Способ получения 4- -(2метокси-5-хлорбензамидо) этил/бензолсульфонамида

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик ()662549 (6I) Дополнительное к авт. саид-ву (22) Заявлено 27,1276(21) 2437611/23-04 с присоединением заявки М (23) Приоритет (51)М. Кл.2

С 07 С 143/78

Государствеииый комитет

СССР по делам изобретеиий и открытий (53) УДК 54 7 . 5 2 5 . .211.1.07(088.8) Опубликовано 1 5Л 5.7 9. Бирллетень Nо 18

Дата опубликования описания 1705.79 (72) Авторы, 1

ИЗОбр8теНИЯ Л. Н. хлапонина, Н. Б. Сергеева, Л. П. Пиво аревич и В. В. Мороз 1

71) З@ в Харьковский научно-исследовательский инстит ( эндокринологии и химии гормонов (5 4) .СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4- (У- (2-МЕТОКСИ-5-ХЛОРБЕНЗАМИДО) .

Э 1ИЛ1 БЕНЗ ОЛСУЛЬФОНАМИДА

Известен способ получения 4-(p†(2-метокси-5-хлорбензамидо)этил) СНт-СН,-НН,+ С1- <О

/ н,<о

1 со осЕ3

МН ее-нн-ен,-ен, So,ài 4

С0 FH СНе —. СЕт 3 10 МН

CHj

Недостатками известного способа являются низкий выход целевого продук-ЗО та в расчете на /Ь -фенилэтиламин и

2-метокси-5-хлорбензойную кислоту

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения 4-(p-(2-метокси-5-хлорбен" замидо)этил)бензолсульфонамида, который применяется в фармацевтической промышленности. бензолсульфонамида (1), заключаю- . щийся в том, что Ь -фенилэтиламин ацилируют хлорангидридом 2-метокси- -5-хлорбензойной кислоты, затем аци-. ламин сульфохлорируют 6,4-кратным избытком хлорсульфоновой кислоты при температуре -10 С и полученный сульфохлорид обрабатывают аммиаком по следующей схеме.

С1

662549

15

НО

-go

С,-,- н- о, Gl-$0 6Rg- К, NH- ОС, Q, NH

НИ нг — 30г СНг СНг-ЗН-СОСНз ЗНу SOg СЕ -СК -ЗН2

0 НЗ

СОС1

3Н2 (0 . СН2-СНг-МК вЂ” С0

ОСЕ3 (31,5% и 45,43) соответственно, низкое качество продукта (т. пл. 202206 С, тогда как чистый сульфонамид плавится при 214-216 С), что вызывает необходимость его очистки.

Очистка сульфонамида приводит к потерям до 303.

Технология выделения сульфохлорида затруднена, поскольку при раз,ложении остатков хлорсульфоновой кислоты путем выливания реакционной смеси на лед он выделяется в виде резинообразного сгустка, трудно отмываемогр от кислот и солей. В производственных условиях, где эта операция проводится в аппарате с охлаждением рассолом при работающей мешалке, сульфохлорид наматывается на мешалку, процесс извлечения его из аппарата трудоемок и .неудобен.!

Отличительным признаком chocoба является новая последовательность превращений исходных веществ в целевой продукт (N-ацетил- -фенилэтиламин сначала сульфохлорируют, затем обрабатывают аммиаком, гидролизом отщеппяют ацетильную.группу и затем проводят ацилирование, см. схему), а также температурные режимы стадий и.соотношения исходных веществ.

