Способ получения производных -диоксан-5-метиламина

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН Я

Союз Советских

Социалистииеских республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительное к патенту (22) Заявлено 07.12.73(21) 1977567/23-04 (51) М. Кл.

С 07 9 31 9/06

//А 61 К 31/335 (23) Г1риорнтет — (32) 08. 12.72 (3! > 313221 (33) США (43) Оиублнковаио05.01.78&оллетеяь № 1

Государственный квинтет

Сооото Мнннстроо СССР по делам нзооретеннй н открытой (53) УДК 547 614.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 13.01.78

Иностранец

Рич ард Нол е н Бухер (СШЛ) (72) Автор изобретения

Инос тр внная фирма Эли Лилли энд Компани (СШЛ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДЕ1ЫХ M-ДИОКСАН-5-METHË ЛМ ИНЛ

Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных м-дноксан-5-метиламина обшей формулы

К К

СН2-О .

Ap — СН вЂ” СН СН-Ж (Ц

Снг-О е а где R - водород или метил; R - метил .;или R и R вместе со смежным атомом азота . вбразуют азиридиновое, пирролидиновое или пиперидиновое кольцо;

R — водород, С -C> - влкил или фенин !5

Ap - фенин, галоид-, меток и-, метил-, трифторметил-, окси-, апетокси- и бете нлоксифенил или Э-пиридил при условии, что когда Ae — замещентитй фенгл, заместитель.не находится в мета-полокеиии бен- чд юльтюго кольна, которые обладают биологитеской активностью.

Основанный на известной реакции взаимодействия 1,3-диона с формальдегидом с последуюшим получением и-диоксана (1), пред->5

2 лвгаемый способ получения производных м-диоксвн-5-метиламина, заключается в том, что соединение обшей формулы в и

/ Н2O !

Ap — Ск —

4 % +2 + где К и R - одинаковые или рвзличнйе, метил или бензил, или и и R вместе с

4 б атомом азота, с которым они связаны, образуют аэиридиновое, пирролидиновое или пиперидиновое кольцо; Ар имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с альдегидом обшей формулы R СНО, где

В

1т - как указано выше, в присутствии ком3 плекса трехфтористого бора при нагревании в среде оргайического.растворителя с последующим выделением целевого продукта или в случае, когда R и/или Я вЂ” бензил, вос4 8 становнтельно дебензилируют и при Reo6xoдимости метилируют по крайней мере один ! 4 из R. u R галоидалкилом и выделяют целевой продукт.

587861

Ъ ,К 4,90:

И 5,14.

Обычно реакцию прово>т при температуре кипения реакционной среды в ацетонитриле.

К пригодным кислотам, используемым для образования солей, относятся такие минераль5 ные кислоты, как соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная, фосфорная, азотная, и такие карбоновые кислоты, как уксусная, лимонная, малеиновая, винная.

Восстановительное дебенэилирование метилбензиламина проводят в амфотерном раст- ворителе, например 95%-ном этаноле, цри давлении водорода 1-4,2 кг/см в присутстй вии в качестве катализатора палладия на угле или платины до образования соединения формулы, rge R - метил и Я

4 а водород, или полученное дебенэилированное соединение алкилируют галоидметилом известными способами до получения соединения формулы 7, где R и R - метил. ур

4 2

Целесообразно 2-(р(.-диметиламино)-бен-; зил-1,3-пропандиол и 1,5 молярного эквиве4 лента параформальдегида нагревать с обрат ным холодильником в ацетонитриле с 3 молярными эквивалентами эфирата треххлорис. того бора Ь+ечение нескольких часов, охлажденную реакционную смесь выливать в насыщенный водный pacraop бикарбоната натрия, экстрагировать смесь эфиром, промывают экстракт, сушить и выпаривать до получения мас- >р ла. При обработке эфирного раствора вь>делеиного масле газообразным хлористым водоро- дом образуется гидрохлорид Ю, К -диметил— oC-фенил-и-диоксан-5-метил амина.

Соединения формулы (имеют по край-,з5 ней мере один асимметрическчй атом углерода метиламина. Поэтому возможно сушест вование пары энантиомеров, которую можно разделить на 2 — и Э вЂ” изомеры. При разделении такой смеси выделяют чистые энан-,Ю тиомеры. Разделение соецинений с тремя асимметрическими центрами является трудной задачей, связанной с выделением четырех диастереомернь>х пар.

