Республик! > 6565+2 (63) Дополнительный к патенту (22) ЗаЯвлено 128875 (21) 2163136/23-04 (23) Приоритет вЂ” (32) 13. 08. 74 (3!) 92985/74 (33) Япония (Я) м. Ка

С 07 D 211/00

С 07 D 241./00

С 07 р 235/00

//A 61 К 31/00

Государственный комитет. СССР по дмЭн изобретений и открытий

Опубликовано 05.04.79,Бюллетень И 13 (Щ УДЩ 547.574. .3.07 (088. 8) Лата опубликования описания 05.0479 (72) Автори изобретения

Иностранцы Кикуо Сасадзима, Кеити Оно, Масару Накао, Исаму Мураяма, Сигенари Катаяма, Сигео Инаба и XHcao RpiaMoTo (Япония) Иностранная фирма Сумитомо Кемикал Коьпзани Лимитед (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦИЛГИДРАЗОНОВЫХ

СОЕДИНЕНИИ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ бензоил; A вЂ” низший алкилен; К группа общей формулы

15 где ВЯ вЂ” водород, ацилокси или окси;

R вЂ” водород, фенил или бензил, Который может быть замещен в кольце одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоид, низший алкил, низший алкокси илн трифторметил; пунктирная линия указывает .на возможное присутствие дополт нительной одинарной связи; R вЂ” водов род или низший алкил; R u R вЂ” водо-! о» рсд, галоид или низший алкил; R

И .водород или низший алкил; R вЂ” во,-,оИзобретение относится к способу, .П!толучения новых биологически активных соединений, конкретно к синтезу ацилгидразонов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия сна живой организм.

Основанный на известном приеме ацилирования ароматических гидраэонов (1). предлагаемый способ получения ацилгидразоновых соединений общей Формулы в которой R u R вЂ” водород, галоид, 2 низший алкил. низший алкокси, ациламино, N вЂ” низший алкилациламино, N-ap(низший алкил)ациламино, N,N-ди-(низший алкил)амино, Митро или трифторметил; R вЂ” водород или низший алкил; R4 вЂ” С1-С4 àëêàíoèë, С -С5-циклоалкилкарбонил, фенокси-С1-C

-алканоил, фенил-С -Сд-алканоил или

0 а.

Ев ив

656512 род, галоид, низший алкил или низший алкокси; к вЂ” водород, галоид, Я низший алкил, низыий алкокси или трифторметил: n вЂ” целое число от 0 до 2, или их солей заключается в ацилировании соединений общей формулы

Я 5 с-и (!

% N23

И в которой R u R вЂ” водород,,галоид, 10

g низший.алкил, низший алкокси, амино, N,N-ди(ниэкмй алкиЛ)амино, N-низ6 ий алкиламино„ М-ар(низший алкил)амино,ациламино, N-низший алкилацил-. амиио, ННТро или трифторметил; R 15

A и Е имеют укаэанные выше значения.

В качестве ацилирующих средств используют ангидриды или галоидангид- риды карбоновых кислот, ацил которых представляет собой R. 20

Ацилирование осуществляют s ñðåäå инертного растворителя, например ароматического углеводорода (бензбл, толуол, ксилол), амида (диметилформ-, амид диметилацетамид) или эфира ;@ (диоксан, диэтиловый эфир, тетрагйдрофуран), в интервале -температур от

-50ОС до температуры кипения растворителя.

В качестве акцептора кислоты обычно используют основания, например карбонат или бикарбонат щелочного металла, гидроокись щелочного металла или органический амин.

Предлагаемым способом получают такие ацилгидраэоны, как ацетилгидразон, н-пропионилгидразон,. циклопропилкарбонилгидразон, циклогексилкарбонилгидразон, хлорацетилгидразон, бензоилгидразон, бромацетилгидразон, фенилацетилгидразон, феноксиацетил- 40 гидраэон, циннамоилгидразон, трифторацетилгидразон, изобутирилгидраэон и

N,N-диметилкарбамоилгидразон следующих кетонов:.

