TTTT делам неебретеннй н открытий (3!) PT-492 (33) ВНР (43) Опубликованой5.03 78.Бюллетень M 3 (53) УДК 547,07.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 03,02.78

Иностранцы

Чаба Сантай, Лайош Сабо, Янош Крайдль, Дьердь Калауш, Бела Штефко Тибор Кеве, Петер Турчаньи, Мария Фарклш и Иштван Полгар (BMP)

Иностранная фирма

Рихтер ГедеонВедьесети Дьяр РТ (BHP) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ .ПОЛУЧЕНИЯ ВИНКАМОНА ИЛИ ВИНКАНОЛА

B ВИДЕ PAUEMATA ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНОГО

ИЗОМЕ РА

Известен способ получения винкам она путем восстановления винкамина с помощью

1О литийалюминийгидрида в среде органического растворителя. Выход випкамона составляет 10,2;6 (1).

Недостатком известного способа является крайне низкий выход целевого продукта.

Целью изобретения является увеличение выхода целевого продукта..

Предлагаемый способ получения винкамонй . или винканола обшей формулы

0Н 8Н5 !

- где Я - алкил С.., а эгильная t"ðóiiïà, находящаяся в положении 1, и агом водорода, находящийся в положении 12 в, оба находятся в положении я1,, или оба находятся в положении @, вводят во взаимодействие и среде.органического растворителя, предпочтительно s толуоле, при томи"ратуре кипения реакционной массы с дву.окисью марганпа.

20 Для осуществления способа обычно применяют свежеприготовленную двуокись мар-. ганца, получаемую окислением сопи марганца в основной среде с помощью. перманга ната калия. 1!еловые соединения формулы (I) имеют такую конфигурацию, TTpii кого

25!

Изобретение относится к новому способу получения винкамона. или винканола, являющихся производными природного алкалоида вннкамина. Винкамон и винканол обладают пенными фармапевтическими свойствами и могут найти применение в фармацевтической цромышлецности.

1-.Н где Z. *; 0 или(Og в виде рацемата или оптического изомера. Способ заключа гся в тсм, что соединение обшей формулы

Р99о 3 рэй1 атом Водорода, 11яходя111ийс11 в положении

3, и С<Н>-группа, нахэдяшаяся в положении

16 - оба стоят в вЂ” й. вЂ” или Р -положении.

) ((олученный винкямон или выделяют, или восстанавливают до винкянэла с помощью ком-> плексных гидридов металлов «такими как литийялюминийгидрид и нятрийдигидро-бис/2° меТоксиэтил/алюминат; как правило, в инертном органическом растворителе вЂ” тетрагидрэфуране, бензоле - втемпературном интервале щ

0-80 С. Полученную таким образом смесь винканола и изовинканола эпимеризуют в винканол с помощью алкоголятов щелочных металлов, причем в качестве растворителя применяют обычно спирт, соответствующий применяемому ялкоголяту) в предпэчтительном ,варианте применяют трет-бутилат "à"ëèÿ в трет-бутиловом спирте. Полученнь1й целевой про=дукг выделяют в виде рацемата или эптичсски активного изомера и при необходимости ряцемат известныл1 методом рязделяют ня

oIIтические янншоды.

Пример 1. 1,00 г (0,0028 моль)

1- э тил- 1- (2- гид рокси *- -м ето 1сси карбо=-

3 нилэ тил ) -1,2,3,4,6, 7, 12, 12 В эк тягид рэ-индо= 2 ло (2,3-a j -хинолизиня суспендируют в

50 мл толуоля и к суспензии добявля1от 20г осажденной на цеолите активной двуокиси марганца. Реякционну1о смесь кипятят II(;II постоянном. перемещивянип в атмосфере азота в течение 3 ч. Горячий раствор фильтруют, рястворитель вьшяривяют В ..„Вакууме и полученный остаток пере1сристяллизовывяют пз метанола.

Выход 0,56 г (67%) (+ +)-винкямоня (эбу(ьиамэнин) .

T. пл.,201-202 эС.

Из маточного раствора получают 0,20 г (20%) эпивинк аминя.

Пример 2. По способу, описанному 10 в примере 3 получают (+ )-винкянол, однако.

) в качестве исходного Вещества применяют не рацемический, я оптически активный, именно (+ )-1-этил-1-(2 -гидрокси-2 -ме1 токсикярбонилэтил)- 1;2,3,4-(+)-винкямоня, с выходом 62% от теоретического.

Т. пл. 1 74-1 76 С, «".) вЂ”- + 94

Пример 3. (+ ) вЂ” Винкяиол.

147 r (0,5 моль) (-)-эбурнял1ониня растворяют в 2500 мл тетрагидрофурана и, раствор охлаждают при помощи сухого льда до.

20 С. В токе азота добавляют 33)Э г .(0,94 моль) литийялюминийгидридя, Реак ционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. M

Затем осторожно прикрывают при охлаждении ледяной водой 60-62 мл воды. Если при добавлении дальнейшего количества воды не наступает никакого выделения газов, реякциоиь;:ю смесь фильтруют и промывают О тетрягидрофуряном. Зятем ряствор осветляют

r ПОМОЩЬЮ ЯКТИВНОГО УГЛЯ, У1 ОЛЬ ОТфШ!Ь1 (1ВыВЯЮГ и f)3c:тВАР Вы11ЯРиВЯют Р BBKY)!Mo досуха. Получают 155 r Вязкого, пенистогo

ВЕЩЕСтВя. сто ВЕЩЕСТВО явпяятея СМЕСЬЮ (+ ) -Виикянола и (1*) вЂ” изовииКяноля В соотношении приблизительно 3: 1. (й) =+28-31о(1%; хлороформ).

