Способ получения оптически активных производных эбурнаменина или их солей

 

Союз Советских

Социал нстнмеснин

Республик 634674! 1

1, 4

L .т, t

С 07 Э 519/04 (61) Дополнительный к патенту (22) заявлено 10.06.76 (21) 2368808/23-04 (23} Приоритет — (32) 10.06.75 (31) R I 566 (331 (43) Опубликовано 25.11.78.с юллетень №43 (45) Дата опубликования описания 30.11.78

//А 61 К 31/475

Гаеуде Рстоенный номнтет

Совете Мнннотров СССР по делам нзооретеннй н отнрмтнй (53) УДЫ 547.94. .07 (088.8) Иностранцы

Чаба Леринц, Кальман Сас, Мария Вольош, Карола Йованович, Ласло Спорни| Згон Карпати и Еаа Палощи (BHP} (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр, РТ (BHP) (>) заявитель (54) спосов получения оптически Активных производных эвурнлменинА или их солей, или четВертичных солей

Предлагается способ получения новых оптически . активных производных эбурнаменина общей формулы

Q2H g где % — водород, ацильная группа, такая как алкилкарбонильная группа с

1-12 атомами углерода в алкильной части, акрилоил оная группа, феннлацетиль ная группа, бензоильная группа, незаме- 15 щенная или замещенная атомом хлора, трифторметильной групп ой, несколькими метоксигруппами или одной или двумя нитрогруппами, или их солей или четвертичных солей, 20 обладающих биологической активностью.

Использование известного метода восстановления ацильной группы с помощьто комплексного гидрида металла, такого как литнйалюминийгидрид (1), позволяет по-. 25 лучать новые производные эбурнаменина, обладающие биологической активностью.

Цель изобретення — расширение класса соединений, обладающих биологической акглвнсстью.

Предлагаемый способ получения новых производных эбуриаменина обшей формулы

1 заключается в том, что оптически активный аповинцнн формулы восстанавливают с помощью комплексного гидрида металла, предпочтительно литийалюмнннйгидрида, или органического алюмината, предпочтительно натрийдигидро-бис-(2-метокси, этокси) алюмината, при желании полученное соединение обшей формулы 1, где К вЂ” водород, переводят путем обработки ацилирующим средством

s соединение обшей формулы 1, где Я

634674 соответствуюшая ацильная группа, и при желании полученный целевой продукт или выделяют, или переводят в соль или в четвертичную соль.

Процесс восстановления проводят пред- 9 почтительно при минус 10 — плюс 50 С. о

Йля осуществления ацилирования используют преимущественно соответствующие органические кислоты, их галоидангидриды или ангидриды при температуре 16 предпочтительно от минус 30 С до темо пературы кипения реакционной смеси.

Пример 1. (-) -11 — Метокси-14-оксиметил-3 «., 16 - -эбурнаменин. 35

9,34 r (0,024 моль) (+) -аповинцина растворяют в 50 мл бензола и раствор добавляют к 10 мл 70 /-ного бензольного раствора натрийдигидро — бис-(2 — метокси, этокси) алюмината (соответствует 2@

0,034 моль), Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, Зтапы восстановления проверяют с помощью тонкослойной хроматографии. Непрореагировавшее восстанавливающее средство разлагают затем путем добавления 10 мл этилацетата, после чего смесь выпаривают досуха при пониженном давлении.

Остаток после выпаривания переносят в

200 мл 2/-ной серной кислоты и устана- @ вливают рН смеси 8-9 при добавлении

10-ного водного раствора едкого натра.

Полученный водный раствор экстрагируют метиленхлоридом (4 х 200 мл).

Экстракты объединяют, высушивают над карб онат ом кальция и выпаривают при пониженпом давлении досуха.

Остаток после выпаривания растворяют в 10-15 мл смеси бензола и этанола, 40 приготовленной с соотношением 98:2, и раствор обрабатывают, пропуская через хроматографическую колонку, причем в качестве адсорбента применяют силикагель (МЕГСЙ ) с величиной частиц

Я

0,05-0,02 мм, Непрореагировавший (+)-аповинцин от колонки промывают сначала смесью бензола и этанола, приготовленной в соотношении 9 8: 2, а затем в соотношении

И

95:5. Непосредственно после этого полученный в результате реакции (-)-ll-метокси-14-оксиметил-3 с -, 16 сА

-эбурнаменин алюируют смесью бензола

Б и этанола, приготовленной в соотношении

8:2. При этом отбирают. фракции по

150 мл, Их идентифицируют с помошью гонкослойной хроматографии (адсорбентсиликагель, вымывающее средство — хлороформ, этилацетат и метанол в соотношении 8:2:1). I.e фракции, которые содержат (+) -аповинцин (фракции 1 О-1 3 ), отделяют от фракций, содержаших (-)-метокси-14-оксиметил-3 с(-, 16 aL—

-эбурнаменин (фракции 15-26), Обе группы фракций выпаривают при пониженном давлении. Регенерированный таким образом (+)-аповинций можно применять снова. Полученные 6,28 r сырого (-)

-11-метокси-14-оксиметил-3 d-, 16 Ы.—

-эбурнаменина перекристаллиз овывают из

20 мл циклогексана. При этом выделяют

6,08 r чистого проекта, который плавится при 162-164 С. Зто соответствует выходу 70,0%; Я g 0,4) (oL) -110,3 (с — 1, пиридин)., ИК-спектр, смаке cv .3700 3200 (OH)

3100, 3000 (CH ароматическая), 3000, 2800 (СН, СН ), 1650, 1612 (С=С), 1570 (С=С), 1300 (P =ОН), 1025 (С вЂ” OH ), 820 (у =CH ) .

