Способ получения производных тетрагидропиридина или их солей

 

651702

С©юа Со@@тсиик

Социалмстичееен

Республик (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.

С 07 D 405/04

I/С 07 33 307/81

С 07 Х) 211/70 (22) Заявлено 24.09.76 (21)

/240 2 85 1/2 3-04 (23) Приоритет 280274 (32} 02.03.73

Госудвретввнкь.й вомвтвт

СССР по делам кзооретенкй н открытий (31) 3 103/73 .. (33) Швейцария (53) УЙК547.823. .7(088.8) 547. .728.2.07 (088,8) Опубликовано05.03,79.Бюллетень № 9

Дата опубликования оиисания09.03.79

Иностранцы

Карль Шенкер и Раймонд Бернаскони (Шве йца рия ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Циба-Гейги АГ" (Шве йца рия ) (71) Заявитель.(54) СПОСОБ ПОПУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИЙРОПИРИЯИНА

ИЛИ ИХ С011ЕЙ

И

Rg

Изобретение отнэсится к спэсобу получения новых производных тетрагидропиридина нли их солей, который может найти применение в химикэ-фармацевтической промышленности.

Способ восстановления органических соединений боргиаридами щелочных металлов шир>zo применяется в органической химии (1).

Целью изобретения является разработка спосбба получения новых производных тетрагидропиридина, обладающих ценными фармакологическими свойствами, основанного на известной в органической химии реакции.

Поставленная цель достигается способом получения производных тетрагидропиридина общей формулы

2 в которой К „- метил или бензил, но не может быть метильной группой, если А означает этилен и В - метилен и одновременно R2 и 1 каждый означает водород; 3

Ь R и Р независимо друг or друга озна2 З чают каждый водород, низший алкил или низшую алкоксигруппу, хлор, фтор или 6роМ> иний иК вместе означают триметипеновый

2 3 остаток или 1,3-бутадиенильный остаток; !

О Л - этилен и одновременно В - метилен или А - метилен и одновременно В - этилен, нли их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы где Z - означает одновалентный аниэн

Q или эквивалент многовалентного аниона, а

651702

R<,R иР указаны выше, восстанавпнвают юргудридом натрия ипи калил и целевой продукт выдепяют в виде осцова ння ьти сопи, 3аместитепи R u R представляют со- 5 бой низший апкип или нйзшую апкоксигруппу группу с 1-4 атомами углерода, например этин, изопропиц, трет-бутип, этокси-, пропокси-, изапропокси-, бутокси-, ипи изобутоксигруппу, прежде всего метни ипи метоксигруппу.

Триметипеноеый остаток (R и R вместе) находится предпочтительно в положении 5,6, в то время как конденсированное бензопьное кольцо Я + R может нахо- М диться в положении 5,6 ипи 6,7 но йучше в попожении 4,5 °

Наиболее интересны соединении формулы $ где R - водород, хлор, фтор ипи бром, метин ипи метоксигруппа,, предпочти- . 9 тепьно s положении 5, и где Я - водород ипи метил, последний предпочтитепьно вместе с метютом R9, находящимся в положении 6, ипи где Й + R - коиденсиро2

sAHHoe a попожении 4,5 бензопьное копьцо ипи триметипеновый остаток в Ыойожеиив 5,6. Особенно важными явпяются соединения, где Р - водород, хпор, брол4,"ме.тил ипй, метоксигрупйа, предпочтительно . в.попожении.5, К - водород иии прежде

36 всего метил, А - метипен и В - этиаен ипй предпочтительно А — этипен и В - ме типен . .

Восстановпение соединений формупы И боргйдридом натрия ипи калии проводят следующим образом.

К раствору соединения формулы И в метаноле, этанопе ини их смеси с водой постепенно прйбавпяют водный раствор боргйдрида натрия ипи калия, поддерживая

4ф температуру 5-35 С, предпочтитепьно

20-35 С.

Исходные вещества формупы П попучают переведением в четвертичную соль сое43 дийений общей формулы где Р и R. - как указано вмше, при взаимодействии с реакционноспособными сложными эфирами оксисоединений обшей формулы М ОН, где g< имеет вышеуказанные значения.

Реакцию осуществпяки обычными способами в инертном органическом растворителе, например низшем апканопе, этытаце4 тате, тетрагидрофуране ипи диоксане, при температуре rio 100 С;

Соединения формул 1 можно переводить обычным способом в их соли с неорганическими ипи органическими кислотами. Например, к раствору соединения формупы I и органическом растворителе прибавляют кислоту, Предпочтитепьно выбирают органические растворитепи, в которых попучаемая соль трудно растворяется, чтобы ее можно было выделять путем фильтрования. Такие растворитепи представляют собой, например, этитацетат, метанол, эфир, ацетон,метипэтипкетон, смеси ацетонэфир, ацетон-этаноп, метанол-эфир или этаноп-эфир.

