Способ получения сложных эфиров аповинкаминола или их солей

 

ОП ИС

Союз Советских

Социалистических

Республик

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К IlATEHTY (61) Доно ли и тельн ы и к патенту (22) ЗаявлЕно 160776 (21) 2381004/23-04 (23) Приоритет — (32) 18 ° 07 ° 75 (31) В 1-57 3 (33) ВНР (43) Опубликовано 25.11.77. Бюллетень № 43 (45) Дата опубликования описания 171177 (51) И. Кл.

С 07 П 519/04

Государственный комитет

Совета Миниотров СССР по делом изобретений и открытий (53) УПК 547.94 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Чаба Лоринц, Мариа Больош, Кальман Сас, Ласло Спорнь, Эгон Карпати и Ева Палоши (ВНР) Иностранное предприятие Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр PT (ВНР) (7!) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ АПОВИНКАИИНОЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

IS гО

Изобретение относится к способу попучения новых сложных эфиров аповинкаминола, которые являются фармакопогически активными соединениями и когут найти применение в медицине. 5

Известен ацетат аповинкаминола, проявляющий биологическую активность (1). его получают ацетилированием аповинкаминола укс сным ангидридом три 100 С. 10

Цель изобретения — получение новых сложных эфиров .аповинкаминола формулы I где R — алкилкарбонильная группа с

3-12 атомами углерода, а также их солей с кислотами, абладающих ценными свойствами.

Новые ацильные производные аповинкаминола формулы I, а также их соли согласно изобретению получают ацилированием аповинкаминола формулы И

НОН8С g,+5 содержащей 3-12 атомов углерода алифатической карбоновой кислотой или реакционноспособным производным такой карбоновой кислоты. Полученное ацильное производное аповинкаминола формулы I превращают в физиологически совместимую соль с кислотой.

В формуле 1 алкилкарбонильная групna R может означать пропионильную, изопропионильную, бутирильную, изобутирильную, валерильную, иэовалерильную, гексаноильную, гептаноильную, октаноильную, нонаноильную, деканоильную, ундеканоильную или лауроильную группу.

В качестве ацилирующего средства могут применяться соответствующие карбоновые кислоты, а также их реакционноспособные производные, например соответствующие галоидангидриды или ангидриды кислот. я1870

Исходное вещество аповинкаминол содержит асимметрический атом углерода и может быть в рацемической или в оптически активной форме. Если в качестве исходного вещества приме5 няют оптически активный, например левовращающий, аповинкаминол, то получают в качестве продукта реакции ацилирования также оптически активные соединения общей формулы 1. Так как терапевтическая активность этих соединений в основном проявляется при левовращающих сложных эфирах, то в описываемом способе используют предпочтительно (-)аповинкаминол в каl5 честве исходного вещества.

Ацилирование проводят в присутствии органического растворителя, такого как хлорированный углеводород, алифатический кетон или пиридин, например хлористый метилен или ацетон. 29

Если в качестве ацилирующего средства используют галоидангидриды кис— лот, то в реакционную смесь добавляют минимально эквивалентное количество кислотосвязующего средства. В качест- Й3 ве кислотосвязующего средства могут использоваться, например, карбонаты щелочных металлов или органические амины. Если в качестве ацилирующего агента применяются алифатические кар ЗО боновые кислоты, то добавляют катали тическое количество кислоты, например соляной, или галоидированный фенол, особенно пентахлорфенол и/или связующее воду средство, например 35 дициклогексилкарбодиимид. Ацилирование осуществляют при температурах от -20 до точки кипения реакционной смеси, предпочтительно при 20-60 С.

По окончании реакции ацилирования,щ рН реакционной смеси доводят до 8-9 путем добавления основания, например гидроокиси щелочного металла. Основание добавляют предпочтительно в виде водного раствора и затем водно-щелочную фазу отделяют, экстрагируют органическим растворителем, например хлористым метиленом, продукт выделяют из объединенных органических фаз путем упаривания растворителя. Продукт О можно очищать путем колоночной хроматографии, например, на окиси алюминия или силикагеля.

Полученные сложные эфиры общей формулы I можно превратить в фармацевтически применимые соли с кислотами.

Для этого полученные в. виде свободного основания сложные эфиры вводят во взаимодействие с неорганической или органической кислотой, например с соляной, серной или фосфорной, или с винной, янтарной, лимонной кислотами или аскорбиновой кислотой. Целесообразно растворять кислоту в эфире .нли ацетоне и к этому раствору добавлять маслообразное основание. 65 и р и м е р 1. (— ) виннокислая соль пропионата аповинкаминола.