Найдено, %: С 74,5; Н 4,4; Й 8,1, С Нда 0 Ид

Вычислено, %: С 74,6; Н 7,7; М 8,2;

0 9,4, Пример 2. (-)-11-Метокси-14-оксиметил-3 с(., 16d- -эбурнаменин.

0,65 г (0,0017 моль) (+)-аповинцина растворяют в 20 мл тетрагидрофурана, свободного от перекисей. К раствору при

20-25 С добавляют 0,15 r (0,0039 моль) литпйалюминийгидрида, суспендированного в тетрагидрофуране, Реакци.онную смесь перемешивают в течение 2 ч. Зффективное восстановление проводят с помощью тонкослойной хроматографии. Непрореагировавшее восстанавливающее средств о разлагают путем добавления 7 мл этилацетата и затем реакционную смесь при пониженном давлении испаряют досуха.

Остаток после испарения вносят в

100 мл 2 /-ной серной кислоты и устанавливают рН смеси 8-9 при добавлении

10 / ного водного раствора едкого натра.

Полученную водно-щепочную смесь экстрагируют хпороформом (4 х 50 мп), Экстракты объединяют и высушивают над карбонатом кальция и при пониженном давлении выпаривают досуха. Остаток обрабатывают описанным в примере 1

r.ïoñîáîì, пропуская через хроматографическую колонку. Получают 0,36 г (60%) (-) -11-метокси-14-оксиметил-3 d., 16 с -эбурнаменина. Физико-JDIмические константы продукта совпадают

634674 с константами продукта, полу ч иного в примере 1.

Пример 3. Продукт присоединения кислот и четвертичные соли (-)-11-метокси-14-оксиметил-3 aL, 16 с — У эбурнаменина.

А. (-) -11-М етокси-1 4-оксиметил-Зс(, 16 с -эбурнамениннатрий-гидросульфат.

1 г(-) -1 1-метокси-1 4-оксиметил- 16

-Зс(,, 16 d -эбурнаменина растворяют в

20 мл бензола. Хроматографическую колонку, пропитанную раствором 50 г натрийгидросульфата в 0,5 мл воды и 50100 мл бензола, заполняют приготовлен- М ным бензольным раствором. Образовавщуюся кислую соль (-)-11-метокси-14-оксиметил-Зс(, 16 а(-збурнаменина элюируют 1400 мл хлороформа через колонку. Злюат испаряют при пониженном давлении досуха, остаток после испарения перекристаллизовывают из этилового эфира. Получают 1,2 г (88,2%) (-)-11—.метокси-14-оксиметил-3 d., 16 и†збурнамениннатрий-гидросулы ата, ко2% торый плавится при 100-105 С;(aL) га

41,8 (с = 1, пиридин) . о

Б. (-)-Метокси-14-оксиметил-3 d., 16 с . -эбурнаменин-цитрат.

К 0,2 r (-)-11-метокси-14-оксиме36 тил-Зс, 16 с . -збурнаменина при постоянном перемешивании добавляют до достижения рН 4 этиловый эфир, насьпценный лимонной кислотой. Готовый кристаллизующийся раствор оставляют стоять цри о

0-2 С в течение 8 ч. После этого выкристаллизовавшийся продукт отфильтровывают, промывают 7-8 мл дизтилового эфира и затем высушивают. Получают

0,18 r (57,0%) (-)-11-метокси-14-оксиметил-3 с, 16 с . -збурнаменин-цитрата,т, пл. 109-114 С1(дЛ

o . 2о

- 79,3 (с = 1, пиридин) °

В. (-)-1 1-Метокси-14-оксиметил-3 aL, 16 сС -эбурнаменин-сукцинат.

Таким же способом, как описано в примере 3 Б готовят янтарнокислую соль. Получают ее с выходом 58%, (-)-11-Метокси-14-оксиметил-3 сС, 16 K -збурнаменин-сукцинат плавится при 85-90 С; (aLj — 90,4 (с = 1 ) пиридин).

Г. (-)-1 1-Метокси-14-оксиметил-3 с, 16Ы.-збурнаменин-метилйодид.

0,2 r (0,59 ммоль) (-)-11-метокси-14-оксиметил-3 o(,, 16 с(. -збурнаменина растворяют в 10 мл ацетона и к раствору добавляют 0,2 r (0,014 моль) метилйодида. Раствор оставляют стоять при комнатной температуре в течение

12-24 ч, Образование четвертичной соли наблюдают с помощью тонказлойной хроматографии (адсорбирующий слой — силикагель, вымывающее средство- хлороформ, этилацетат и метанол в соотношении 8:2:1), По оночании реакции смесь испаряют при пониженном давлении досуха и остаток после испарения переносят в 5 мл диэтнлавого эфира. Раствор оставляют стоять при 0-2 С в течение

12 ч. После этого отфильтровывают выкристаллизовавшийся осадок, промывают его 3-4 мл холодного диэтилового эфира и затем высушивают. Выход 0,23 г (82,0%) (-)-11-метокси-14-оксиметил-Зс(., 16 с -збурнаменин-метилйодида;

И 0,0 (.с(.) -92,9 (с —" 1, пиридин}.

