Способ получения производных м-диоксан-5-метиламина

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Реслубвик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) ЗаявлЕно 19,02.75 (21) 1978316/

/2 106 12 1/2 3-04 (23) ПРиоРитЕт 071273 (32) 081272 (51) М. Кл, С 07 D 319/06//

A 61 К 31/335

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (33)CmA (31) 313221

Опубликовано 150579, Бюллетень № 18

Дата опубликования описания 1505,79 (53) УДК 547. 841.07 (088. 8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Ричард Нолан Бухер (США) Иностранная фирма Эли Лилли знд Компани (CltIA) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

И-ДИОКСИН-5-METHJIANHHA

1

Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных м-диоксан-5-метиламина формулы 1

R R1

Г . -СН вЂ” 0

At — 1Н ьН СНг

СН вЂ” 0

Нг где R и кг — метил или R и R> вместе со связанным с ними атомом азота образуют пирролидиновое или пиперидиновое кольцо, R — атом водорода или метил, Ar — фенил,галоидфенил,мет оксифенил,метилфенил, 20 ацетоксифенил или бензилоксифенил, при условии, что когда Ar — замещенный фенил, то заместитель не занимает мета-положе- 25 ния фенильного кольца.

Эти соединения обладают ценными биологически активными свойствами °

Способ основан на известной в органической химии реакции взаимодей- 80 ствия амина с кетоном в присутствии катализатора при нагревании с последующим получением енамина.

Целью изобретения является получение новых соединений . — производных м-диоксан-5-метиламина формулы I обладающих биологической активностью.

Предлагаемый способ заключается в том, что соединение формулы II

0 . СНг 0

Аг — C — СН СНг

- СН вЂ” 0! пг

R Ar имеют указанные эначегде ния, подвергают взаимодействию с амином формулы III, Кг

R где R u R имеют указанные значения, в присутствии четыреххлористого титана в среде органического растворителя при нагревании с последующим восстановлением полученного енамина гидрированием в присутствии палладия в качестве катализатора.

Нагревание предпочтительно прово- дят при температуре кипения реакционз

663 ной среды и в качестве органического растворителя используют предпочтительно бензол.

В качестве катализатора гидрирования используют 5%-ный палладий на угле °

Исходные соединения получают взаимодействием эквимолярных количеств замещенного или незамещенного фенилпропенилкетона и триоксана при температуре кипения, с обратным холодильником, в хлороформе, в присутствии эфирата трехфтористого бора. Реакцион-3 ную смесь разлагают выпиванием ее в смесь льда и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Образовавшийся расплав экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают, сушат и упаривают, 15 получают в остатке масло. Масло дистиллируют и получают производное

5-бензоил-4-метил-м-диоксана, которое подвергают взаимодействию с избытком амина в бензоле, в присутствии четыреххлористого титана. По окончании реакции осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают, получают неочищенный енамин. Енамин обрабатывают этанолом и гидрируют в присутствии 5Ъ-ного палладия на угле.

Соединение выделяют кислотно-основной экстракцией, хроматографии на силикагеле, используя систему этилацетат-беиэол в качестве элнента. Соль получают обработкой эфирного (этерального) раствора свободного основания газообразным хлористым водородом и получают чистый гидрохлорид N,N-4-триметил-м-диоксан-4-метиламина после перекристалли- 35 зации из метанола-этилацетата.

Соединения формулы I содержат минимум один асимметрический атом углерода (у метиламина). Следовательно, возможны две различные формы каждого 40 соединения, состоящие из энантиомерной пары, которую можно разделить на право- и левовращанщие изомеры. При замещении в несимметрическом положении м-диоксанового кольца, например, 45 в положении 4, содержатся два дополнительных асимметрических углерода.

В таком случае возможны восемь различных форм для каждого соединения °

Оптическое разделение подобных смесей приводит к получению чистых энантиомеров. Разделение соединения с тремя центрами асимметрии является сложным делом, требующим разделения четырех диастереоизомерных пар.