Обычно М, К -ди>летил-К-фенил-м-ди- 4S оксан-5-метиламин обрабатывают моногидратом дибензоил- 0 -винной кислоты для получения dP — К,К -диметил-ö(.-фенил-м-диоксан-4-метиламина. dB -И,Й -Диметил-К-фенил-м-диоксан-4-метиламин, растворен- Р ный в этилацетате, обрабатывают 0,5 молярного эквивалента моногидрата дибензоил- 0—

-винной кислоты в этилацетате. Иэ раствора сразу же выделяется масло, кристаллизуюшееся при добавлении метанола и нагревании iS на паровой. бане. После выдержки в течение ночи соль собирают, перекристаллизовывают из этилацетата с минимальным количеством метанола, необходимым для растворения, собирают соль и снова кристаллиэуют для по- > р

4 лучения чистой соли > (> -Я,К -диметил-сК-фенил-м-диоксан-5-метиламина и дибензоил- 3 -винной кислоты. Эту соль суспендируют в дистиллированной воде, подщелачивают гидроокисью аммония, экстрагируют эфиром, >тромывают экстракт, сушат и вьп>аривают досуха. Твердый -амин переносят в эфир, обрабатывают газообразным хлористым водородом и полученный чистый гидрохлорид $—

-К, К вЂ” диметил-аС-фенил-м-диоксан-5-метиламина перекристаллизовывают иэ смеси метатюлэтилацвтат.

Пример - 1. Гидрохлорид И,H --диметил-а -фенил-м-диокс анб-метил амина.

К 2-(аС-диме тиqамино) -бенэил-1, 3-пр пандиолу (137 r 0 66 моль) и параформал дегиду (300 г„10,0 моль) приливают ацетонитрил (1000 мл), добавляют. по каплям при перемешивании эфира трехфтористого бора (500 мл, 560 г) и нагревают 2 час с обратным холодильником. Охлаждают, выливают в насыщеннь>й раствор бикарбоната натрия и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают до получения масла.

Эф фирный раствор масла обрабатывают газообразным хлористым водородом и получают

97 г гидрохлорида, т. пл. 172 С (метанолэтилацетат).

Вычислено,%:С 60,58; Н 7,82; К 5,43.

13 9

Найдено, 9o. С 60,78; Н 8,03; К 5,40.

Пример ы 2-12. Используя методику примера 1, получают гидрохлориды H,g—-диметил-»>(.-{ 6,)-м-диоксан-5-мети IAMBHB, перечисленные в таблице, а также

Гидрохлорид 1-fck -(м-диоксан-5-ил)-4-хлорбензил -пиперидина, т. пл. 195 С (разл.).

Вычислено,%: С 57,84; Н 6,98; Я 4,22;

СС 2 1,34.

С Н CEKО ° НС .

Найдено, %: С 58, 14; Н 7,01; К 4,30;

С 2 1,42.

Гидрохлорид 1-(d.-(м-диоксан-5-ил)-бен зиад-пирролицина, I . пл. 207 С (разл.). о

Вычислено,%:С 63,48; Н 7,81; l4 4,94.

С Н, КО - НСЕ.

Найдено, .%: С 63,73; Н 8,08; К 5>20.

Гидрохлорид К,NГ-2-триметил-оС-(4-метилфенил)-м-диоксан- 5-метиламина, т..пл.

188-190 С

Вычислено,%: С 63,04; Н 8,46;

С Н,, (Р МО,, НСC.

15 24 2

Найдено, %; С 63,05; Н 8,69;

587 861

Пример 13. Разделение dR -М,H— метил-К-фейил-м-диокс ан-5-ме Фил ам ина.. бВ -К .И -Циметил-ф -фенил-м-диоксаг

-5-метиламин (1106,5 r, 5,0 моль) растворяют в этилацетате (4 л). Моногидрат дибенэоил-g -винной кислоты (940,8 r,2,5 моль) растворяют в этиляцетате (4 и) при нагревании. Теплый раствор винной кислоты добавляют к раствору амина, наблюдая мгновенное образование масла, добавляют метанол (300 мл),. нагревают на паровой бане (происходит кристаллизация масла) и оставляют на ночь. Полученную соль перекристаллизовывают из этилацетата (5 л) с мини- мальным количеством метанола, необходимым!5 для растворения. После вторичной перекристаллизации соли получают 548 r .соли Я

-К,К -диметил-с -фенил-м-диоксан-5-метил» амина и дибензоил-Я -винной кислоты, т.пл. о 2Ь" о

133 С; Щ = + 61,40 (c=l, этаноп).