Найдено, %: С 55,1; Н 6,0; М 5,7;

Х 26,5.

С Н 0 И 3

Вычислено, % . С 55,0 Н 6,0; N 5,8;

0 6,6; 726,5.

Q. (-)-1 1-Метоксн-14-оксиметил-Зс(, 16 сС -збурнаменин-тартрат.

0,2 r (0,59 ммоль) (-)-11-метокси-14-оксиметил-3 с<, 16 oL -эбурнаменина смешивают с дягилевым эфиром, насыщенным винной кислотой до получения значения рН приблизительно 4. Смесь обрабатывают так же, как описано в примере 3 Ei. Получают 0,22 г (76%)(-)-1 1-метокси-1 4-оксиметил-3 aL, 16oL-эбурнаменин-тартрата, т. пн. при 143148 "--; (д-) 96,1 (с= 1, пиридин).

Пример 4. (-)-11-Метокси-14-бензоилоксиметил-3 ot, 16 oL -эбурнаменин-тартрат.

1 r (0,0029 моль ) (-)-11-метокси-14-оксиметил- 3 oL, 16с(.-эбурнаменина растворяют в 5 мл пиридина. К раствору добавляют 0,5 г (0,0035 моль) бензоилхлорида при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение

30 мин и затем при 20-25оС оставляют стоять в течение 6 ч в темном месте. После этого добавляют 50 мл воды, непосредсъ венно после этого устанавливают рН 8-9

10%-ным водным раствором едкого патра. Шелочную реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом (Зх 30 мл) °

Органические фазы, содержащие продукт реакции, соединяют, высушивают над кар» бонатом кальция и затем при пониженном давлении выпаривают досуха.

634674

Остаток после выпаривания растворяют в 5-10 мл бензола. Бензольный раствор обрабатывают пропусканием через хроматографическую колонку (адсорбент— окись алюминия, степень активности 111, 3 элюирующая жидкость — бензол). Отбирают фракции по 20 мл. Фракции, содержащие основание (-)-11-метокси-14-бензопоксиметил-3с(., 16 д -эбурнаменин (фракции 4-10); идентифицируют с по- 10 мощью тонкослойной хроматографии (адсорбирующий слой - силикагель, вымывающее средство - этилацетат, ледяная уксусная кислота, пиридин и вода в соотнсшении 60:6 .20:11). Фракции, содержащие (-.) -1 1-метокси-1 4-бензоил оксиметил-3с(, 16с(.-эбурнаменин, соединяют и выпаривают при пониженном давлении досуха. В качестве остатка после испарения получают 0,78 r (-)-1.1-метокси-14-бензоил- оксчметил-3с(,, 16 сС -эбурнаменина, К продукту добавляют этиловый эфир, насьпценный винной кислотой, до уста- новления рН 4. Кристаллизующуюся смесь о оставляют стоять при 0-5 С в течение

12 ч. Затем этот продукт отфильтровывают, промывают 8 мл этилового эфира и непосредственно после этого высушивают. Получают 0,85 r (48%) (-)-11-метокси-1 4-бензоилоксиметил-3сС, 16с

-эбурнаменин-тартрата, т. пл. 98-105 С; о

0,77;(д.3 -69,2 (с = 1, пиридин).

ИК-спектр, М, см; 3000, 2800 (CH>, CH ), 1720 (СО сложного эфира), 1620 (С= О), 1280 (СОС сложного эфира), 818, 775 ()(-СН).

Найдецо; %: С 64,7; Н 6,2; N4,7, Вычислено, %: С 64,8, Н 6,1;. 84,7;

0 24,3, Пример 5. (-)-11-Метокси-14f

-(3 -трифторметилбензоил) оксиметил-3 о(, 1 6с(.-эбурнаменин-тартрат.

45.

1 r(0,,0029 моль) (-)-11-метокси-1 4-оксиметил-3 с -, 16 N-эбурнаменина растворяют в 20 мл метиленхлорида. К раствору добавляют карбонат натрия в количестве, которое является эквивалентным количеству кислоты, получающейся при образовании сложного эфира. Затем при 20-2 5 С вводят 0,6 4 г (0,033 м оль) хлорангидрида м-трифторметилбенз ойн ой кислоты. Реакционную смесь перемешивают при 20-25 С в течение 2 ч, затем смешивают с 20 мл воды и устанавливают рН 8 — 9 добавлением водного раствора едкого натра. После перемешивания в течение 10 мин смесь выливают в делительную воронку. Затем фазы отделяют друг от д уга и метиленхлоридную фазу оставляют стоять, а водную фазу экстрагируют дополнительно 10 мл метиленхлорида. Экстакт и метиленхлоридную фазу соединяют и этот раствор обрабатывают так, как описано в примере 4, но элюат отбирают фракциями по 50 мл.

Основание содержится во фракциях 1-3.

Получают 1,82 r (82,2%) (-)-11-метI окси-14-(3 -трифторметилбензоил)-оксиметил-3 с -, 160(--эбурнаменин-тартрат, т,пп, 104-106 С; R 0,66; 5<3 -59,8© (с=1, пиридин).