В соответствии с предпочтительной формой осуществления dF-N,N-диметил-с -фенил-м-диоксан-5-метиламин разделяют для получения 6 -N,N- äèìåòèë— о -фенил-м-диоксан-5-метйламина при помощи моногидрата дибензоил- P -вин- 60 нокаменной кислоты. Раствор df-N,N-диметил-с -фенил-м-диоксан-5-метиламина в этилацетате обрабатывают раствором половины эквимолярного количества моногидрата дибензоил-3-вин- 65

305 нокаменной кислоты в этилацетате.

Тут же выделяется соль. Кристаллиза цию осуществляют добавлением метанола и нагреванием на паровой бане.

Кристаллизация завершается после выдержки в течение ночи .(до утра). Собирают тетрат и перекристаллизовывают на этилацетате с минимальным количеством метанола (необходимого для растворения). Собирают кристаллическую соль, перекристаллизовывают, получают чистую 0 -N,N-диметил- Ф.-фенил-м-диоксан-5-метиламиновую соль дибензоил- 3 -виннокаменной кислоты.

Эту соль диспендируют в дистиллированной воде и подщелачивают раствором гидроокиси аммония. Подщелоченную смесь экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промЫвают, сушат, упа- ривают, получают твердый остаток.

Твердый 1 -амин обрабатывают эфиром и затем газообразным хлористым водородом, получают чистый гидрохлорид

f-N,N-диметил- о(.-фенил-м-диоксан-5-метиламина после перекристаллизации из метанола-этилацетата.

Пример 1. А ° 5-Бензоил-м-диоксан. К 500 мл ацетонитрила добавляют 60 г (0,5 моля) ацетофенона и 150 г (5,0 моля) параформальдегида.

В перемешиваемую реакционную смесь приливают по каплям 213 r (1,3 моля) эфирата трехфтористого бора. Смесь достигает температуры кипения после того, как прилита половина эфирата трехфтористого бора. Загрузку заканчивают и реакционной смеси дают кипеть (с обратным холодильником) 2 ч.

Охлажденную реакционную смесь перемешивают со смесью льда, воды и насыщенного раствора бикарбоната натрия.

Образовавшийся расплав экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают под вакуумом до получения в остатке масла. Его дистиллируют и фракцию, перегоняющунся при 115-120 C (0,5 мм рт.ст.), собирают, получают 40 г 5-бензоил-м-диоксана, который характеризуется ЯМР- спектром.

Б.Гидрохлорид N,N-диметил-с .-фенил-диоксан-5-метиламина.К 9,5 г (0,05 моля) 5-бензоил-м-диоксана и 20 мл безводного диметиламина в 200 мл бензо,— ла, охлаждаемых ледяной баней, при перемешиванин в атмосфере азота приливают по каплям 2,75 мя 4,75 r, или

0,025 моля) четыреххлористого титана. в 50 мл бензола. После нагревания до комнатной температуры реакционную смесь нагревают 5 ч при кипении (с обратным холодильником), Охлажденную реакционную смесь отфильтровывают, фильтрат упаривают под вакуумом, получант в остатке масло. Масло обрабатывают 200 мл этанола и гидрируют при

50 фунт/кв.д. в присутствии 0,5 г

5%-ного палладия на угле 6 ч. Катали305 амингидрохлоридь т.пл. 2300 С разло жение.

Вычислено, %: С 61,87; Н 8,16;

N 5,15

С,4 Н21 БО2 НСФ

Найдено, %: С 61,90; Н 8,42;

5 N 4,97.

Пример 8. N N-Диметил-Ф— †(4-бензилоксифенил)-м-диоксан-5-метиламиногидрохлорид, т.пл. 210 С, разложение.

