Способ получения индольных алкалоидов и их 16-эпимеров

 

ОП ИСАНИЕ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11} 612632

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.

С 07 D 519/04 (22) ЗаЯвлено 080875 (21) 2163172/23-04 (23) Приоритет — (32) 09. 08.74

Государственный номнтет

Совета Министров СССР аа делам изобретений и открытий (31) 10940/74 (33) Швейцария (43) Опубликовано 250678. Бюллетень № 23 (45) Дата опубликования описания 010678 (53) УДК 547. 944. .07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранка

Ида Такконе (Италия) Иностранная фирма

Баскин CA (Швейцария) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИНДОЛЬНЫХ АЛКАЛОИДОВ

И ИХ 16-ЭПИМЕРОВ

3С00С 1 к

СгИ5 T.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения индольных алкалоидов, и их 16-эпимеров, .обладающих рядом ценных фармакологических свойств, конкретно к способу получения индольных алкалоидов общей формулы и их 16-эпимеров, где каждый из Я„и

ЯЗ - водород или Я„и Я вместе образуют двойную связь.

Известен способ получения винкамина и эпи-нинкамина из таберсонина. 20

Способ заключается в том, что таберсонин подвергают каталитическому гидрированию в присутствии Р10ев среде метанола, образующийся н результате гидриронания винкадифформин обрабаты- 25 вают )т -нитронадбензойной кислотой н безводном бензоле. Образующийся н результате окисления (-) дегидро-1,2-карбометокси-16-гидрокси-16- К -окси-, -аспидоспермидин подвергают восстано- 30 нительной перегруппировке с помощью трифенилфосфина в среде кипящей ледяной уксусной кислоты и получают смесь нинкамина, аповинкамина и эпивинкамина с выходом 31%, 11,9% и 14,1% соответственно.

Этот способ является многостадийным и требует применения взрывоопасных реагентов.

Цель изобретения — уменьшение числа стадий и упрощение процесса получения эпимерных индольных алкалоидов формулы Т.

Способ получения индольных алкало-. идон ряда нинкамина формулы ? и их

16-эпимеров заключающийся в том, что соединение общей формулы г

Н5

Х в ниде его гидрохлорида, где К„ и 1(2имеют вышеуказанные значения, вводят но взаимодействие с растворимой органической или неорганической солью металла при соотношении 1:1612632

1:5, выбранного из Сц,, ГЕ и Со, при- . чем укаэанный металл присутствует в высшей валентности в присутствии кислорода в среде полярного растворителя, предпочтительно метанола или зтанола в присутствии соляной кислоты при температуре в интервале 10-50 С. о 5

Для получения соединения формулы I и в случае, если Я и к2 вместе образуют двойную связь при необходимости ее каталитически гидрируют водородом при атмосферном давлении в присутствии РФО2 для получения соединения фор.мулы Х, где Я„ и Й2каждый — водород.

В качестве растворимой в реакционной среде органической или неорганической соли используют предпочтительно хлорид 15 железа (IH ), сульфат меди (1(), стеарат кобальта (Щ ) . Полученнйе целевые зпимерные соединения формулы ? выделяют и очищают известными методами.

Выход целевых продуктов в смеси сос-,р тавляет ЗОЪ.

-2

Пример 1. 11,4 г (3,10 моля) (-)-винкадифформина гидрохлорида расто воряют при перемешивании, при 50 С, в 240 мл этилового спирта. К полученному раствору добавляют смесь 240 мл воды, 60 мл 10Ъ-ной НСР и 2,5 r Св504" х 5Н20 и нагревают ее при 50 С в токе 02в течение 8 дней.

Превращение в винкамин и зпивинкамин контролируют методом тонкослой« ной хроматографии (ТСХ) с использованием 2,4Ъ силикагеля в качестве адсорбента и смеси хлороформ:метанол (96:4) в качестве элюента. Пятна идентифици.руют обрызгиванием пластин сульфатом

35 церий-аммония (Ц.A.Ñ.) Винкадифформин дает интенсивное голубое пятно в видимом свете, тогда как винкамин

:и эпивинкамин имеют более полярные флуоресцирующие пятна в области

366,О м.

Реакционную смесь подщелачивают на холоду до рН 8 300 мл раствора

10Ъ-ного М) 4ОН и затем три раза экстрагируют 500 мл СН CR. Органические 45 фазы. отделяют, собйрают, промывают водой и сушат над безводным ЙМдбО, .

Затем раствор фильтруют и выпаривают при 40 С при пониженном давлении до образования сухого остатка. Получают около 9 г сырого остатка, который обрабатывают 20 мл смеси, ацетон:хлористый метилен:метанол в соотношении 5г4,9:0,1 и подвергают хроматографированию на колонке с сили-, кагелем, используя в качестве элюента ту же смесь растворителей.

