Способ получения производных винбластина

 

ОП И "" -Я Е

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 623522

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПА1ЕНУУ (61) Дополнительный к патенту г (51) М. Кл, С 07 .0 519/04 (22) Заявлено20.12.76 (21) 2013753/

/242 94 53/2 3-04 (23) Приоритет01. 04.7 4(32) 02.04.73

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изооретений н открытий (31) 347275 (33) США (43) Опубликовано 05.09.78,Бюллетень № 33 (53) УДК 547.752:

;66.6 1 5.7 (088.8) (45) Дата опубликования описания09.08.78

Иностранцы

Джордж Джозеф Куллинан и Коерт Джерзон (США) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Эли Лилли энд Компани" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ВИНБЛАСТИНА

Изобретение относится к способу получения новых производных винбластина, обладаюших ценными фармакологическими свойствами.

Новые амидные производные винбластина получают, используя известный и часто применяемый при получении амидопроизводных алкалоидов метод конденсации гидразидов с аминами jl) Целью изобретения является расширение получения новых представителей класса алкалоидных соединений, а именно их

5 синтетических производных, обладаюших фармацевтической активностью.

Предлагается способ получения производных винбластина обшей формулы 3

ЛЕК вЂ”.",;,. NII

-А 3k -Л rn, де :41k — С1 — - — ки ен

N(ci,, ),,X — в..iо»од, (. N, (!1 -г >уппа, К вЂ” водооод;

К вЂ” водо >од пли С вЂ” (— алкил"

2 - 1 3

R3 ц 4 — (> 115, ини их со 1e >., >co(> заключается в то м, что соединение обшей формулы (1),:;. Я азиднаягру, па, h„, К „, Fi пlc имек;т выш.— указа>п ые значения, подве гают взаимодействию с амином обшей формулы

1 1 И Ii, r« i > имеет вышеуказанные значения, в и; псутствпи хло истого метинена ини хло .истого этилена при комнатной температуре.

Целевые аминопроизводные винбластина вн>деляют в свободном виде или в виде соли, причем дня образования солей при20 меняют такие кислоты, как серная, соляная, фосфорная, азотная, уксусная или бензойная.

П 1 и м е р 1. 4-11езацетиллеурокристин С вЂ,э N --метилкарооксамид.

Раствоо 900 мг леурокристина в

473 мл безводного метанола насыщают газообразным хлористым водо»одом при о темпеоатуое около 0 С,затем вносят в колбу, снабженную сушильной трубкой, и

30 нагревают до комнатной температуры.

После выдержки при этой темпе»атуое в течение 2 1 ч удаля>от летучие компоненты выпариванием в вакууме и остаток растворяют в вс re.

Полученньй1»аство.> под>ценачивают

14 н. оаствооом гидооокиси аммония и нерастворимые в шелочном оастворе основания экстрагируют хлористым метиленом. Экстоакты объединякт, высушива40 ют и выпаривают досуха в вакууме. Остаток представляет собой аморфное твегдое вешество светло-коричневого цвета.

Молекулярный вес, определенный массспектоографией, равен 754, что соответствует теоретичоскoii величине, вычислен" по Формуле, ПЯ О B II!< -cr, -( тре отсутствуе.:. r>r.носа при 16 r 0 см характерная дня 1-формила, но нмеет50 ся, сильная по.roca при 17 0 см, которая характерна для эфира. Л rp-спект» имеет пики п»и 3,61 и 3,85, характеоные для двух карбометоксигрупп, и дополнительный пик при 4,11, характерный для

55 протона у С-4.

Приготавливают оаствор, соде >жаший

500 мг 4-дезацетил-1 — десформиллеурокристина в 75 мл безводного метанола, который предварительно насышают хлорис60

22 4 о. т д r.:,t одом и метиламином при -78 С (соде жит приме.:но 0 . метиламина), налива>от ого E> оакционный сосуд, последни, зако. ва>оч и соде:жимое нагревао, от н .r (0 С в тсчение поименно недели.

Зато,> летучие компоненты удаляк>т выпаоиванием в вакууме и получают 1-дез..ц п:д-2-десфо м> -нлеур кристин С вЂ”.>

-метилка боксамид, кото >ый поедстав. яет собой аморфное твеодое вешество светло †,>пчневого цвета. В И1(-спект»о

-1 обна.>ужена сильная полоса при 1668 см> обусловленная амином, и эфирная полоса и ..ри 1730 см.