Для образования сопей с соединениями формулы 1 можно применять хпористоводородную, бромистоводородную, серную, фосфорную, метан-, этан-, 2-оксиэтансуаьфоновую, уксуную, молочную, янтарную, фумаровую, малеиновую, ябпочную, винную, бензойную, лимонную, салициповую, фенипуксусную, миндальную ипи эмбоновую кислоту.

Пример 1. К раствору70г 1- метип-4-(5-хло р-2-бензофуран иц)-пиридиниййодида в 500 мп метанола прибавпяют,"по каппям при йеремешивании и охпаждении раствор 70 г боргидрида натрии в

150 мц воды, поддерживая температуру не выше 35 С; перемешивают 20 ч при о комнатной температуре, упаривают метаноп в вакууме, водную фазу экстрагируют

2 4 500 ма хлороформа, сушат сульфатом натрия, фипьтрук т и упаривают. Попученный 1-метин-4-(5-хпо р-2-бензофуранип )-1,2,3,6-тетрагидропиридин перекристаппизовывают из гексана, т.пп. 108-116оС.

Вычислено, %: С 67,89; Н 5,69; и 5,56

Найдено, %; С 67 ;9; Н 5,7;" К 5,8.

При действий раствора хлористого водорода в этиаацетате опучают гидрохпорид, который плавится поспе перекристаппизации из этипацетата при 266 С, Выход 40,7 г (7 6%).

Анапогйчно поп учают:

Из 78,2 г 1-мет я-4(5бром-2-бен» зофуранип ) -пиридиниййодида 1-метил-4-(5-бром-2-бензофураниц)-1,2,3,6-тетрао гидропиридин, т.пп. 129 С.

Вычислено, %: С 57,53; Н 4,83;

И 4,79.

Найдено, %: С 57,2; Н 4,7; И 4,6, Выход 47,7 г (87%).

-с

I.

5 : 651

Из 1-метил-4-(5,7-дихлор-2-бензофу ранип)-пиридиниййодида l-метил-4-(5,7-д ихло р-2-бензофуран ил ) -1,2,3,6-тетрагидо ропиридин и его гидрохлорид, т.rm. 286 С, Выход 41,2 r (69%). s

Вычислено, %: С 59,59; Н 4,65;

N 4,97; С0 25,13.

Найдено, %: С 59,4; H 4,5; 8 5,2;

CG 25, l.

Из 66,7 г 1-метил-4-(5-фтор-2-бен- 10 зофуранил )-пиридиниййодида 1-метил-4-(5-фтор-2-бензоф уран ил )-1,2,3,6-те трагидропиридин и его гидрохлорид, т.пл.

252 С.

Выход 37,3 г (69%) ., r5

Вычислено, %: С 62,80; Н 5,65.; и 5,23; F 7,10; CK 13,30.

Найдено, %: С 62,3; Н 5,6; Й 5,3;

Р 71 CK 124.

Иэ 72,6 г 2-метил-4-(5-хлор -6-метил-2-бензофуранил )-пиридиниййодида 1-метил-4-(5-хлор-6-метил-2-бензофуранип)-1,2,3,6-тетрагидропиридин, т.пл. о

262-265 С, и его гидрохлорид, т.пл, 262-.

265 С.

i5

Выход 39,8 г (71%).

Вычислено, %: С 68,83; Н 6,16;

И 5,35; С8 13,54.

Найдено,,ы С 68,5; Н 6,2; Й 5,7;

CR 13,5.

Исходное вещество получают следующим образом.

210 r 5-хлорсалицилового альдегида, 220 г гидрохлорида 4-(хлорметил)-пири35 дина, 750 г карбоната калия и 3,3 г йодида калия нагреваюг в 2 л диметилформ амида при перемешивании в течение 20ч при 80ОС, фильтруют и остагок на фильтре промывают 1 л хлороформа. Обьединен-, ные фильтраты упаривают в вакууме, остаток растворяют в 1 л хлороформа,- ор« ганическую фазу промывают 2 х 1 л 2 н. раствора едкого натра и 1 л воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. 4

Сырой 2- j(4-пиридил)-метокси -5-хлор -, бензальдегид используют дальше без до полнительной очистки.

272 r 2-((4-пиридил)-метокси)-5-хлорбензальдегйда нагревают в течение

30 мйн в атмосфере азота при 300 C.