Лиялиз методом тонкослойной хроматографии (ядсорбент Лф 0 PF 254; ряствориг з тель вЂ” дихлорл1етян и метанол в соотноше- нии 200:1)

Значения К g (+)-винкянол 0,2 (+)-изовинкянол 0,25 (-)-эбурнямонин 0,9, Полученную "месь из винкяноля и изоВинканола эпимеризуют следующим обрязом.

155 г полученного вещества растворяют в смеси из 800 мл,трет-бутанола и 88г трет-бутилата калия. Раствэр кипятят в течение 10 минут, затем охлаждают и lïîIIKèc ляют 50%-ной уксусной кислотой до рН 8,5, Цижнюю фазу удаляют путем декантации, эс GTDK промывают незначительным количеством трет-бутанэла и затем снова декантируют. Объединенные трет-бутанольные фазы выливают в 1800 мл охлажденной воды.

При охлаждении Выделяется вязкое, мазепэдобное вещество, котэрое после застывания отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды и затем 1высущивают.

Полученные 133 г вещества растворяют при нагревании в 550 мл толуола, отфильw рэвывяют механические примеси и удаляют еще имеющиеся в растворе следы воды путем азеотропной перегонки при атмосферном давлении. Выпаривание в вакууме,продолжают вплоть до выделения вещества.

После охлаждения вещество отфильтровывают, npîìbIBàmò петролейнь1м эфиром и затем высушивают.

Выход: 115,5 г (78%) (+) - винканола. (:4 )р =92-94 (1%; хлороформа)..

ИК-спектр второй фракции совпадает с ИК-спектром первой фракции. Путем перекристаллизации второй фракции из метанола получают продукт, температура плавления которого и;удельное 1 вращение совпадают с температурой плавления и удельным вращением первой фракции.

Пример 4. Ряцемический винканэл.

31 r (0,167 моль) нятрийдигидро-бис-(2-метоксиэтил)-ялюмииятя (редан) ряство. ряют в 120 мл бензола. К раствору при капывают 15 г (О,051 моль) винкамона в 150 мл бензоля. Реакционную смесь вью держсивают 3 ч при 60 С, затем охлаждают и смешивают с водой. Затем о1фильтрэ вывяют от выпавшего осадка и полученнь1й фильтрат выпаривают досуха. Сухой оста" тэк перекристяллизовывают из эфира. 11олу589923 Составитель И,.федосеева

Редактор В, дибобес Техред А.Богдан Корректор П.Небола

Заказ 414/42 1 @раж ЯГф Подписное

HHHHHH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 чают 9,06 г (607) уацемического винканол. Т. Пл, 164-166 C.

Оставшийся после перекристаллизации из эфира маточный раствор выпаривают и сухой остаток вводят в реакцию с трет. бутилатом калия, описанным в примере 5 способом. Таким образом получают 4,4 r (35,4%) о ° рацемического вийканопа с т. пл. 162-164 С.

Общий выход 95,4%.

П. р и м е р 5. 10,0г(0,0342 моль) 10 () -винкамона и 12,2 r (0,0342 моль) (-)

-,. дибензоилвинной кислоты растворяют в

150 мл дихлорметана. К раствору дляэатравки добавляют небольшое количество (-) вЂ” винкамон-(-) -дибензоилтартрата. 1$

Раствор с затравкой оставляют стоить. Выпадающие кристаллы отфильтровывают, растворяют в, диметилформамиде и раст вор подщелачивают водным аммиаком до рН 9. Выделившееся вещество отфильтровывают, промывают водой и затем высушивают..

Получают 4,2 и (84%) ()-винкамона с т.пл. 173-176 С. (4)у "96© Маточный раствор для разделения pa.. цемата выпаривают и выделяют из негО вышеописанным образом (+) - винкамои.

Т. пл. его такая же, как и (-. -винкамона, удельное вращение имеет такую же величину, но противоположный знак вращения.

36 ф ормула изобре тенин

1. Способ получения винкамона или винка" иола общей формулы

<-Н где Z 0 или он, причем ятом .водорода, находящийся в положении З,и этильняя группа, находящаяся в положении 16, оба стоят в oL, -или Р-положении, в виде ряпемата или оптически активного изомера, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта и упрощения процесса, соединение обшей формулы:

СрН

ОН где 3 вЂ” алкнл С„, и этильная группа в положении 1 и атом водорода в положении 12 в, оба находятся либо в *-положении, либо s,P-положении, подвергают взаимодействию с двуокисью марганца в присутствии органического растворителя при температуре кипения реакционной массы,и полученный винкамон или выделяют в виде рацемата или оптически активных изомеров или восстанавливают комплексным гидридом металла, полуненную изомерную смесь винканол-изовинканола апимеризуют в винканол с помощью алкоголятов щелочных металлов и полученный винканол выделяют в виде рацемата или оптического изомера.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем; что в качестве растворителя применяют толуол.

Источники информации, принятые во .внимание при экспертизе:, 1. T ajaeek СоИ.Czech.. Eked. Cow .

29, 4331 (1964).