Первые 3000 мл элюента отбрасывают, а последующие 1500 мл дают после упаривания растворителя (-)-винкадифформин. Выход 0,9 г (10Ъ), 60 т.пл. 96 С (из метанола) М = 338.

Регенерированный винкадифформин возвращают в реакцию.

Далее 5000 мл элюата отбрасывают и, к концу, получают две серии фракций, первая из которых, после выпаривания растворителя, дает (+) винкамин.

Выход 2,7 r (ЗОЪ), т.пл. 230-232 С (из метанола) уд 2о = +41 (CHC8>, с 1), M+=354 .

ИК-спектр: полосы при 1765; 1074:

747; 727 см

После упаривания второй фракции получают 1 35 r (15Ъ) эпивинкамина, т. пл. 190 192 С (из ацетона), M+*354, СтЗ =39©(СНСЕ,, с=<) .

Пример 2. 6,70 г (2,10моля) таберсонина, в качестве основания растворяют в 200 мл этанола. В раствор затем добавляют 4 мл 10Ъ HCC. и 5 г

Си50 х5Н О, которые предварительно растворяют в смеси, состоящей из

160 мл Н20 и 40 мл 10Ъ-ной НСВ, и затем выдерживают в токе 02в термостатированной бане при 50 С в течение

О

l0-12 дней.

Превращение таберсонина в h -винкамин и ь "-эпивинкамин контролируют методом ТСХ с использованием в качестве адсорбента силикагеля и смеси ацетон:метиленхлорид:метанол в соотношении 20:80:0,5, в качестве элюента. .Пятна идентифицируют обрызгиванием пластины Ц.A.Ñ., проявляют, действием

УФ-света (Л = 366 нм) °

После завершения реакции раствор подщелачивают на холоду 10Ъ-ным 8H+OH и затем экстрагируют несколько раз

СН СВ Органические фазы промывают

3 до нейтральной реакции водой, сушат над безводным NazSO<.фильтруют и выпаривают при 40 С при пониженном давлении до образования сухого остатка.

Получают 5,6 г необработанного продукта, который разбавляют в 15 мл смеси ацетон:хлористый метилен (2:8) и подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем (250 г); элюируя тем же растворителем. Первые фракции содержат А -винкамин (20Ъ), т.пл. 218 С (из метанола) (у) =+115/

/(СНСЯ, с "- 1) у M+*352.

УФ-спектр (МеОН) и 4gC: 223/4,50/, 271/3, 95/, 278/3, 90 f, 288/3, 70/нм, При элюировании смесью 0,5:5 получают хлорофодм метанол в соотношении содержащие Ь 16-зпивинкамин (10%), т.пл. 184 С из ацетона C gg .= +31 (CHCR, с=4) l М+=352l

УФ-спектр (В+ОН) и Pq Е/;:224/4,30/

270/3,85/, 280/3,79/, 291/3,60/нм.

Пример 3. 3 38 г (10 моля) винкадифформина, обрабатывают 80 мл воды, 20 мл 10Ъ-ной НСВ, 100 мл этанола и 2,71 r FeC8 при 50 С в термостатированной бане в атмосфере О .

Превращение винкадифформина в винкамин и 16-эпивинкамин наблюдают с помощью ТСХ при условиях, аналогичных примеру 1

После 10 дней реакции, реакционную смесь подщелачивают 10Ъ-ной NH40H и экстрагируют несколько раз СНСС>, 612632

Органические растворы отделяют, Промывают НдО,. сушат над )ia

Выход винкамина, регенерированного иэ концентрата использованных фракций составляет 0,8 г (30%).

-з

Пример 4. 6,60r (2,10моля)10 винкадифформина растворяют в 500 мл этанола. В раствор добавляют 10 мл

Н О, 50 мл диметилформамида и 1,5 r

CuSO4 х Н>О. Смесь поддерживают при комнатной температуре, барботируя О в течение 8 дней.

Превращение в винкамин и 16-эпивинкамин наблюдают с помощью ТСХ согласно примеру 1.

Раствор концейтрируют до неболь- 20 шого объема при пониженном давлении, затем добавляют 300 мл НдО, устанавливают рН 9 добавлением 10%-ного

plH4OH и зкстрагируют СНССз, Объединенные органические растворы промывают 25 водой, сушат над Na@S04, фильтруют и концентрируют досуха при высоком вакууме. Получают около 3 г остатка, которыми разбавляют 20 мл CHC0s и подвергают хроматографированию на колонке З при условиях примера 1, выход винкамина и 16-зпивинкамина составляет 8,4% и

12% соответственно. Пример 5. 10 г гидрохлорида таберсонина растворяют в 100 мл метилового спирта. В полученный раствор добавляют 1 г стеарата кобальта и оставляют на воздухе в течение

15 суток. Превращение наблюдают мето-. дом ТСХ на силикагеле, содержащем

2,5% Иицй в качестве адсорбента и 40 смеси хлороформ:метанол (96:4) в качестве элюента. По мере расходования таберсонина, раствор нейтрализуют в результате добавления на холоду 5%-ного ЙН4ОН разбавленного 100 мл Н О и 45 . экстрагируют три раза по 100 мл хлороформа. Объединенные экстракты сушат над К СО и хлороформный раствор концентрируют при пониженном давлении при 30-40еС до получения постоянного 50 остатка. Получают 9 r остатка, который разбавляют 20 мл СНСЙ и подают в хроматографическую колонку, набитую

250 г силикагеля.