После охлаждения расгворяют остаток в небольшом количестве метиленхлорида и хроматографируют на 2 кг окиси алюми ния (и ст. акт., нейтральная). Первая фракция, элюированная 5 л метиленхлорида, представляет собой 4-(5-хлор-2-бенэофуранил)-пиридин, Соединение плавится после перекристаллизации из этанола пря с.

702 6

132-133 С. При действии раствора хлорисО того водорода в эгилацетате получают гидрохлорцд, который плавится после перекристаллизации из этилацетата прп

265 С.

142 r 4-(5-хлор-2-бензофуранил)-пи ридина растворяют в 450 мл метанола и перемешивают в 300 мл мегилйодида и течение 15 ч при 40-45 С, охлаждают росто вор до 0 С, отфильтровывают осадок и прр» мывают его на фильтре 500 мл изопропанола. После перекристаллизации из изопропанола 1-метил-4-(5-хлор-2-бензофуранил)-пиридиниййодид плавится при 258260 С.

Лналогично из 269 r 5-бромсалицилового альдегида получают сырой 2- f(4-пиридил )-метокси)-5-бромбензальдегид, из

320 r которого синтезируют 4-(5-брол1-2-бснзофуранил)-пирндин; т.пл. 156о

158 С, и из 168 r последнего получают

1 метил-4-(5-бром-2-бензофуранил )-пиридиниййодид, т.пл. 266-270 С.

Подобным образом из 3,5-днхлорсалицилового, 5-фторсалицилового или 4 метил-5-хлорсалицилового альдегида получают 4-(5,7-дихлор-2-бензофуранил)-, 4-(5-фтор-2-бензофуранил)- и 4-(5-хлор-6-метил-2-бензофуранил )-пиридин, а иэ н их l-метил-4-(5, 7-дихл о р-2-бензофуранил)-, 1-метил-4-{5-фтор-2-бензофуранил)и 1-метил-4-(5-хлор-6-метин-2-бензофуранил )-пиридиниййодид.

П ример 2. К раствору 44 3 г

1-метил-4-(5-метокси-2-бензофуранил )-пиридиниййодида в 350 мл метанола прибавляют по каплям при перемешивании и охлаждении раствор 40 г боргидрида натрия в 100 мл воды, поддерживая температуру не выше 35 С, перемешивают ,-o

20 ч при комнатной температуре, упаривают метанол в вакууме, оставшуюся водную фазу экстрагируют 2х500 мл хлороформа, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Полученный 1-метил-4-(5-мето кс и-2-бензофуранил ) -1, 2, 3,6-те трагидропиридин перекристаллизовывают из циклогексана, т,пл. 99-101 С.

Выход 26,7 r (91%).

Вычислено, %: С 74,05; H 7,04;

8 5,56.

Найдено, %: C 73,4; Н 7,3; 8 5,7.

При действии раствора хлористого водо рода в этилацетате получают гидрохлорид, который плавится после перекристаллиза» ции из этилацетата при 238 С. о

Исходное вещество получают следую шим образом.

7 6517

65,6 г 5-метоксисапиципового апьдегида, 74 г гидрохпорида 4-(хпорметип)-пиридина, 280 r карбоната калия и.2 г йодида калия нагревают в 800 мп диметипформамида в течение 20 ч при100 С, 5 фипьтруют и осч аток на фипьтре промывают 1 п хпороформа. Объединенные фипьт раты упаривают в вакууме и остаток раст-. воряют в 1 и хлороформа. Органическую фазу промывают 500 мп 2 н; раствора t6 едкого патра и 1 и воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, Попученный 4-(5-метокс и-2-6ензофуранип)..пиридин ппавится после перекрис.талпиэации из этипацетата при 123 С.

При действии раствора хлористого водорода в этипацетате получают гидрохпорид и перекристаппизовывают его из э типацетата, т.пп. 228 С.

29,4 г 4-(5-метокси-2-бензофуранип)-> йиридина растворяют в 250 мл метанола и перемешивают в 100 мп метипйодида о . в течение 15 ч при 40-45 С, раствор охлаждают до 20 С, перемешивают с активйрованным углем и фипьтруют через очйшенную диатомитовую земпю, Фипьтрат упаривают в вакууме, остаток перекристап: пизовывают из изопропанопа и получают

l-метин-4-(5-метокси»2-бензофуранип ). -пиридиниййодид, т,пп. 210-212 С.

