NHR где R — КСНЗ, С2Н ипи д 5
Я Н т
R — водород. водород ипи формип;
R — оксигруппа;
И
С Н заключающимся в том, что
2 5 соединение формупьт1,где R — 0-СН груп1 т 1l 11(Цл па; R — водород ипи СОСН и R>,R и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с со д е инением формулы К
ЯН Я где R имеет указанные значения, при
Я температуре от 50 до 100 С. Получено
15 ные целевые продукты выделяют известными методами.
Пример 1, 4-,Пезацетипвинбпастин С-3 карбоксигидразид.
4-Г!езацетипвинбпастин нагревают в безводном этанопе с избытком безводного гидразина в закрытом реакционном о сосуде при температуре около 60 С в течение примерно 18 ч. Затем содержимое сосуда охлаждают, выпаривают в
25 вакууме петучие компоненты и полученный остаток, состоящий из 4-дезацетипвинбпастин С-3 карбоксигидразида растворяют в хлористом метипене. Этот раствор промывают водой, отделяют и удаляЗО ют хлористый метипен при выпаривании в вакууме. Остаток растворяют в смеси хлороформа и бензопа (1:1) и хроматографируют над сипикагепем. Дпя эпюирования применяют смесь бензопа, хпороформа и триэтипамина (100:50:7,5).
Начальные хроматографические фракции "содержат непрореагировавший 4-дезацетипвинбпастин. Последующие фракции содержат 4-дезацетип-18-дескарбометоксивинбпастин С-З карбоксигидразид. Следующие фракции, содержавшие 4-дезацетипвинбластин С-Ç карбоксигидразид, KQK установлено тонкоспойной хроматографией, объединяют и удаляют из них растворитель при выпаривании в вакууме. Полученное твердое вещество имеет т. пп.
210-220 С (с разложением). Полученный таким образом 4-дезацетипвинбпастин С-Ç карбоксигидразид имеет полосу поглощения карбометоксигруппы в инфра-1 красном спектре при 1725-173з см и этим отличается от 18-дескарбометокси-1 производного, и полосу при 1690 см, обусловленную гидразидной функцией. Молекулярный вес, опредепенный масс-спектрографией, равен 768, что соответствует теоретической величине, вычисленной дпя
С Н Ц 0 .Спектр ЯМР содержит замет4,"т 5Ü b 7
6 ф
Г ный резонанс при 3,6 мг/и, представляющий метипкарбометоксирадикала С-18.
По описанной выше методике 4-дезацетипеурокристин реагирует с безводным гидразином в безводном метаноле до образования 4-дезацетип-1-дезформиппейрокристин С-3 карбоксигидразида, вьтдепенного в форме аморфного порошка. Его инфракрасный спектр имеет максимумы при
1730 см (эфир), 1670 см (гидразид).
Спектр молекулярного иона: м/э 754 (совпадает с таким же показателем дпя
С4 Н 4 0); ЯМРB 3,60 (С -метил), Ь 3,74 (С -метил), 5 4,05 (С4водород), о 6, 34 (водород амида) .
П р и м, е р 2. 4-71езацетиппейрокристин С-3 и — мети, Готовят раствор, содержащий 500 мг
4-дезацетип-1-дезформиплейрокристина в 75 мп безводного метанола, предварительно насыщенного метипамином при
-78 С (содержит примерно 20 r метиламина). Реакционный сосуд закрывают о и содержимое нагревают при 60 С в течение примерно недели. Затем удаляют петучие компоненты при выпаривании в вакууме и получают 4-дезацетип-1-де формиплейрокристин С-З И -метилкарбоксамид, аморфное твердое вещество светлокоричневого цвета. B инфракрасном спектре обнаруживается сильная полоса при
1668 см 1 обусловленная амидом, и эфирная полоса при 1730 см
652896
ПУТ
---К
Н О!
--СН2- СЕ, О-3
Составитеrrb И. Федосеева
Редактор Л. Новожилова Техред М. Петко Корректор М. Немчик
Заказ 1095/58 Тираж 512 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП "Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4
Спектр ЯМР имеет пики при 4,65 мг/и, характерный дпя карбометоксигруппы, и при 2 69 мг/л, характерный для и -метипкарбоксамидной группы.
Инфракрасный спектр имеет сильную амидную полосу при 1676 см, доказывающую присутствие более одной амидной функции в молекуле, и характерную эфирную полосу при 1720 см
TIo описанной выше методике можно получить другие амидопроизводные 4-дезацетип-1-дезфсрмиппейрокристин
С-3 И-метилкарбоксамида при замене уксусным или пропионовым ангидридом реагента, примененного дпя, формипирования в этом примере. Дпя образования соответствующего производногь 4-дезацетип-1-дезформип-1-ацетип (ипи 1-пропионип) пейрокристин С-3 карбоксамида.
Установлено, что аципирование 4-дезацетип пейрокристина не оказывает воздействия на 1-формип, который остается неизменным при процедуре синтеза.
Пример 3. 1-Дезформип-4-дезацетиплейрокристин С-3 N-этилкарбоксамид.
В соответствии со способом примера 2 4-дезацетип-1-дезформиппейрокристин вступает в реакцию с этипамином о при 80 С. Получи.-от 1-дезформип-4-дезацетиппейрокристин С-3 Й -этипкарбоксамид. Инфракрасный спектр: максимум поглощения прм 1665 см- (амид), 1745 см 1и 1730 см (попосы спож35 ного эфира, 1 связанный водород), 3430 см (- К- Н-амид); молекупярноионный спектр:mjе-767 (согласуется с С,(4Н К О).
Пример 4. Приготовление солей.
lIpyriie соли, включая соли с такими неорганическими анионами, как хпорид, фосфат, натрат и т. и., а также соли с такими органическими анионами, как ацетат, хпорацетат, трихпорацетат, бен- 45 зоат, апкип — или арилсупьфонаты и т.п., получают из основных амидов по методике, аналогично описанной в примере 1 дпя получения сульфата, при замене под- ходящей кислотой, примененной в указанном примере 10%-ной серной кислоты.
Формула изобретения
Способ получения производных пейрокристина, общей формулы I ((( 11, НО, С=5
Il
О
rде R — N HR, где R - МCH>, С Н ипи У Н, f — водород;
//
R — водород или формил; ((Р, — оксигруппа;
Р ц С,Н„ отличающийся тем,что, соединение формулы Х, где В,— 0-СН
R - водород или COCH и R, Р "
i(it
3 и К имеют указанные значения подвергают взаимодействию с соединением формулы g
ИН 5
2 где имеет указанные значения при о температуре от 50 до 100 С с последующим выделением целевого продукта;
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Патент США ¹3205220, кп. 260-236, 07.09.1965.
2. Патент США №3392173, кп. 260-.286, 09.07.1968.