Хлороформный злюат включает первые серии Фракций, содержащих й" -винкамин (2 r), т.пл. 218 С (из метанола) 1 (У) „= +115 (CHCe,; С =.1). М *352.:

УФ-спектр (МеОН): 223 (4,50),:

271 (3,95), 278 (3,90), 288 (3,70) нм.

Элюат хлороформгметанол (95:5) дает вторые серии фракций, содержащие

h" -эпивинкамин (3 r), т.пл. 184 С ао (из ацетона) у Г$3в = +31 (cHccз, с 1), М 3521 УФ-спектр (с + OH ) 224 (4,30)

280 (3,79), 280 (379), 291 (3,60) нм, р H M e р 6. 10 r винкадиффор мина НСф растворяют в 100 мл метанола.

К полученному раствору добавляют

1 г стеарата кобальта и оставляют стоять íà 15 дней. Превращение наблюдают с помощью ТСХ, с использованием силикагеля, содержащего 2,5% NaOHs хечестве адсорбента и смеси СНСФ4 . .МеОН (96:4) в качестве элюента.

По мере расходования винкадифформина, раствор нейтрализуют холодным

5%-ным раствором КН4ОЦ, разбавляют

100 мл воды и экстрагируют три раза по 100 мл СНСС, Объединенные экстракты обезвоживают над К СОВ и хлороформный раствор концентрируют при пониженном давлении, при 30-40 С до образования постоянного остатка.

Получают 7,5-7,8 г остатка, который разбавляют 20-25 мл CHCF> u загружают в хроматографическую колонку с 250 r силикагеля в качестве адсорбента. Хлороформный элюат включает первые серии фракций, содержащих

1,9 г винкамина т.пл. 230-232 С (из NeOH); ГуД =+41 (СНСВ, с i l), М 354, тогда как элюат из СНСЮ г МеОН (93:7) дает вторые серии фракций, содержащих около 2,5 г 16-зпивинкамина, т.пл. 190-192 С (иэ ацетона); t у12 = -39 (CHCe„o = l), И4. 354.

П ример 7. 4 r Ь -винкамина и 1,5 r 4 4 -эпивинкамина растворяют в метаноле. В полученный раствор добавляют 1,1 r Р10д(катализатор Адамса) и реакционную массу гидрируют при ин тенсивном перемешивании, при нормальной температуре и давлении до прекращения .поглощения водорода.

За ходом реакции можно следить с помощью по методике, описанной s примере 2.

По окончании реакции катализатор отфильтровывают и затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении да получения остатка.

Получают 5,45 г кристаллического продукта, включающего винкамин и зпивинкамин с выходом около 99%.

Компоненты сырого продукта могут быть разделены и получены в виде чистых веществ практически с количественными выходами путем пропускания через хроматографическую колонку условиях, описанных в примере 1.

Формула изобретения

Способ получения индольных алкалоидов общей формулы

R) X

НЗСООС =- З (g1l5 и их 16-зпимеров, где каждый из Й и

R — водород, или 3„ и Яя вместе б12632

Rg сгню

Составитель И. Федосеева

Редактор P. Антонова Техред Е.Давидович Корректор Е. IIann

Заказ 3242/18 Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и.открытий

113035с Москва Ж-35с Раушская наб.с д. 4 5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 образуют двойную связь, о т л и ч а юшийся тем, что с целью упрощения прдцесса, соединение общей формулы в виде его гидрохлорида, где Я1-и Я имеют вышеуказанные значения вводят во взаимодействие с растворимой органической или неорганической солью металла, при соотношении 1:1 — 1:5, выбранного из Сц, Feи Со, причем указанный металл присутствует в высшей валентности, в присутствии кислорода в среде полярного растворителя при температуре в интервале 10-50 С, для получения соединения формулы 1 и в случае, когда й„ и Йдвместе образуют двойную связь, при необходимости ее каталитически гидрируют водородом в,присутствии

Р О для получения соединения формулы2, где каждый из R„ è R2 — водород, с последующим вьщеленйем целевого продукта.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю" шийся тем, что процесс проводят

10 в кислой среде с присутствии неорганической кислоты.

3. Способ по п.l, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве соли металла используют хлорид железа /Щ/, l5 сульфат меди /IT/, стеарат кобальта

/ Ill /.

4. Способ поп,1, отли ч аюшийся тем, что в качестве полярного растворителя используют меъ0 танол или этанол.