Пример 3. К раствору 91,0 г . l-метил-4-(7-метокси-2-бензофуранип } -пиридиниййодида в 1500 мп метанопа прибавпяют по каплям при перемешивании и охпаждении раствор 40,0 г боргидрида натрия и 160 мп воды, поддерживая температуру не выше 35 С, перемешивают

20 ч при комнатной температуре, упаривают метанол в вакууме, остающуюся водиую фазу экстрагируют 2 > 500 мп метипенхпорида, сушат сульфатом натрия, фипьтруют и уйаривают. Остаток растворяют в небопьшом количестве метипенхпорида и хроматографируют на 900 г окиси апюми- ния (Ц ст. акт., нейтральная). Первая.

45 фракция, эпюированная 3 и метипенхпорида, представляет собой 1-метип 4-(7-мето кси-2-бензофуранип ) -1,2,3,6-тетра . гидропиридин. Свободное основание плавит-

50 ся после перекристаплизации из пентана при 89-92"С.

Вычислено, %: С 74-,10; Н 7,00; и 5,77.

Найдено, %: С 73,7; Н 7,2; М5,7.

При. действии раствора хпористого водорода в этипацетате получают гидрохпорид, который плавится после перекристап» пизации из этипацетата при 246-248 С, Выход 35,4 г (51%).

Исходное вещество нопучают спедуюшим образом.

106,5 г о-ванипина, 116 г гидрохпорида 4-(хпорметип)пирщ1ина, 420 r карбоната натрии и 2 г йодида натрия нагре» вают в 1000 мп диметипформамида в течение 15 ч при 90-95 С, фильтруют и осадок промывают 1 и хлороформа. Объединенные фипьтраты упаривают B вакууме и остаток растворяют в 1 п хпороформа.

Органическую фазу промывают 500 мп

2 н, раствора едкого патра и l и воды, су .ат сульфатом натрия, фипьтруют и упаривают, Остаток представляет собой смесь

4-(7-метокси-2-бензофуранип }-пиридииа и 2- ((4-пиридип )-метокси)-3-метоксибензальдегида, его используют дальше без допочнитепьной очистки.

140 г смеси, полученной выше, нагрео вают в течение 4 мин ао 250 С в атмосфере азота, После охлаждения растворяют остаток в небольшом количестве метипенхпорида и хроматографируют на 2000 г окиси апюминии (И ст, акт. нейтральная).

Первая фракция, эпюированная 4 и метипенхлорида, представпяет собой 4-(7-метокси-2-бензофуранип)-придин. Соедйнение плавится поспе перекристаппизации из эфира при 138-141 С. При действии раствора хлористого водорода в этипацетате попучают гидрохпорид, т,пп. 240-242 С.

60 г 4 (7-метокси-2-бензофуранип)-пиридина растворяют в 750 мп метанопа и перемешивают с 150 мп метипйоди-. да в течение 15 ч при 40-45 С, расто вор охлаждают до 0 С и кристаллы отфипьтровывают. После перекристалпизации из этанопа 1-метил-4-(7-метокси-2-бензофуранип)-пиридиниййодид плавится при

219 С.

Пример 4. Анапогично примеру

2 из 47,9 г l-метил-4-(5,6-диметокси.-2-бензофуранип)-пиридиниййодида получают 1-метил-4-(5,6-диметокси-2-бензофураниа)-1,2,3,6 тетрагидропиридин, т.пп.

139-141 С, и его гидрохпорид, т.пп.

234-236 С.

Выход 22,8 r (61%). .Вычислено, %: С 62,10; H 6,51; . Я 6,53; СС ll 45.

Найдено, %: С 61,5; Н 6 6" И4,6;

С8 11,5.

Исходное вешество попучают спеду3ошйм образом.

Анапогично примеру 3 из 127,5. г

4,5-диметоксисапиципового апьаегида поцучают смесь 2-. ((4-пиридип)-метокси)65 1702

4,5-диметоксибензальдегида и его про« дукта циклизации.

Эту смесь полностью переводят в 4-(5,6-диметоьси-2-бензофуранил )-пиридин, т.пл. 129-133 С, и его гидрохлорид, т.пл. 5

241»244 С.

Аналогично примеру 2 из 33,3 г 4-(5,6-циметокси-2-бензофуранил)-пиридина получают 1-метил-4-(5,6 -диметокси

-2-бензофуранил)-пиридиниййодид, т.пл. ®э

268 270оС

П р.и м е р 5. К раствору 125 г

1-метил-4-(5-метил-2-бензофуранип )-пи.. ридиниййодида в 750 мл метанола прибав ляют по каплям при перемешивании и охлаждении раствор 60 г боргидрида натрия в 150 мл воша, поддерживая температу-: ру не вьппе 35 С, перемешивают 20 ч при комнатной температуре, упаривают. в вакууме, остаюсцутося водную фазу экстра- Э гируют 2 х 500 мл хлороформа, сушат. сульфатом натрия, фильтруют и упаривают.