Понученньш таким способом 4-geQацетил-1-десформиллеурок1>истин С-3

5 —;. етилкаобоксамид фоомилируют смесью

24 мн 97 -ной муоавьиной кислоты и

2 мл уксусного ангид»ида. Реакционную смесь выдерживают при комнатной темпеоату >е примерно 24 ч, а затем удаляют летучие компоненты выпариванием в вакууме. Остаток растворяют в воде и водный раствор подшелачивают 14 н. раствором гидроокиси аммония, Азотистые основания, не растворимые в щелочном растворе, экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты объединяют, высушивают и удаляют из них хлооистый метилен выпариванием в вакууме. Получают

4-дезацетиллеурокристип С-3 N -метилкарбоксамид- аморфное твердое вашество.

Молекуляоный вес его,определенньш массспектрографией, равен 781, что соответствует тсоретической величине, вычисленной для 4-дезацетиллеурокристин С-3

-метилкарбоксамида по формуле

С„Н„К5 Оа, 44

ЯМР-спектр имеет пик пои 3,(5, характерный для карбометоксигруппы, и пик при 2,69, который характерен дня

N -метилкарбоксамидной гоуппы.

ИК-спектр имеет сильну>о амидную полосу при 1676 см, указываюшую на присутствие более одной амиднс и функции в молекуле, и характеоную эфирную полосу пои 1720 см

4-Лезацетиллеурокристин С-." N -метилкарооксамид превоашают B соответствуюший сульфат с помошью 1";--ного раствора сеоной кислоты. Сульфат представляет с бой аморфный порошок белого цвета.

Аналогично примеру 1 пои замене уксусным или пропионовым ангидридом .>еагента, используемого для формили»ования в этом примеое, можно получить соответствуюшее производное 4-дезацетил — 1-десформил — 1-ацетил (или -1- пропионил)-леурокристин С-3 карбоксами а, b

У станОВлсно, что ац11лирОВанио 1-.:с:;1ацоготовят в соответствии с описаннои выше методикой из 900 мг 4-дезацетилвинбластин С-3 карбоксигидразида. Раствор высу- 0 шивают и его объем уменьшают выпа121 ванием до 20 мл. Затем этот раство наливают в колбу, снабженную сушильной трубкой и мешалкой. После добавления

50 мл безводного этиламина пеакционную смесь пепемешивают при комнатной темпе >ату.пе 2 ч.

1ыпарив летучие компоненты B вакууме, получают попошок пыжевато-копичнового цвета, кото:!I.,û хроматографируют FIQ:i cH

20 ликагелем. Хпоматограмму проявляют смесью эт11...1отата и безводного этано IQ (3: 1 ) . Ф,;Q j. f, с Одержашие 4-дезацетилви1нбластин С-3 1(-этилкаобоксамид, как установлено хроматогпафией в тонком слое, объединяют и паствопитель удаляют выпариванием в вакууме. Получают 450 мг аморфного порошка 1ыжевато-коричневого цвета со следуюшими характеристиками, спектп молекуляпного иона (м/е) 781 (соответствует С Н

25 59 5 7 поглснпения в ИК-спект!e при 1730 см (эфип), 1670 см (амид), 3420 см (N -Н амида), Я».Р-спектп, d 1,18 (трипплет -метильной или этильной гпуппы амида), d 3,28 (кваптет О(— метиленэтильной группы амида), 11" 3,59 (синглет метилового эфирQ).

Сульфат 1-дезацетилвинбластин С-3

N -этилкагбоксамида обпазуется при

40 раствопении указанного выше аморфного попошка в безводном этаноле и установлении пН 4,0 2 .с,-íûì olQcTBopoì серной кислоты в безводном этаноле. Пссле

30

45 удаления растворителя выпас«IBQHHoif в вакууме получают пастворимый в воде рыжевато-копичневый порошок, поедставляюший собой сульфат 4-дезацетилвинбластин С-3 N -этилкарбоксамида.

Аналогично получают 4-дезацетилвин50 бластин С-3 Й -изопропилкапбоксамид.

Это соединение имеет следук>шие хапактеристики: м/е 795 (соответствует

С H N O ): ИК-спекто,: максимумы пог45 5 1 5 7 лошения при 1730 см (эфир), 1660 см (амид)„. ЯМР-спектр: д 1, 16, 1,22 (дублет для изопропила и метила). Сульфат 4-дезацетилвинбластин С-3 N-изопропилкарбоксамида представляет собой

60 тиллсупок 1ист1111а нс Оказывает BoÄ„о, ств11я на Л.-фоп 111л, кэтопый . .. lie. и.«ÿoT» ся в ходе синтс а, П р и м е \! 2. 4-!Лес1ацетилв11нб.1,1С- . тин С-3 N -этилкарбокса ии;:.