10 Вычислено, %: С 66,02; Н 7,20;

N 3,85, С2, Н„ НО, НСЕ

Найдено, %: С 66,07; H 7,12;

N 3,81. 63 затор отфильтровывают, фильтрат упаривают под вакуумом,:в остатке получают масло, которое обрабатывают эфиром. Эфирную фазу экстрагируют разбавленной соляной кислотой и промывают водой. Объединяют кислый экстракт с промывной водой и подщелачивают едким аммонием. Основной раствор экстра/ гируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают под вакуумом, получают 6 г масла. Масло обрабатывают эфиром, затем газообразным хлористым водородом. Соль собирают, перекристаллизовывают из метанола-этилацетата и получают 3 г гидрохлорида N N-диметил-Ф.-фенил-м-ди- 15 оксан-5-метиламина, т.пл. 172 С.

Вычислено, %: С 60,58; Н 7,82;

N 5,43.

С Н NO НСф

Найдено, %: С 60,83; Н 7,90;

N 5,58.

Используя методику примера 1, получают соединения следующих примеров.

Пример 2. N,N-Диметил-ñ4.— †(2-хлорфенил)-м-диоксан-5-метиламингидрохлорид, т.пл. 220 С, разложение.

Вычислено, %: С 53,44; Н 6,55;

N 4,79;

С,з Н„С1 НО НС

Найдено, %: С 53,62; H 6,79;

Зо

N 4,97.

Пример 3. N,N-Диметил-of.—

†(4-хлорфенил)-м-диоксан-5-метиламингидрохлорид, т.пл. 219 С, разложение.

Вычислено, %: С 53,44; Н 6,55;

4, 79. 35

C H CLI NO HC

Найдено, %: С 53,37; Н 6,62;

N 4,67.

Пример 4. N,N-Диметил-сА.— †(2,4-дихлорфенил)-м-диоксан-5-метил- 40 амингидрохлорид, т.пл. 230 С, разложение.

Вычислено, %: С 47,95; Н 5,261

N 4,30; С1 32,66.

C1Ü Н17 СР2NO НС1 45

Найдено, %: С 48,05; Н 5,49; М 4,16;

СЕ 32,42.

Пример 5. N,N-Диметил-d.—

-(4-фторфенил)-м-диоксан-5-метиламингидрохлорид, т.пл ° 195-196 С.

Вычислено, %: С 56,62; Н 6,95;

N 5,08.

С Н„ FNO2 ° HCK

Найдено, %: С 56,75; Н 7,22;

N 5,30.

1. Способ получения производных м-диоксан-5-метиламина общей форму20 лы где Ни Н

К2

Ar отли соединение

А1 — 1 к

МН

R где R u R имеют указанные значе1 ния, в присутствии четыреххлористого титана в среде органического растворителя при нагревании с последующим восстановлением полученногo енамина гидрированием в присутствии палладия

65. в качестве катализатора.

Пример 6. N,N-Диметил-о -(4-метоксифенил) -м-диоксан-5-метиламингидрохлорид, т.пл. 194-195 С.

Вычислено, %: С 58,43; Н 7,71;

-.N 4,87.

С 4 Нgg ИОь ° НСГ

Найдено, %: С 58,55; Н 7,69;

N 4,73.

Пример 7. N,N-Диметил-ck— †(2-метилфенил)-м-диоксан-5-метилФормула изобретения к Л1

К СН2- О»

CH — СН СН

СН вЂ” 0

I к — метил или R и Н.(вместе со связанным с ними атомом азота образуют пирролидиновое или пиперидиновое кольцо; — атом водорода или метил, фенил,галоидфенил,метоксифенил, метилфенил, ацетоксифенил или бензилоксифенил, при условии,что когда Аг — замещенный фенил, то заместитель не занимает мета-положения фенильного кольца, ч а ю шийся тем, что формулы II .- СНз — 0 — Сн Сн, IH — 0

Н где R u Ar имеют указанные значения, 2 подвергают взаимодействию с амином формулы

2. Способ по п.l о т л и ч а юшийся тем, что нагревание проводят при температуре кипения реакционной среды.

66 3305 е

3. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве органического растворителя используют бензол.

Р Р P

Заказ 2733/6

2 Тираж 512. Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва, Ж-35 Раушская наб. д, 4(5

Филиал ППП Патент,; г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Составитель И. Дьяченко

Редакто Е. Хо ина Тех ед М. Келемеш Корректор М. Пожо