ИК-спектр, У см ; 3100, 300 (CH ароматическая) 300, 2800 (CH<, CH> ), 1729 (СО сложного эфира), 1615 (С =C), 1338 (С- Г ) 1250 (СОС), 1135 (С- F ), 815, 760, 700 (-СН).

Найдено, %: С 60,0; Н 5,2; И 4,4, С Н

33 95 2 9 9

Вычислено, %: С 60,0; Н 5,3;

0 21,8; Г 8,6„И 4,2.

Пример 6. (-)-11-Метокси-14-!

-(4 -хлорбензоил) оксиметил-3а(., 16oL-эбурнаменин-тартрат.

В качестве исходного вещества применяют (-) -1 l-метокси-14-оксиметил-За

164--эбурнаменин и хлорангидрид

0-хлорбензойной кислоты, Процесс ведут так же, как в примере 5, Основание содержится в элюированных фракциях 1-8.

Получают 1,48 r (80,0%) ) -)-11-метокси-1 4-(4 -хлорбензоии-оксиметип-3 <, 16 -эбурнаменич-тартрата, который плавится при l 0 5-1 1 ОоС Я р 67 ! f I У (адс орбент — силикагель, промывающая жидкость — смесь из хлороформа, этилацетата и метанола в соотношении

8:2:1; (с() — 62,3 (c=l, пиридин) .

ИК-спектр, 0 см; 3100, 3000

-1 (CH ароматическая), 3000, 2800 (СН, СНз ) 1720 (C0) 1615 (С "C) 1270 (C0C), 1018 (С вЂ” CC ), 850, 812, 760 (Я -СН).

Найдено, %: С 61,2; Н 5,6; Й4,4;

СЕ 5,4.

Ф

С„Н„Н0, СЕ

Вычислено, %: С 61,2; Н 5,5; Й 4,4;

0 23,0; С< 5,6.

Пример 7. (-)-11-Метокси-14-акрилоилоксиметил-3д., 16d.-эбурнаменин-тартрат.

В качестве исходного вещества применяют (-)-1 1-метокси-1 4-оксиметил634674

-3 o!-, 16 d- -збурнаменин и хлорангидрид акриловой кислоты, Поступают так же, как в примере 4. Основание содержится в эпюированных фракциях 2-7. Получаюг 1,11 r (68,8%) (-)-11-метокси-14-акрипоилоксиметил-3d., 16 с<-эбурнаменин-тар р=.га, т. пл. 85-90 С;Й 0,74 о (спой адсорбента — сидикагель, эпюент— смесь из хлороформа, этипацетата и метанола в соотношении 8:2:1);(6 3 — 65,0 б о (c = 1, пиридин).

ИК-спектр, g см; 3100, 300 (СН ароматическая), 3000, 2800 (СН, СН у), 1725 (СО сложного эфира), 1615 (С=С), 1220 (COC), 810 "(СН).

И

Найдено, %: С 62,0; Н 6,3; М 5,0 °

CZp, Нза г09

Вь писце :о %: С 61,9; Н 6,2; М 5,1;

О 26,. 6.

Пример 8. (-)-11-Метокси-14- 26

-(4 -нитробензоил) оксиметил-3 oL, 16ñ I

-эбурнаменин-тартрат.

В качестве исходного продукта применяют (-)-1 1-метокси-1 4-оксиметил-3a(, 1бс(-збурнаменин и хлорангидрид И-нитрс Q бензойцой кислоты. Поступают аналогично описанному в примере 4, Основание содержится в элюированных фракциях 1-6.

Получают 0,47 г (50%) (-}-11-метокси-14-(4 -нитробензоил) оксиметил-3 К, 30

16Ы. -збурнамепин-тартрата, т. пл. 119о

124 С; R. 0.,67 (адсорбент — силикагель, зпюент — смесь из хпорсформа, этипацетата и метанола в соотношении

8:2:1);(с(.) -60,2 (a=1, пиридин). И

ИК-спектр, k) см; 3100, 3000 (СН ароматическая), 3000, 2800 (CH<,СН3)

1730 (CO сложного эфира), 1530 (<4сй ), 1350 (сии.HQ<), 1270 (СОС сложногр эфира),. 721, 681

40 (у =СН).

Найдепо, %. С 60,3; Н 5,3; И 6,6.

Сз. Нз„-и 0

Вычислейо, %: С 70,3; Н 5,4; Иб,б;

О 27.,6, Пример 9 (-)-11-Метокси-14-лауроилоксиметил-Зс<, 16 d- -збурнаменинтартрат.

В качестве исходного продукта применяют (-)-11-метокси-14-оксиметил50

-ЗсС, 16: - -збурнаменин и хлорангидрид лауриновой кислоты и поступают аналогично способу, описанному в примере 4, Основание -.. держится в элюированных фракциях =-2 Получают 0,99 г (52,5%) (-) — 1 1"-ме;"окси-14-лауроилоксиметил— 3 с -, l бб= збурнаменин-тартрата, о т, пл, 81-85 С; Я 0,79 (адсорбенч сипикагель, промываюшая жидкость—

=месь из этипаиетата, педяной ук"усиой киспоть., пиридина и воды в соотношении 60:6:20:1 1 ); (с(.) 54,8о (c = 1, пиридин).