Полученный 1 метил-4-(5 метил 2-бензофуранил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин пе ре кристалл изовывают из диизопропвтового эфира, г.цл. 102 С..При действии раство . ра хлористого водорода в этилацетате по-.. лучают гидрохлорид, который цлавится после ттерекрнсталлизации из этилацетата при 243 С.

Выход 57,4 t (61%).

Вычислено, %: С 68,30; H 6,68; и 5,32; С8 13р44.

Найдено, %: .С 68;20; Н 7,05;

М 5,26; СЯ 13,43.

Аналогично из 1-метил-4-(6-метил-2-бензофуранил )-rrrrprlgrrBrrMiogmga полу чают 1-метил-4-(6-метил-2- бензофура . Bmr) 1,2,3,6-тетрагдррпНриаш o rag-„ рохлорид, т.пл. 264 С.

Вычйслено, %: С 68,30; Н 6,88; и 5,32; C6 13,44.

Найдено, %: С 68,2; К 6,9; N 5,3;

СЮ 13,1.

Исходное вещество получают следуФъ шим образом;

173,8 т 5-метилсалицилового алт деги да, 210 г гидрохлорида 4-(хлорметил)- пиридина, 620 t карбоната калия и 7 г йодида калйя нагревают в 1000 мл диметилформамида нри перемешивании в тече» ние 20 ч при 80-90 С, фщтьтруют и фильтрат упаривают в вакууме.с 500 мл диметилформамида. OcTa w pacmopsen я в 1 л хлороформа. Органическую фазу промывают 1 л 1 н. .раствора едкого натри и 1 л воды, сушат сульфатом натрия, Фтять груюг и упаривавг. Остающееся масло цред ставляет собой смесь 2-((4-ппридил)»

-метокси1-5-метилбензальдегида и 4-(5-метил-2-бензофуранил)-пиридина. Его перегоняют s высоком вакууме. Фракц по, перегоняюшуюся при 170-190 C/0,1 мм, для дальнейшей очистки растворяют в небольшом количестве метиленхлорнда и хромагографируюг на 3 кг окиси алюми ния (И ст. акт., нейтральная).. Первая фракция, элюированная 4 л метиленхлори да, представляет собой 4-(5-метил-2-бензофуранил)-пиридин. Соединение плавится после перекристаллизацяи из пентана при

160-162о С.

Аналогично из 173,8 г 4-метилсалицилового альдегида полу тают 4-(6-метил-2-бензофуран mr }-пиридин.

80 r 4-(5-метил-2-бензофуранил }-пиридина растворяют в 150 мл метанола, перемешивают с 150 мл метилйодида в о течение 15 ч при .40-45 С, раствор oxd лаждают до 0 С, выделившуюся соль огфипьтровывают. Остаток на фильтре промывают 500 мл этанола. После перекрис талл изации из метанола 1-метил-4-(5-ме тит 2-бензофуранил)-пиринидиййодид пла вится при 198-200 С.

Аналогично получают 1-метип-4-(6-метйл-2-бейзофуранил )-пиридиниййодид. . Пример 6, Краствору65,6г

1-мегил-4-(нафто(2,1-О -фуран-2-ил)«

-пиридиниййодида в 900 мл метанола прибавляют по каплям при перемешивании и охлаждении раствор 27,0 г .боргидрида нагрия в 110 мл воды, поддерживая температуру rre выше 30" С, перемешивают

15 ч при комнатной температуре, упаривают метанол в вакууме, остающуюся вод- . ную фазу экстрагируют 2 " 500 мл хлоро- форма, сушат сульфатом натрия,: фильтруют и уттаривают. Полученное масло растворяют в 150 мл метиленхлорпда и хроматографируют На 1 Kl OKHQH алюминия (tl ст. акт., нейтральная}. Первые фракции, элюированные 2 л метиленхлорнда, содержат 2-метип-4-(нафто- 2,1-Ь »фу ран-2-ип)-1,2,3,6 тетрагидропиридйн.

Свободное основание, перекристаллизован ное из гексана, плавится при 120-122 С.

Выход 34,7 г (69%).

Вычислено, %: С 82,1; Н 6,5; g 5,3.

Найдено, %: С 82,.1; Н 6,5; К 5,4.

При действии раствора хлористого водо-" рода в этипацетате получают гндрохлорид, который плавится цосле перекристаллизации из эттятацетата при.277 С.

Исходное вещество получают следующим образом.

ll 651702

12

83,4 г 2-оксинафтальдегида, 79,3 г из "Смеси ацетон-изопропанол при 237-. гидрохлорида 4-(хлорметил)-пиридина,. 238 С. Выход 45,6 г (77%).