II p и м е р 1. К охлажденной до

10О С весом 557 r (4 5 моля) хлорсульфоновой кислоте при интенсивном перемешивании в течение 1,5 ч присыпают 163.г (1..моль) N-ацетил- р -фенилэтиламина, поддерживая температуу реакционной смеси 10-15 C.. Ilo ончании присыпания реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем йагревают при 45-50О С 2, 5 ч. По . охлаждении реакционную смесь медленно выливают на 1-,8 кг толченого льда. Выпавший .кремовый осадок отФильтровывают и промывают на фильтре охлажденной до 10-15ОC дистиллированной водой (3 раза по 200 мл). К охлажденному до 5-7 С раствору 25Ъ-ного аммиака (320 мл1 при интенсивном перемешивании и охлаждении присы1

Целью изобретения является упрощение технологии процесса, увеличение и повышение качества 4-ф-(2-мет«окси-5-хлорбензамидо)-этил)бензолсульфонамида.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения 4(вЂ(2-метокси-5-хлорбензамижо) этил) бензолсульфонамида, состоящем в том, что N-ацетил- fb -фенилэтиламин сульфохлорируют 3,5-7,5 молями хлорсульфоновой кислоты при 5-50 С, полу ченный сульфохлорид обрабатывают водным раствором аммиака при 5-40ОС, полученный сульфонамид гидролизуют разбавленной (1:3) соляной кислотой при кипячении и полученный 4-(p -аминоэтил) бензолсульфонамид ацилируют хлорангидрицом 2-метокси-5-хлорбензойной кислоты в водно-ацетоновой среде при 10-30 С и рН 5,5-7,5 по слео. дующей схеме: пают полученный.сульфохлорид, под- держивая температуру 5-10 С. Реак-. ционную. смесь перемешивают 2 ч при .15-17 С, затем 3 ч при 35-40 С. Ilo окончании реакции сульфонамид отфильтровывают, промывают дважды по

100 мл охлажденной (15 С) водой, сушат и получают 4-(N-ацетамчдоэтил) бензолсульфонамид, выход 179 r, 74%.

45 Т. пл. 169-171 С.

179 r 4-(N-ацетамидоэтил)бензолсульфонамида кипятят в течение 8 ч с 610 мл разбавленной (1:3) соляной кислоты, охлаждают, нейтрализу50 ют 128 мл 40%-ного раствора едкого натра, приливают 400 мл ацетона и, перемешивая и охлаждая реакционную смесь до 15-18 C, приливают по каплям ацетоновый раствор хлорангидри85 да 2-метокси-5-хлорбензойной кислоты (153,7 г хлорангидрида в 500 мл ацетона). По мере понижения рН среды небольшими порциями присыпают карбонат натрия, поддерживая рН

5,5-7,5, затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч и при 30-35ОС 2 ч.. Осадок отсасываю на воронке, Бюхнера, отмывают от хлоридов дистиллированной водой, сушат на воздухе. Выход коли65 чественный, 270 г, т. пл. 290-210 С, 662549

270 r полученного 4-(fb †- (2-метокси-5-хлорбензамидо) этил|бензолсульфонамида суспендируют в 700 мл изопропанола, нагревают до кипения, горячую суспензию фильтруют. Осадок сушат на воздухе, затем в сушильном . шкафу при 80о С. Получают 261 г продукта с т. пл. 213-215оС. Выход в расчете на взятый в реакцию 4-(N-(ацетамидо)этил)бензолсульфонамид 96% на хлорангидрид 94,8%, N-ацетил-) -фенилэтиламин 71%. !О

Пример 2; 406 г (3,5 моля) хлорсульфоновой кислоты охлаждают до 10оС и при интенсивном перемешивании в течение 1,5 ч присыпают

163 r (1 моль) N-ацетил- f5 — фенилэтиламина, поддерживая температуру реакционной смеси 10-15оС, обрабатывают, как в примере 1 и получают

141,5 г (58Ъ) 4-(N-ацетамидоэтил)бензолсульфонамида с т. пл. 168-170ОC.

К 480 мл разбавленной (1:3), соляной кислоты присыпают 141 г 4-(fb-ацетамидо)этил)бензолсульфонамлда (0,58,моля) и кипятят 8 ч. Обрабатывают., как в примере 1, и получают

212 r сульфонамида с т. пл. 20 6-209оС. 5

212 г сульфонамида суспендируют в 550 мл изопропанола, нагревают до кипения, горячую суспензию фильт-, руют. К сырому осадку снова приливают

200 мл изопропанола, нагревают до кипения, горячую смесь фильтруют, оса док на фильтре промывают 70 мл изо-. пропилового спирта, сушат в сушильном шкафу при 80 С в течение 5 ч. о

Выход 184,2 г или 50Ъ в расчете на

N-ацетил-(о -фенилэтиламин, 86% на

4-Я вЂ (ацетамидо)этил бензолсульфонамид и 84,7% на хлорангидрид 2-ме- . токси-5-хлорбензойной кислоты.