1-(1 вЂ (4-фторбенэоил)-пропил)-4- 45

-п-хлорфенил-4-оксипипериДЪна

l-("-(2-ацетамино-4-фторбенэил)вЂ”

-пропил)-4-и-хлорфенил-4-оксипиперидина

1-(у-(2-нитро-4-фторбензоил)вЂ”

-пропил)-4-п-хлорфенил-4-оксипиперидина

1-(g â€ (4-фторбензоил)-пропил)-4-м-трифторметилфенил-4-оксипиперидина

1-(g â€ (2,4-дифторбензоил)-пропил)вЂ”

-4-м-трифторметилфенил-4-оксипиперидина

1-(g-(2-диметиламино-4-фторбенэоил) -пропил) -4-м-трифторметилфенил"4-оксипиперидина

1-(Т-(2-ацетамино-4-фторбенэоил) вЂ” В0

-пропил)-4-м-,трифторметилфенил=4-оксидилерндина

8-(-(4-фторбензоил)-пропил )-4оксо-1. фенил-1,3,8-триазаспиро-(4,51-декана 65

8 (3 (2 4-дифторбенэоил)-пропил)-4-оксо-1-фенил-1,3,8-триазаспировЂ” (4,5)-декана

8-(.g -(2-ацетамино) -4-фторбенэоилпропил) -4-оксо-1-фенил-1,3,8-триаэаспиро=(4,5)-декана

1-(-(4-фторбензоил) -пропил) -4вЂ (2-кето-1-бензимидазолинил) -пиперидина

1-(g -(2,4-дифторбензоил)-пропил)вЂ”

-4-(2-кето-1-бенэимидазолинил)-пиперидина

1-(3 -(4-фторбензоил)-пропил)-(2-кето-1-бензимидаэолинил)-1,2,3,6-., -тетрагидропиридина

1-(вЂ (4-фторбенэоил) -пропил)-4"о-метоксифенилпипераэин"-:, 1-.(-(2,4-дифторбензоил) -пропил)-4-о-метоксифенилпиперазина

1- ((Ъ - (4-фторб ьнзоил) -этил) -4-о-метоксифенилпиперазина

1-(g-(4-фторбензоил) -пропил)-4-фенилпиперазина

1-(j -(4-фторбензоил) -пропил) -4-бензил-4-оксипиперидина

1-(-(4-фторбенэоил) -пропил) -4-и-толил-4-оксипиперидина

1-(ф-(4-фторбензоил)) -4-и-хлорфенил-4-оксипиперидина

1-(- (бензоилпропил) -4-м-трифторметилфенил-4-оксипиперидина

1-(ф-(4-фторбензоил)-этил)-пиперидина

1-((4-фторбензоил) -бутил) - 4-и-хлорфенил-4-оксициперидина

1-(-(4-фторбензоил)-пропил)-4-м-трифторметилфенил-.4-ацетилоксипинеридина

1-(Х вЂ (2-нропиониламино-4-фторбенэоил) -пропил)-4-м-трифторметилфенил-4-оксипияеридина

1-(ф -(2-бензоиламино-4-фторбензоил) -пропил) -4-м-трифторметилфенил-4-оксипиперидина

1-("- (2-феноксиацетгламино-4-фторбензоил)-пропил)-4-п-хлорфео нил-4-оксипиперидина

1-(7-(2-фенилацетиламина-4-фторбензоил) -пропил)-4-м-трифторметилфенил-4-оксипиперидина

1-()"-(4-фторбенэоил) -пропил)-4-м-трифторметил-4-пронионилоксипиперидина

1-(4-бензоилбутил)-4-фенилпипераз на

1-(p-бензоилэтил)-пиперидина

1-(p --бензоилэтил)-4-фенилпиперазина

Целевые соединения выделяют в свободном виде или в виде солей.

Пример 1. К 1,5 г гидразона 1 (у -4-фторбензоилпропил) -4-м-трифторметилфенил-4-оксипиперидина в 30 мл сухого тетрагидрофурана при перемешивании и 0-10 С приливают раствор 0,8 r пропионилхлорида в

10 мл сухого тетрагидрофурана, перемео шивают 5 ч при температуре ниже 10 С, выливают в воду со льдом, подщелачивают 28%-ным водным раствором аммиака и зкстрагируют бенэо ом. Экстракт последовательно промывают разбавлен» ным водным раствором аммиака, насыщенным водным раствором поваренной соли, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают в вакууме. Твердый остаток перекристаллизовывают из смеси этанол вЂ” вода и получают пропионилгидраэон 1-(g -(4-фторбензоил) -пропил) -4-м-трифторметилфенил-4-оксипиперидина, т.пл. 128-129 С. о

Пример 2. К раствору 1,5 r гчдразона 1-(1 -(4-фторбензоил) -пропил)-4-м-трифторметилфенил-4-оксипиперидина в 30 мл сухого тетрагид-. о рофурана при перемешивании и 0-10 С приливают раствор 1,5 г феноксиацетилхлорида в 10 мл сухого тетрагидрофурана, перемешивают 3 ч при температуре ниже 10оС, поступают далее, как в примере 1, твердый остаток перекристаллизовывают из зтанола и получают феноксиацетилгидразон