300 г карбоната калия и 2,5 г йоднда Вычислено, %: С 73, 73; Й 6, 1 9; калия нагревают в 800 мл диметк форм- Я 4,30; С6 10,88. амида прн, леремешивании в течение 20ч > Найдено, %: С 73,43; Н 6,39; И4,41; при 10Q С, фильтруют и остаток на фильт- CS 10,82. ре промывают 1 л хлороформа.. Объединен Исходное вещество получают следуюные фильтраты упаривают в вакууме и ос- щим образом. г таток растворяют в l л хлороформа, Ор- 146 4 г салиципового альдегида

1 В ганическую фазу промывают 2 1 л 2 н. © 196,8 г гидрохлорида 4-(хлорметил)-пираствора едкого натра и 1 л воды, сушат ридина, 750 г карбоната калия и 2 г йосульфатом натрии, фильтруют и упаривают, . дида калия нагревают в 3 л диметилформСырой 2-((4-пиридил)-метокси1-1-нафталБ- амида при перемешнванни в течение дегид используют дальше беэ дополнитель- 15 ч при 8Q-90 С, фильтруют и осадок ной очистки. промывают 1 л хлороформа, объединенные

93,0 r 2-((4-пиридил)-метокси1-1» фильтраты упаривают в вакууме и остаток.

-нафтальдегида нагревают в течение 30 растворяют в 1 л хлороформа. Органичесо мин в атмосфере азота при ЗОО С; Пос- кую фазу промывают 1 л 2 í. раствора

1 ле охлаждения растворяют остаток в не- едкого натра и l л воды, сушат сульфабольшом количестве метиленхлорида и

20 том натрия, фильтруют и упаривают. СыхРоматоГРафиРУют на 2 кг окисй-а ЙОМи- рой о-((4-пиридил)-метокси)-бенэальдения (И ст. акт., нейтральная). Первая .— -- гид используют дальше без дополннтельфракция, элюированная 3 л метиленхлори- ной очистки. да, представляет собой 4-(нафто-(2,1-Я 29Q г о-((4-пнридил)-метокси)-бен.фуран-2»ил)-пирндин, который плавится зальдегида нагревают в течение 30 мин

25 после перекристаллизации из этилацетата при 3QQ C в атмосфере азота. После охпри 137-139 С. При действии pac àðà наждения растворяют остаток в неболь- хлористого водорода и атнлацетате полу шом количестве метиленхлорида и хромачают гидрохлорид, который плавится пос- . тографируют на 3 кг окиси алюминия (И ле перекристаллизации из этилацетата .. ст. акт., нейтральная). Первая фракция, 30 при 295-300 С. " " " " ": елюированная 4 л метиленхлорида, пред51,0 г 4-(нафто-(2,1-) )-фуран-2- ставляет собой 4-(2-бензофуранил) пири; )-пиридина растворяют в 750 мл""мета- дин, Соединение плавится после перекриснола и перемешивают в 100 мл метилйо- таллизации нэ этанола при 132-133 С. дида в течение 20 ч при 40-45 С, раст 99 r 4-(2-бензофуранил)-пиридина

35 вор охлаждают до 0 С, выделившуюся растворяют "в 1600 мл метанола и кисоль отфнйьтровывают и промывают 150 мл нятят о 120 r бензипбромида в течениеизопропанола. После перекристаллиэации 15 ч с обратным холодильником, раст из нзопропанола l-метил-4-(нафто-f2,1-: вор охлаждают до 20 С, перемешивают Ь) "фуран-2-ил)-пиридиннййоднд плавится . с 50 г активированного угля в течение о при 310-315 С (разл.). 10 мин и фильтруют через очищенную диПример 7. К раствору 75 г 1- атомнтовую землю. фильтрат упаривают

-бензил-4 (2 бензофуранил)-пиридинийбро- в вакууме и остаток перекристаллизовымнда в 500 мл метанола прибавляют по: .- вают, из ацетона. 1-Бенэил-4-(2-бенэофукайлям при перемешивании и охлаждении ранил)-пиридинийбромид п авится при раствор 75 г боргидрида натрия в 150 мл 213-215 С. воды, поддерживая температуру не выше П р н м е р 8, К раствору 99 г

35 С, перемешивают 20 ч при комнатной l-метил4-(5,6-диметил-2-бензофуранял)температуре,упаривают метанол-в вакууме, -пиридиниййодида в 1500 мл метанола остающуюся водную фазу зкстрагнруют 2 «прибавляют по каппям при перемешивании