-1

ИК-спектр, "2, см: 3000., 2800 (CII>, С!!9), 1740 (СО сложного эфира), 1615 (С = С), 1220 (СОС сложного эфира), 812 (у -CH).

Найдено %: С 62,2; Н 6,6; И 5,1. Од гв мг

Вычислено, %: С 62,0; Н 6,2; Й 5,1;

О 26,6.

Пример 10. (-)-11-Метокси-14-октаноилоксиметип-3 И., 16с -эбурнаменин-тартрат, 1 г (0,0029 моль) (-)-11-метокси-1 4-оксиметил-3 aL, 1 6 д--эбурнаменина растворяют в 10 мп пиридина. К,раствопу добавляют при 20-25 С 0,7 r . о (0,004 моль) хлорангидрида каприловой кислоты. Смесь перемешивают в течение

2 ч и затем смешивают сначала с

50 мп 2%-ного раствора ед.кого натра, а затем с 50 мл хлороформа. При этом сложный эфир, образовавшийся в реакции, переходит в хлороформную фазу.

Водную фазу зкстрагируют дополнительно

25 мл хлороформа, Фазу хлороформа испаряют, высушивают над карбонатом кальция и затем прп пониженном давлении выпаривают досуха. Остаток после выпаривания обрабатывают так, как описано в примере 4. Хроматографически устанавливают, что получившееся основание сложного эфира каприповой кислоты содержится в зпюированных фракциях 1-3.

Получают 1,06 г (58,0%) (-)-метокси-, -1 4-октан оилокспме тип-3 с, 1 6 с -эбурно аменин-тартрата, т, пл. Ь,з-67 С, Р

0,80 (слой адсорбента — силикагепь, зпюент — смесь из хлороформа, зтилацетата и метанола в соотношении 8:2:1), za o (А3 > -56,3 (c= 1, пиридин), ИК-спектр, !, см; 3100. 3000

-1 (С Н ар оматическая), 3000, .2800 (CH

СНЗ), 1740 (СО сложного эфира), 1623 (С"-С), 1220 (СОС}, 810 (-СН), Найдено, %: С 64,4; Н 7,5; И 4,4.

33 НФ и 003

Вычислено, %: С 64,5; Н 7,5; И4,5j

О 23;4, Пример 11. (-)*-11-Метокси-14

-(2 -хлорбензоил) оксиметип- ЗЙ., 16 с(-збурнаменин-тартрат.

В качестве исходного вещества применяют (-) -11-метокси-1 4-оксиметил634674

-Зс, 16 с<- -эбурнаменин и хлорангидрид

2-хлорбензойной кислоты и работают по способу, описанному в примере 10. Основание содержится в элюированных фракциях 1-6. Получают 1, 1 6 r (6 2, 5%) (-1-11-метокси-14-(2 -хлорбензоил) оксиметил-3 д., 16 Ы- -эбупнаменинтартрата т, пл, 98-103 С; у 0,,81

o (адсорбирующий слой — силикагель, элюент .- смесь из этилацетата, ледяной Е уксусной кислоты, пиридина и воды в соотношении 60:6:20:11); (с .) -47 6 (с = 1, пиридин).

ИК-спектр, М, см; 3100, 300 (CH

-4, . ароматическая), 3000, 2800 (СНг,СН )

1732 (СО сложного эфира), 1612 (С =С), 1250 (СОС), 1050 (С-CB), 812„750, 610 (- =СН).

Найдено, %: С 61,1; Н 5,4; Й 4,5;

СЕ 5,7. Е

Csi Нз "г Од Сй

Вычислено, %: С 61,2; Н 5,5; N4,4;

О 23,0; СС 5,6.

Пример 12, (-)-11-Метокси-14И

-пропионилоксиметил-3 oL, 16 с4-эбурнаменин-тартрат.

В качестве исходного соединения применяют (-) -1 1-метокси-1 4-оксиметил-Зс(., 16с4 -эбурнаменин и хлорангидрид пропионовой кислоты и поступают ,аналогично примеру 1Я,но экстракцию проводят сначала 30 мл, а затем 15 мл хлороформа. Основание содержится в элюированных фракциях 1-7. Получают

1,1 г (69,0 %) (-)-1 1-метокси-1 4-пропионилоксиметил-3 с(., 16 с -эбурнаменин-тартрата, т; пл. 79-84 С;Й 0,74 (слой адсорбента — силикагель, промывающая жидкость — смесь из- этилацетата, 40 ледянои уксусной кислоты, пиридина и воды в соотношении 60:6:20:11).

ИК-спектр, О, см:, 3100, 2800 (СН ароматическая), (СН, СНЗ), 1740 (СО сложного эфира), 1612 (С =С), 1218 (Qc,CÎC сложного эфира), 810, 4$

760 (-СН).

Найдено, %: С 61,7; Н 6,6; И 5,0.

Сгв Н,6 йг 09

Вычислено, Ь: С 61,8; Н 6,6; М5,1;

0 26,5.