PQcTBoo 4- дезапоти: аинбластпн

С-3 ка11боксазида в хлоп1: -.том метилене.Qc 1B»:!ffìf.:fjj B воде амопфп1111 11о,о иок

«,;же F:;jòo-коричневого диета.

А1галогично готовят также 4--дезацети:1ьд1нбластин С 3 М, N -диметилкарбоксамид, котор1:ш имеет сле,1уюшие ха1актерпстикп: м/е 781 (соответствует

С Н N Сс), HK-спектр: максимумы пог59 5 лошония Ilnif 1730 см (эфир), 1620 с (амид), ЯМР-спектр 8 2,96 (C IFfl,ff» г

N -метила), с1 3, 16 (синглет N -метила) . Сульфат 4-дезацетилвинбласти

С-3 N, N -диметилкапб .1кса и:;1а по.-1уfQIoT в в1ц1е раствопимого вводе аморфного порошка пыжевато-копичнев.го цвета.

По описанной выше методике и -.1учают -!-дезацетилвинбластин С- > N -(2-(((, М -диметиламино)-эт:;Ii) -ка .Ооксамид из карбоксазида -; N, N -димет1;амина со следуюц1ими физическими свойствами: максимумы погло, 1с111.я в

-4

ИК-спектпе ппи 3410 с;,. (М вЂ”. (амида), 1740 см (эфп .), 1670 см (а...", i)

ЛМР-спскт Ю "., 1 -1, Р 3, 11 (метилоны этилиденовой функции) Р ",23 (метиль. диметиламиног: уппы); лл/е 82 1 (совпадает с С47Н641 1 О7); 1ка 4 85

64ь 7

7,0; 8,5. Сульфат — Озацетилвинбластина С-3 N t — (N, N -диметиламино)—

-этил) -карбоксамида представляет собой растворимьш B воде аморфный по юшок рыжевато-коричневого цвета.

4-Дезацетилвинбластин С- г(-бензилкапбоксамид готовят по Описанной выше методике, ппименяя оензиламин; продукт имеет следуюшие ха актепистики:

-1 максимумы ИК-спектра при 3420 см (N -Н амида), 1735 см (эфип), 1675 см (амид); ЯМР -спс;тр: д 7,32 (ароматические протоныj, д 3,69 (метиленовая группа бензпла..шда); м/е 843 (соответствует O Н М С1 ). Соответствую5о 6< 5 7 ший сульфат представляет собой аморфный порошок, Оастворимый в воде.

По описанной выше методике получа:от 4-дезацетилвинбластин С-3 11 -цианометилкарбоксамид взаимодействием 4дезацетилвинбластин С-3 карбоксаз;ша с цианометиламином. Полученный амид имеет следуюшие характепистики: макси-1 мумы ИК-спектра при 1630 см (амид), 3420 см (М -Н амида); Я1ч Р-спс.:;Tp;

4,17 (F g- H), 2,80 (N -СНЗ )

3,77 (а. Оматический Н), d 3,69 (Н-метилового эфира), д .,92 (1 17 .гц), 8 4,-1Е (3 0 гц) цианометилен; м/е 792 (соотвстств От - +1-! 1 (О ).

4+ 56 ь 7

П и и м е р 3. Приготовление солей, Другие соли, включая соли с такими неорганическими анионами, как хлорид, 20 Источники информации, поинятые во внимание при экспертизе:

Н5С- О НО; !

М2 Ся

1. Патент CLUA К- 2090430, кл. 2б0-285,5, 25.08.36.

Составитель И. Федосеева

Редактор 3. Бородкина Техред 3. Фанта Еорректор С. Гарасиняк

Заказ 4741/2 Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Пооектная. 4

7 фосфат, нитрат и т.п. а также соли с такими органическими анионами, как аце ат, хлорацетат, трихлорацетат, бензоат, алкил — или арилсульфонаты и т.п., получают из основных амидов по мето- . дике, описанной в примере 1, заменяя 5 соответствующей кислотой применяемую в этом поимеое 1%-ную серную кислоту.

Формула изобр=- -ения

Способ получения производных винбластина обшей QopMyrrrrt !

22 8 где Я вЂ” NH- АР1с -X или КН -AC1c — Arn, где АИ вЂ” С вЂ” С вЂ” алкил-н; > -Й(СНд) <, Х - водооод> C N r.÷û С 1-! - ; vrrrra, Р„- водород;

R - водород или ф— С вЂ” алкил;

R з-(Нц илиих солеи, отличающийся тем, что соединение общей формулы (1), где К вЂ” азидная группа: hü„, Й, 17 и

R+ имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с амином фсрмулы Hfr<44, где R имеет вь шеуказанные значения, в присутствии хлористого метилена или хлористого этилена с последующим выделением целевого продукта.