«500 мл хлороформа, сушат сульфатом нат- н охлажденйи раствор 45,0 г боргидрида рня,фильтруют и упарнвают.Полученный 1- . натрия s 190 мл иоды, поддерживая тем«бензил-4(2-бенэофуранил)-1,2,3,6-те1 пературу не выше 35 С, перемешивают при рагидропирндин плавится при перекристалли- комнатной температуре, упаривают метазации иэ диэтилового эфира при 138 С. При нол s вакУуме, осгавшуюся .водную фазу действии раствора хлористого водорода в зкстрагируют 2 < 750 мл хлороформа, суметилацетате- получают гидрохлорид, кото шат сульфатом натрия, фильтруют и упарирый плавится после перекристаллймции вают. Маслянистый остаток перекристалли02

14 нил})-пиридин. Соединение плавится пос- ле перекристаллизации из гексапа прп

168-170 С. При действии раствора хлористого водорода в метинацетате получают гидрохлОрид который плавится после перекристаллизации из этплацетата при

278-280 С.

Аналогично получают:

Из 58,5 г 3,6-дпметилсалицилового альдегида 4-(4,7-диметил-2-бензофура нил)-пиридин, т.пл. 78-80 С, т.пл. гид рохлорида-гидрата 266-269 С.

Из 58,5 г 3,5-диметинсалицилового альдегида 4-(5,7-диметпл-2-6ензофуранил) -пиридпн, т.пл. 107-109 С, т.пл. гидрохлорида 285 С.

Из 62,8 г4,5 (триметилен }-салидилово го альдегида (6-окси-5-инданкарбоксальдегида) 4- (5,6-(триметилен )-2-бензофуранил) пиридин, т.пл. 90-92 С.

79,0 г 4-(5,6-диметил 2-бензофуранил)-пирндина растворяют в 750 мл этанола и перемешивают в 100 мл метипйодида и течение 20 ч при 40-45 С, раствор охлаждают до -20 C и выделившуюся о соль отфильтровывают и йромывают150 мл изопропанола, После перекристаллизацйи из изопропанола 1-метил-4-(5,6-диметил-2-бензофуранил)-пиридипиййодид плавит ся при 219 221 С.

Аналогпчйо получают: Из 79,0 r 4-(4,7-диметил-2-бензофу«, ранил )-пиридина 1-метил-4-(4,7-диметип-2-6eHaofgpitarrn)-пиридиниййодип, т,пл.

316-320 С.

Из 79,0 г 4-(5,7-диметил-2-бензофу ранил )-пиридина 2-метил-4-(5,7-диметил-2-бензофуранил)-пиридиниййодид, т.пл.

268-270 С. Из 83,4 г 4 (5,6-(триметилеп)-2-.бензофуранил) пиридина 1-метил-4-15Д (триметилен)-2-бензофуранил|-пиридиниййодид, т,пл. 194-197 С.

Пример 9. К раствору 56,0 r

1-метил 3-(2-бензофуранил)-пиридиниййодида в 600 мл метанола прибавляют го каплям при перемешивайии и охлаждении раствор 50 г боргидрида натрия в

100 мп воды, поддерживая температуру не выше 35 С, перемешивают раствор в течение 15 ч и прибавляют раствор 50 г боргидрида натрия в 100 мл воды, поддерживая температуру не выше 35 С.

После этого упаривают метанол в вакууме остаюшуюся водную фазу экстрагируют

2 300 мл хлороформа, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, Полученный 1-метин-3-(2-бензофуранин )-1,2,5 j613 6517 зовывают из циклогексана и получа1от 1-метил-4-(5,6-диметил-2-бензофуранил )-1,2,3,6 тетрагидропиридин, т.пл. 1341360С. Выход 61,1 г (95%).

Вычислено, %: С 79,63; H 7,94;

N 5,80.

Найдено, %: С 79,85; Н 8,03;

М 5,69.

При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который плавится после перекристаллизации из ацетона при 231-233 С.

Аналогично получают:

Из 99 г 1-метин-4-.(4,7-диме гил 2бензофуранил }-пиридиниййодида 1-метил-4-(4, 7-диме r ил-2-бе из офу ран ил ).-1,2,3,6-тетра гидропиридин, г.пл. 6971 С, и его гидрохлорид, r.пл. 281

Р

283"С. Вйход 55,0 r (73%).

Вычислено, %: С 69,20; Н 7,215,50; CC 12,79..

Найдено, %: С 68,70; Н 7,26; N5 04„

Cg 12,81.