1-(ф -(4-фторбензоил) -пропил) -4-м-трифторметилфенил-4-оксипиперидина, т.пл. 75-78 С. >

56512

Формула изобретения

0,А

20 вЂ” М

Способ получения ацийгидразоновых соединений общей формулы

С-А- 7, 5

К, -,- 4 где R u R вЂ” водород, галокд, низ2 ший алкил, низший алкокск, ацилами10 но, N-низший алкилациламкно, N-apâ€ (низший алккл)ациламино, N N-дивЂ(низший алкил)амкно, нктро или трифторметил; R - водород илк низший алкин; R4 вЂ” С -С -алканокл, C 9-С 15

-циклоалкклкарбойкл фенокск-С -С г 4 4

-алканоил, фенкл-С -С4-алканоил клк бензоил; А вЂ” низший алкклен;

Е вЂ” группа общей формулы.

Аналогично примерам 1 и 2 получают следующие соединения: фенилацетилгидразон 1-(-(4-фторбензоил) -пропил)-4-м-трифторметилфенил-4-оксипиперидина, т.пл. 150151 С, Ф ацетилгидразон 1-(g-(4-фторбензоил) -пропил) -4-м-трифторметилфенил-4-оксипиперидина, т.пл. 163-.16415 С бензоилгидраэон 1-(3 вЂ (4-фтор- 35 бензоил)-пропил)-4-м-трифторметилфениль"4-оксипиперидина, т.пл. 157166 С феноксиацетилгидразон 1-() -(4-фторбензоил) -пропил)-4-и-хлорфенил- 40

-4-оксипиперкдкна, т.пл. 151-153 С о пропионилгидразон 1-(3 -(4-фтор-. бензоил)-пропил)-4-и-хлорфенил-4-оксипиперидина, т.пл. 143-145 С о циклопропилкарбонилгидразон-1-()» вЂ” 45 вЂ (4-фторбензокл)-пропил)-4-п-хлорфенил-4-оксипиперидина, т.пл. 134.вЂ”

144 С. циклопропилкарбонилгидразон 1вЂ” (y â€ (4-фторбензоил)-пропил)-м-трифторметилфенил-4-оксипиперидина,, т.пл. 178,5-182 С феноксиацетилгидразон 1-("« -(4-фторбензил)-пропил)-4-о-метоксифенилпипераэина, т.пл l22-124 С цкклопропклкарбонилгидразон 1- 55 вЂ” (-(4-фторбензоил) -пропил)-4-о-метоксифенилпиперазина, т.пл. 119120, 5о феноксиацетклгидразон 8-(- (4-фторбензокл)-пропил)-4-оксо-1-фе- 60 нил-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декана, т.пл. 163 5 169 С иклопропклкарбонклгидразон 1-. вЂ (1 -(4-фторбензоил) -пропил) -4-(2-кето-1-бензкмкдазолинкл)-пиперидина

-М" () |2 б7 «к

;Х 3-(Ж. ), -с, где R вЂ” водород, ацклокск клк окск;

R6 вЂ” водород, фенкл или бенэкл, который может быть замешен в кольце одним кли двумя заместителямк, выбранными иэ группы, включающей Галоид, йизший алкил, низший алкокси и трифторметил; пунктирная линия указы . вает на возможное присутствие дополнительной одинарной связи; В вЂ” водо7 род или низший алкил; R к Е вЂ” водо8 а род, галоид или низший алккл; R оводород илк низший алк л; R вЂ” водоН род, галокд, низший алккл клк низший алкокси; Ф2 вЂ” водород, галоид„ низший алкил, низший алкокси илк трифторметкл; n вЂ” целое число от 0 до

2, или их солей, о т л к ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формуЛЫ + 1 - с-л «(.) з

2 где R4 и R вЂ” водород, галокд, ьызший алккл, низший алкакск,. аминя

N N-ди(низший алккл)амина, N-низший

I алккламино, N-ар (нкзшкй алккл) амина, ациламино, N-низший алкклацкламино, у, нитро, или тркфтоометил; R э A u l имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с галокдангкдридом кли ангидридом карбононой кислоты ацкл которой представляет соГ бой Rp, в среде кнертнаго раство кИсточники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М., Химия, 1968, с. 431, 450.

k- °,, 7 6565l2 теля в интервале температур от -50 С до температуры кипения растворителя, с последую@им выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли.

Редактор Т. карганова

Заказ 1582/53

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Составитель Б. Чернов техоел М.Петко Корректор А. Кравченко

Тирг 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва, М-35 Раушская наб.< д. 4 5