Пример 3. 870 r (7,5 моля) хлорсульфоновой кислоты охлаждают до 10 С и при интенсивном перемео шивании в течение 1,5 ч присыпают

163 r (1 моль) N-ацетил- -фенилэтиламина, поддерживая температуру реакционной смеси 10-15оС, обрабатывают, как в примере 1 и получают

183 г (75Ъ) 4- (N-ацетамидоэтил)бензолсульфонамида с т. пл. 168-170 С.

183 r 4-()Ь вЂ (ацетамидо)этил)бензолсульфонамида кипятят в течение ,9 ч с 630 мл разбавленной (1:3) соляной кислотой, по охлаждении нейтрализуют 132 мл 40Ъ-ного едкого натра, обрабатывают, как в примере

1 и получают 275,8 г сульфонамида с т . п . 206-208оС.

275,8 г сульфонамида суспендируют в 720 мл изопропанола, нагревают до кипения и фильтруют. На фильтре осадок промывают 100 мл изопропанола 60 и сУшат 5 ч в сушильном шкафу при

С. Выход 262,6 r (71,3Ъ) в рас15

Формула изобретения

ЦИИИПИ Заказ 26 39/29 чете на И-ацетил-Р -фенйлэтиламнн, 95Ъ на 4-(p †(ацетамидо)этил)бензолсульфонамид и 93% на хлорангидрид

2-метокси-5-хлорбензойной кислоты.

Предлагаемый способ позволяет использовать в качестве исходного сырья N-ацетил- -фенилэтиламин, который получают при восстановлении цианистого бензила в среде уксусного ангидрида. В связи с тем, что сульфохлорированию подвергают амин, ацилированный кислотой жирного ряда, исключается сульфохлорирование ароматического ядра 2-ме- .. токси-5-хлорбензойной кислоты, что имело место в известном способе.

Расход амина на единицу готового продукта сокращается в два раза.

Выход в расчете на хлорангидрид

2-метокси-5-хлорбензойной кислоты повышается на 31,8% (с 63% до 94,8Ъ), в расчете на 2-метокси-5-хлорбензойную кислоту выход повышается на 48,5% так как ацилирование проводят на последней стадии.

Предложенные условия ацилирования позволяют получать целевой продукт с высоким выходом и хорошего качества, так как исключается возможность протекания побочных реакций. Экономический-эффект при производстве

1 кг сульфонамида, учитывая только уменьшение затрат на Р -фенилэтиламин и 2-метокси-5-хлорбензойную кислоту, составляет 232 руб.

Способ получения 4-(†(2-метокси-5-хлорбензамидо)этил) -бензолсульфонамида путем взаимодействия )Ь -фе40 нилэтиламина с хлорсульфоновой кислотой, аммиаком и хлорангидридом

2-метокси-5-хлорбензойной кислоты, отличающийся тем, что, с целью упрощения технологии процесса, увеличения выхода и повышения качества целевого продукта, N-ацетил— (о -фенилэтиламин:сульфохлорируют

3,5-7,5 молями хлорсульфоновой кислоты при 5-50 С, полученный сульфо:,хлорид обрабатывают водным раство.ром аммиака при 5-40 С, полученный сульфойамид гидролизуют разбавлен- . ной (1:3), соляной кислотой при кипячении и полученный 4-(P -аминоэтил)беизолсульфонамид ацилируют хлоран55 гидридом 2-метокси-5-хлорбензойной кислоты в водно-ацетоновой среде при 10-30о С и рН 5,5-7,5.

Источники:информации, принятые во .внимание при экспертизе

1. Патент, ФРГ Р Р21254502, кл. 12о23/12 1974.

Ф

Тираж 512 Подписное

Филиал ППП Патент . г.ужгород,ул.Проектная, 4