Из 99 г 1-метин-4-(5-диметил-2-бензофуранил)-пиридиниййодида 1-метил-.4-5,7-диметил-2-бензофуранил }»1,2,3,6Ф б

-тетрагидропиридин, т.rrrr. 99-102 С.

Вычислено, %: С 79,63; Н 7,94;

N 5,80.

Найдено, %: С 79,2; Н 7,9; N5,8.

Т.пл. гидрохлорида 250-252сС. Вы ход 55,0 r {73%), Из 10 2 г 1-метил-4- (5, 6-(триме гилен)-2-бензофурани+тиридиниййодида

1-метил 4-(5,6-(триметилен }-2-бензофуранил) «1,2,3,6-тетрагидропиридин и

его гидрохлорид, т.пл. 263 С. Выход

59,5 г (76%).

Вычислено, %: С 70,46; Н 6,96;

Я 484 CK 1224.

Найдено, %; С 70,5; Н 6,9; Я 4,9;

СЕ 12,3.

Исходное вещество получают следую шим образом.

58,5 г 4,5-диметилсалицинового аль. 45 дегида, 64,0 г гидрохлорида 4-(хлорме-. тил)-пиридина, 240 г карбоната калия и 2,0 г йодида калия нагревают в500мл диметипформамида при перемешивании в течение 20 ч при 150-170 С, фильтруют

50. и остаток на фильтре промывают 1 л хлороформа. Обьединенные фильтраты упарива-. ют в вакууме, остаток растворяют в

150 мл метиленхлорида и хроматографируют на 2000 r окиси алюминия (И ст. акт„нейтральная). Первая фракция, snioированная 2,8 л метиленхлорида, представ-,. ляет собой 4-(5,6-диметил -2-бензофура с

4 .1

15. 651702

Составитель В, Ковтун.

Редактор Т. Шарганова Техред 3 Фанта Корректор Е. Папп

Заказ 838157 Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва„Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 тетрагидропиридин перекристаллизовывают иэ диизопропилового эфира, т.пл. 63 С.

При действии раствора хлористого водорода в этилапетате получают гидрохлорид, который плавится. после перекристаллизации иэ этилацетата при 244-246 С.

Выход 31,6 г (76%).

Вычислено, %: С 67,30; Н 6,46;

И 5,61; С8 14,21.

Найдено, %: С 67,0; Н 6,60; N 5,40; 10

CE 14,06.

Исходное вешество получают следую-шим образом.

40 г 3-(2-бенэофуранип)-пиридина растворяют в 300 мл метанола и переме- >> шивают с 100 мл метилйодида в течение

15 ч при 40-45 С, раствор охлаждают до 0 «(-5) С и выделившуюся сол ь отфильтровывают. Остаток на фильтре промывают 300 мл изопропанола. После перекристаллизации из иэопроцанола 1-метил-3-(2-бенэофуранил )-пиридиниййодид плавится при 222оС

Пример 10. К раствору 36,4 г

1-метил-4 (5,6-диметил-2-бензофуранил)-пиридиниййодида в 800 мл этанола прибавляют по каплям при перемешивании и охлаждении раствор 16,0 r боргидрида калия в 100 мл воды, поддерживая темпе- Зй ратуру не выше 10 С, перемешивают 40ч при 5 С, этанол упаривают. Маслянистый . остаток перекристаллизовывают из циклогексана и получают 1-метил-4-(5Я-диметил-2-бенэофуранил )-1, 2,3,6-тетрагидропиридин, т.an. 124-126 С. Выход 17,3 t . (72%).

Вычислено, %: С 79,63; Н 7,94;

Найдено, %: С 79,85; Н 8,03; N 5,69.

Формула изобретения.

Способ получения производных тетрагидропиридина обшей формулы

В3

Г

4 X-Z, (1)

0 б — а

%2 - Е в которой Я - метил или бензил, но не может быть метильной группой, если A означает этилен и  — метилен и одновременно Р и Я каждый означает водород; з

Я и R независимо друг от друга означают каждый водород, низший алкил или низшую алкокснгруппу, хлор, фтор или. бром, или

К и Я вместе означают триметиленовый остаток или 1,3-бутадиенильный остаток; А — этилен и одновременно В—

\ метилен или А - метилен и одновременно

В - этилен, или их солей, о т л и ч а— ю ш и и с я тем, что соединение обшей формулы 2

1 -. -.

О Rt где К означает одновалентный анион или эквивалент многовалентного аниона, а

Я, К и R указаны выше, восстанавливают взаимодействием с боргидридом натрия или калия и целевой продукт выделяют в виде основания или соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Бартошевич P., Мечниковска-Сто- ° лярчик В., Опшондек E. Методы восстановления органических соединений, M., +И, 1960, с. 243.