Пример 13. (-)-11-Метокси-14-(3 4, 5 -триметоксибензоил) окси/ / I метил-3 d., 1 6 d- -эбурнаменин- тартрат. 1 r (0,0029 моль) (-)-I l-метокси—,14-оксиметил-3<, 16 А-эбурнаменина растворяют в 15 мл пиридина и раствор смешивают с 0,72 г (0,003 моль)

3,4,5-триметоксибензоилхлорида. Реакционную смесь оставляют стоять при 2025оС в темном месте в течение 16 ч затем добавляют 40 мл хлороформа, Хлороформсодержащую реакционную смесь трижды встряхивают с порциями по 40мл водного раствора 2%-ного едкого натра.

Хлороформную фазу, содержащую сложный эфир, отделяют, высушивают над карбонатом кальция и затем при пониженном давлении испаряют досуха. Остаток после испарения обрабатывают хроматографически способом, описанным в примере 4, Основание содержится в элюированных фракциях 2-9. Получают 0,34 г (1 7%) (-) -1 1-метокси-1 4-(3, 4, 5 — триметоксибензоил) оксиметил-3d., 16 с(.—

-эбурнаменин-тартрата, т. пл. 103-107 С;

0,7 (слой адсорбента — силикагель, элюент — смесь из этилацетата, ледяной уксусной кислоты, пиридина и воды в соотношении 50:6: 20: 11 ); (Q J -44,3 (c = 1, пиридин).

З

ИК-спектр, 1),см; 3100;3000 (СН)

3000 2800 (CH СНз) 1720 (СО сложного эфира), 1650 (С=С), 1215 (с4с, СОС сложного эфира), 681,765 (У-СН).

Пример 14. (-)-11-Метокси-14-фенилацетилоксиметил-3 oL, 1 6 с(-—

-эбурнаменйн-тартрат.

1 r (0,0028 моль) (-)-11-метокси-14-оксиметил-3 д-, 16 d- -эбурнаменина растворяют в 35 мл хлороформа, свободного от этанола. К раствору добавляют при 20-25 С 0,8 r (0,005 моль) хлоро ангидрида фенилуксусной кислоты. Реако ционную смесь охлаждают до минус 14 С и перемешивают при этой температуре в течение 1 ч. Непосредственно после- этои го смесь смешивают при 20-25 С с

30 мл 20%-ного водного раствора едкого натра и перемешивают в течение 10мин, Фазы отделяют друг от друга и в одную фазу экстрагируют допопнительно 20 мл хлороформа. Хлороформную фазу, содержа щую сложный эфир, перегоняют, высушивают над карбонатом калия и при пониженном давлении испаряют досуха. Оста/ ток после испарения обрабатывают так, как указано в примере 5. Основание содержится в элюированных фракциях 1-5.

Получают 1,43 r (79,8%) (-)-11-мето Фси-14-фенилацетилоксиметил-3 К, 16 сС

-эбурнаменнн-тартрата, т.пл. 87-90 С;

0,65 (слой адсорбента -силикагель, элемент — смесь из этилацетата, пиридина, ледяной уксусной кислоты и воды

13 63 в соотношении 60;20:6:11);(с(.) -49,6 (с=l, пиридин), З

ИК-спектр, ) см: 3100, 3000 (CH ароматическая), 3000, 2800 (CH>, СН ), 1740 (СО сложного эфира), 1615 (C=C), 1220 (с с. СОС сложного эфира), 725, 700, 680 (Я =СН), Найдено, %: С 65,1; Н 6,2; И 1,7, С9 Н в 0

Вычислено, %: С 65,2; Н 6,2; И 4,6; 1п

0 23,8, Пример 15. (-)-11-Метокси-14-фенилацетилоксиметил-3 сС, 1 6сС-збурнаменин-тартрат.

0,2 г (0,00059 моль) (-)-11-меток-а3 си-14-оксиметил-3 б-, 16 d.-збурнамени: на, 0,092 г фенилуксусной кислоты и г

0,14 г N, И -дициклогексилкарбодиимида растворяют при 20-25оС в 3,5 мл свободного от зтанола хлороформа. Реак- И ционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в темном месте

1 в течение 12 ч. Затем выпавший И,И-дициклогексилкарбамид отфильтровывают, фильтрат испаряют при пониженном дав- 2З лении досуха. Остаток после испарения вносят в 3 мл метиленхлооида и раствор оставляют стоять при 0-5 С в течение

5-6 ч. При этом количественно осаждает/ ся остаток N,,М -дициклогексилкарбамата, >

его отфильтровывают и фильтрат испаряют при пониженном давлении досуха. Остаток после испарения растворяют в 3-4 мл бензола и обрабатывают хроматографически адсорбентом - окисью алюминия, степень активности И1 . Элюируют бензолом. Элюируемые фракции по 10 мл идентифицируют с помощью тонкослойной õðîматографии (слой адсорбента — силикагель, промывающая жидкость — смесь из хлороформа, этилацетата, метанола в соотношении 8:2:1). Основание содержится во фракциях 2-4. Получают 0,14 r (50,0%) свободного основания, которое подвергают взаимодействию по описан45 ному в примере 4 способу до образования соли винной кислоты, выход 0,18 r (50,0%) (-)-1 1-метокси-14-фенилацетилоксиметкл-3 с -, 16 с . -збурнаменинтартр&та, Физические константы продукта такие же, как и продукта, полученного согласно примеру 14.

Пример 16. (-)-11-Метокси-14-ацетилоксиметил-3 д, 16сС-збурнИ аменин-та ртрат.