A. 1 r (0,0032 моля) (-) аповинкаминола растворяют в 7 мл хлористого метилена, добавляют эквивалентное количество карбоната натрия и затем при перемешивании добавляют порциями при

20-25 С 0,45 г (0,0048 моля) пропионилхлорида. По окончании добавления реакционную смесь продолжают перемешивать в течение 1 ч, за ходом реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь смешивают с 10 мл 2Ъ-ного раствора гидроокиси натрия, перемешивают 10 мнн и оставляют стоять до тех пор, пока не произойдет разделение фаз. Затем водную фазу отделяют и экстрагируют

7 мл хлористого метилена. Органические фазы объединяют, сушат карбонатом калия и затем упаривают досуха.

Остаток после упаривания растворяют в. б мл смеси бензол:этанол 98:2 и хроматографируют на колонне с 20-кратным количеством силикагеля (размер частиц

0,05-0,2 мм). В качестве элюента применяются также смесь бензол:этанол

98:.2. Собирают фракции элюата по 20мп.

Фракции, содержащие (-)пропионат аповинкаминола можно идентифицировать путем .тонкослойной хроматографии (на силикагеле; растворитель — хлороформ: этилацетат:метанол 8:2:1) Фракции (6-13) объединяют и упаривают в вакууме. Полученный маслянистый продукт смешивают с насыщенным раствором винной кислоты в эфире до рН 4. Сразу же начинает выделяться тартрат сложного эфира. Смесь выдерживают 12 ч при

0-5 С. Затем отфильтровывают полученные кристаллы, промывают 8-10 мл охлажденного эфира и высушивают.

Получают 1,15г (-)пропионата аповинкаминола (69,2% от теоретического в расчете на аповинкаминол в качестве исходного вещества); т.пл. 94-100 С; ()ц 48,3 (с =1; в пиридине); R1 0,70 на силикагеле; растворитель — хлороформ:этилацетат:метанол 8:2:1); ИКспектр: 3100, 3000 см 1 (д CH ароматический); 3000, 2800 см (4 СН СНз);

1740 см 1(4 СО; сложноэфирная)у1650см (C=C); 1175 см 1(Ч COC); 740 сМ 1(VC)f)

Вычислено, Ъ: С 63, 1; Н 6,6; N 5, 4

Найдено,Ъ: С 63,0; Н 6,5; N 5,4

Б. 1 r (0,0032 моля) (-)аповинкаминола растворяют в 10 мл хлористого метилена и раствор при перемешивании при 20-25 С смешивают с 0,5 г (0,00 38 молями) пропионового ангидрида. Реакционную смесь перемешивают

16 ч, затем обрабатывают аналогично примеру 1А.

Получают 1,05 г (-)пропионата аповинкаминола (63,2% от теоретического

581870 продукт идентичен веществу пол.ченному по примеру 1А.

В. 0,16 r (0,005 моли) (-)аповиь каминола растворяют в 3 мл ацетона и смешивают с 0,05 г (0,006 молями) пропионовой кислоты и каталитическим количеством соляной кислоты или концентрированной серной кислоты (до рН 2-3). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение

8-10 ч. По окончании реакции реакционную смесь смешивают с водным 2%ным раствором гидроокиси натрия до достижения рН 8-9 и затем экстрагируют (трижды по 10 мл) хлористым метиленом. Органические фазы объединяют, 18 высушивают карбонатом кальция, фильт" руют и упаривают в вакууме. Остаток очищают аналогично примеру 1А путем колоночной хроматографии .

Получают О, 07 г (-) пропионата апоэинкаминола (37% ) от теоретического) .

Пример 2. Виннокислая соль (-)каприлата аповинкаминола.

1 г (0,0032 моля) (-)аповинкаминола растворяют в 7 мл хлороформа. Раст эор смешивают с эквивалентным количеством карбоната натрия и затем при перемешивании при 20-25 С добавляют порциями 0,62 r (0,,0038 моля) хлорангидрида каприловой кислоты. Реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 1А, но вместо хлористого метилена экстрагируют хлороформом и при хроматографической очистке собирают фракции по 30 мл; продукт получают эо фракциях 7-11.