1 г (0,0029 моль) (-)-1 1-метокси-14-оксиметил-3 с -, 16 oL -эбурнамени4674 14 на растворян.; в 7 мл пиридина. К раствору прикалывают при 20-25 C 0,45 r о (0,0057 м оль) хлористого ацетила.

Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, затем устанавливают, значение рН 8-9 добавлением 10%-ного водного раствора едкого натра и образовавшееся соединение зкстрагируют 3 раза (по

30 мл) хлороформом из щелочной реакционной смеси, Объединенные экстракты высушивают над карбонатом кальция и затем при пониженном давлении испаряют досуха. Остаток после испарения обрабатывают на хроматографической колонке по способу, описанному в примере 4, но элюат отбирают фракциями по 40 мл.

Основание содержится в первых пяти фракциях.

Получают 0,7 г (63,0%) (-)-11-меч окси-1 4-ацетилоксиметил-3 о.. 16 ивЂ

-эбурнаменкна, т. пл. 96-102 С; Ру 0,55

6 (слой адсорбента — силикагель, элюент— смесь из этилацетата, ледяной уксусной кислоты, пиридина и воды в соотношении

60:6:20:ll); (о 3. — 53,0о {с=l, пиридин) .

ИК-спектр, М, см: 3100, 3000 (СН ароматическая), 3000, 2800 (CHZ СНЗ), 1740 (СО сложного эфира), 1620 (С=С), 1240 (ос,СОС), 838, 778 (У=СН).

Найдено, %: С 61 О; Н 6 3; Й 5,4, С27 НЗ И 09

Вычислено, %: С 61,1; Н 6,4; М 5,3, 0 27,2.

Пример 17. (-)-11-Метокси-14-ацетилоксиметил-3 с4, 16 d. -збурнаменин-тартрат.

К раствору 0,2 г (0,00059 моль) (-) -1 1-метокси-1 4-оксиметил-ЗсС, 16 сс -збурнаменика в 5 мл метиленхлорида прикапывают при 20-25оС и перемешивании 0,1 мл уксусного ангидрида. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. После этого добавляют

10 мл 2%-ного водного раствора едкого натра. Смесь перемешивают еше 5 мин и затем разделяют на фазы в делительной воронке. Водную фазу экстрагируют дополнительно 5 мл метиленхлорида.

Метилекхлоридную фазу объединяют к при пониженном давлении испаряют досуха. Остаток после испарения вносят в 2-4 мл бензола и раствор хроматографируют через силикагель, степень ак-. тивности 6 . Элюируют бензолом, отбирая фракции по 10 мл. Фракции идентифицируют с помощью тонкослойной хро4674

15 63 матографии, причем в качестве слоя ад— сорбента применяют сипикагель, а в качестве промывающей жидкости — смесь из хлороформа, зтилацетата и метанола в соотношении 8;2:1. Фракции 1-4 испаряют досуха и таким образом получают

0,21 r (93%) (-)-11-метокси-14-ацетилоксиметил-3 aL, 16 cL -збурнаменина, который способом, описанным в примере

4, переводят в тартрат. Получают

0,20 r (90,0%) (-)-метокси-14-ацетипоксиметил-3 сС., 16 . -збурнаменинтартрата. Физические константы продукта совпадают с константами продукте, полученного согласно примеру 15, Пример 18, (-)-11 -Метокси-14-(3, 5 -динитробензоил) оксиметип- Зс(, /

16 "(— эбурнаменин и его продукты присоединения кислот.

2 г. (0,0059 моль) (-) -1 1-метокси-14-оксиметип-3 cL, 16 с/ -збурнаменина растворшот в 16 мл свободного от спирта хлоформа. K раствору добавляют карбонат натрия в количестве, которое эквивалентно количеству кислоты, получающейся при образовании сложного эфира, Затем реакционную смесь,при 20-25 С смешивают с 1,4 r (0,0061 моль) хлорангидрида 3,5-динитробензойной кислоты.

После- перемешивания в течение 1 ч. добавляют 15 мп 27-ного водного раствора едкого натра и перемешивают еще 5 мин.

Палее смесь разделяют в депитепьной воронке на фазы. Водную фазу зкстрагируют дополнительно 15 мп хпороформа и экстракт соединяют .с предварительно полученной хпороформной фазой, Этот раст вор высушивают над карбонатом калия и затем испаряют досуха при пониженном давлении. Остаток после испарения раст воряют в 10-15 мп смеси, состоящей из бензопа и этанола в соотношении 98:2 и обрабатывают Ьа. хроматографической колонке (адсорбент — силикагепь с величиной частиц 0,05-0,2 мм, эпюент— смесь из бензола и этанопа в соотношении

98:2) . При хроматографировании берут фракции по 40 мл. Эти фракции идентифицируют с помощью тонкослойной хроматографии (слой адсорбента — силикагель, промывающая жидкость — смесь из хлороформа, зтилацетата и метанола в соотношении 8:2:1). Этот продукт содержится в злюированных фракциях 3-7. Эти фракции испаряют при пониженном давлении досуха. Полученные" 1,39 г сырого продукта перекристаллизовывают из

10 мл циклогексана, причем кристаллизующуюся смесь оставляют стоять в течение 12 ч при 0-5 С, затем кристаллы о отфильтровывают, промывают 10-15 мл циклогексана и непосредственно после этого высушивают. Получают 1,23 r (39,0%) (-)-1 1-метокси-1 4-(3, 5 -динитробензоил ) оксиметип-3 сК-, 16 d.—

-эбурнаменина, который плавится при

160-162 С; Я g 0,59; (d.) — 90,8

1ф (с = 1, пиридин).