Выход 0,93 r (-)каприлат аповинкаминола (49,1Ъ от теоретического); т .пл . 85-89 С . () 0 41 2 (c=l; в пии ридине); R у О, 75 (на силикагеле; 40 растворитель — бен зол: ацетонитрил (О: 1); ИК-спектр: 3100, 3000 см 1 (СН 1 ) р 3000, 2800 см (4 СНСНз) у

1740 см " (Ч C=O> сложноэфирная);

1) 60 см (ЧСОС); 740 см (ЧСН) . 4

Вычислено,%: С 65,8; Н 7,5; 14 4,8

С И ) 1 08

Найдено.%: С 65,6; H 7,4; Я 4,7

Пример 3. Виннокислая соль (-)лаурината аповинкаминола.

1 г (0,032 моля) (-) аповинкаминола растворяют э 10 мл хлористого метилена. Раствор смешивают с эквивалентным количеством карбоната натрия и затем при перемешивании при 20-25 С добавляют порциями 1 г (0,0045 моля) хлорангидрида лауриновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают еще 2 ч. за ходом реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии. Реакционную 80 массу смешивают с 20 мл водного 2%ного раствора гидроокиси натрия, смесь перемешивают 10 мин и затем оставляют в делительной воронке до разделения фаз. Органическую фазу отделяют, 65 водную фазу зкстрагируют 10 мл хлористого метилена > органические фазы объединяют, высушивают над карбонатом калия, фильтруют и упаря вают в вакууме досуха. Остаток растворяют в

l0 мл бензола и хроматографируют на колонке,. заполненной 50-кратным количеством окиси алюминия (активность

III ). Элюируют бензолом; собирают фракции по 20 мл. Фракции, содержащие продукт, идентифицируют путем тонкослойной хроматографии (фракции

5-13). Фракции объединяют и упаривают в вакууме досуха. Получают 1,29 г (-)лаурината аповинкаминола. Полученный сложный эфир аналогично примеру

1 превращают в тартрат.

Получают 1,34 r (-)лаурината .повинкаминола,(64,4% от теоретического)) т,пл. 78-82 C; () э -39,2 (c l; э пиридине) К 0,77 (на окиси алюминия растворитель - бензол: ацетонитрил

10г1); ИК-спектр: 3100, 3000 см i(ЧСН ароматическое); 3000, 2800 см (ЧСН,СН );

1740 см (Ч С = О), 1650 с)к (ЧСС) у

1220 см (Ч СОС) ) 728 см (V СН) .

Вычислено, Ъ: С 67,4; Н 8,1>ig.4,4

Cs 1Isz0sNz

Найдено,.Ъ: С 67.3r H 8,0; IÌ 4,3

Пример 4. Фосфорнокислая соль (-) пропионата аповинкаминола.

0,37 r (0,001 моля) (-) сложного эфира аповинкаминола пропионовой кис" лоты растворяют в 2 мл ацетона, рН раствора довоцят до 4-5 путем добавления смеси 1 мл концентрированной фосфорной кислоты и 1 мл ацетона, Смесь оставляют стоять 12 ч при О-2 C

/ кристаллы отфильтровывают, промывают

1 мл охлажденного ацетона и высушивают.

Получают 0,23 г фосфорнокислой соли (-)сложного эфира аповинкаминола (48% от теоретического); т.пл. 211214 С; (А)ф -74,1 (c =li в метаноле)у

0,70 (на силйкагеле; растворитель — хлороформ:этилацетат:метанол

8:2:1), Формула изобретения

Способ получения сложных эфиоов аповинкаминола или их солей формулы .с

С2Н5 где 1(— алкилкарбонильная группа

r .3-12 атомами углерода, 581870

Составитель В.Сладков

РЕДантОЛТаЗаГЛЕбЕЛаеаЯ ТЕХЛЕД Д Xea"Л" а" Каллаятблд Xaaaoeaaя

Заказ 3941/3 Тираж 553 Подписное

11НИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Раушская наб. Б. 4 /5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 отличающийся тем, что аповинкаминол формулы 0 ацилируют содержащими 3-12 атомов углерода алифатическими карбоновыми кислотами или их функциональными производными, галоидангидридами или ангидридами в присутствии органических растворителей, таких как хлористый метилен, ацетон° или пнридин, при температуре от минус 20 до 60 С и продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. П тент Франции М 2035784, кл. A 61 К 27/00, 24.12.74.