ИК-спектр, 9, см; 3100, 3000 (CH

-./ ароматическая), 3000, 2800 (СН, СН ), 1721 (С = О), 1545 (ас.NO>), 1347 (сим. NOz), 1275 (с с СОС), 1165

И (сим ССС), 807, 732, 721 (-СН).

Найдено, %: С 63,2; Н 5,3; 5 10,4.

С Н в М О./

Вычислено, %: С 63,1; Н 5,02; й10,5;0 .21,1

Н 0,2 r (-)-ll-метокси-14-(3, 5—

-динитробензоил оксиметил-3 с6, 16d,збурнаменина растворяют в ацетоне. Устанавливают рН раствора 4 добавлением

90 /-ного раствора аскорбиновой кислоты в ацетоне. Выпавшую аскорбиновокислую соль отфильтровывают. Получают 0,15 г (56,0%) (-)-метокси-14-(3,5 -динитробензоип) оксиметил-3 сС, 16 W -эбурнаменинаскорбината/т.пл,. 1 53-1 57 С;(с(.)

М -41,0 (c=l, пиридин) . о 23

Исходя из 0,2 г (-)-11-метокси/

-(3, 5 -динитробензоил) оксиметил-Зц, 16 d. — збурнаменина описанным способом получают также гидрохлорид, выход

0,19 г (89%) (-)-11-метокси-14-(3 . 5 -динитробензоил) оксиметил-3 с, 1 6с -.

-эбурнаменин-гидрохлорида; т. пл. 190196 С;td.) -104.2 (с=l, пиридин).

Пример 19. (-)-11-Метокси-14.е / /

-(3, 5 -динитробензоил) оксиметил- Зо, 1 6 д--эбурнаменин-метилй одид.

0 15 г (0,00028 моль ) (-)-11-метокси-1 4-(3, - 5 -динитробензоип)/ / оксиметил-3 d, 16 с(, -эбурнаменина раса49 воряют в 6 мп ацетона и раствор смеши вают с 0,1 г (0,0007 моль) метилйодида.

Раствор оставляют стоять при 20-25 С в течение 6 ч, в зто время с помощью тонк ослойной хроматографии определяют в ием образование сопи, По окончании реакции смесь оставляют стоять при

0-2оС в течение 12 ч, после этого кристаллический осадок отфильтровывают, промывают 3-4 мл охлажденного ацетона и затем высушивают. Получают 0,17 г (89%) (-)-l l-метокси-14-(3, 5 -ди/ / нитробензоил) оксиметял-3 а(, 16а(эбуун.

dH30

Составитель И. Федосеева

Редактор О. Кузнецова Техред Э. Чужик Корректор А, Гриценко

Заказ 6629/3 Тираж 517 П Од и и с н ое

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Филиал ППП Патент", r Ужгород, ул. Проектная, 4

17 63 аменинметилйодида, Я 0,0 (слой адсорбента — силикагель, элюент — смесь из хлороформа, этилацетата и метанола в соотношении 8:2:1); (с{. -94,0 (c = 1, пиридин).

Найдено, %: С 51,6; Н 4,6; И 8,3;

:J 18,8.

29 31 4-4

Вычислено, %: С 61,6; Н 4,6; и 8,9;

0 16,6; Х 18,8.

Формула изобретения

1, Способ получения оптически активных производных эбурнаменина общей формулы

КО Н2 Н

2 5 где М вЂ” водород, ацильная группа, такая как алкилкарбонильная группа с

1-12 атомами углерода в алкильной части, акрилоиловая группа, фенилацетильная группа, бензоильная группа, незамещенная или замешенная атомом хлора, трифторметильной группой, несколькими метоксигруппами или одной или двумя нитрогруппами, или из солей или четвертичных солей, отличающийся тем, что оптически активный аповинцин формулы восстанавливают с помощью комплексного гидрида металла или органического алюмината, при желании полученное соединение общей формулы 1, где Р— водород, переводят путем обработки ацилируюшим средством в соединение общей формулы 1, где Я вЂ” соответствующая ацильная группа, и при желании полученный целевой продукт или выделяют, или

36 переводят в соль или в четвертичную соль.

2, Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве комплексного гидрида металла используют литийалюминийгидрид, а в качестве органического алюмината используют натрийдигидро-бис-(2-метокси, этокси) алюминат.

3.Способпоп. 1, отличаюш и и с я тем, что процесс восстановпения проводят при минус 10 — плюс 50 С. о

4,Способпоп, 1, отличаюшийся тем, что в качестве ацилирующего средства используют соответствую-. щую ограническую кислоту, ее галоидангидрид или ангидрид.

5,Способпопп. 1 и4, отлич B Io tll и и с я тем, что ацилирова

И ние проводят при температуре в интерва ле от минус 30 С до температуры кипения реакционной смеси.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Бартошевич P. и др. Методы восстановления органических соединений, N., 1960, с. 214-236,