Соль g — g, f4--диметил-сС-фенил-м-диоксан-5-метиламина и дибензоип- < -винной кис-" лоты (543 r) суспендируют в дистиллированной воде, подщепачивают гидроокисью ам+ мония, экстрагируют эфиром, промывяют эк25 стракт водой, сушат над безводным сульфа-. том магния и выпаривают..Полученный твердый остаток (2.10 г) помещают в эфир, обрабетывают газообразным хлористым водоро30 дом, перекристалпизовывают осадок из смеси метанол-этилацетат и получают 156 г гидрохпориде г. -И,М -диметил-К-фенил-м-диок2сан-5-метипамина, т. пл. 202-203 С; о

P) = -92,6 (с = 51,825 мг/5 мл, вот о да). аи 35

Вычислено, 6: С 60,58; Н 7,72; К 5,43;

СМ 13,75.

С Н Ио ° НС1 °

Найдено, %: С 60,83; Н 7,58; N 5,51;

Ct, 13,67.

Пример 14. Малеат H.,}4-диметил-а -(4-метипфенил)-м-диоксан-5-метиламина.

2- (N -Диметиламино-4-метилбензил)-1,3-пропандиоп (2 г) и параформальдегид (10г)!5 в ацетонитриле (50 мл) обрабатывают эфиратом трехфтористого бора (3 мл), как в примере 1. После экстракции смеси получают масло (2 г), которое обрабатывают малеиновой кислотой (1 г) в этилецетате. После перекристалпизации соли из смеси метанол-этилацетат получают 1 5 r целевого мао леата, т. пп. 138 С.

Вычислено,%. С 61.,52; Н 7,17; )(3,99.

С Н, г(О, С Н 0

14 21 2 4 4 4

Найден >, %: С 61,60; Н 7,38; К 3,80.

Г! р и м е р 15. Лигидрохлорйд М,N-циметип-aL-(" пиридил)-м-диоксан-5-метипамина.

Подобно примеру 1 из 2-(а -пиметипямино-(З-пиридип)-метил)-1, 3-ироияндиопя (7 г), параформяпьдегидя (30 r) и эфиретя треххлористого бора (50 мп) в ацетонитриле (100 мп) получают свободное основание (6 г), которое в эфире обрабатывают газо« обрезным хлористым водородом, и получают

1 r целевого днгидрохлорнца, т. пл. 136 С. (метанол-этиляцетят) .

Вычислено,%: С 48,82; Н 6,83; 8 9,49.

С12Н !ч „02 !3 Р

12 18 2 2

Найдено, %: C 48,65; Н 6 69 8 9,60.

Пример 16. И, И -2-Трнметип-!! -фенил-м-диокс ан-5-ме ти и ями и.

К раствору 2-(А -диметипямино)-бензип-1,3-пропандиопа(2,5 г, 0,012 моль) в ецетонитрипе (25 мп), добавляют воду (7,68г, 0,48 моль), ацетальдегид (10 мп) и эфирет треххлористого бора (3,01 мл, 0,024 моль), перемешивают в течение ночи, нагревают

1 час на паровой бане, охлаждают, выпивеloT в гидроокись аммония и экстрагируют эфиром. Экстригт промывеют водой, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха. Остаток перекристяллизовывиот из гексана и получают 0,44 г целевого вещества, т. пл.. 140-143 С,, о

Вычислено;%: С 71,46; Н 9,00; К 5,85.

14 21 2

Найдено %: С 71,22; И 8,92; К 5,68.

Пример 17 и 18, Кяк в примере

16, из 2-(ч(-диметипямино)-бекзип- J,Ç-прбпандиопа и соответствующего яльлегиде получают Я, Я -циметип-2-этип- с .- еиип-м-диоксан-5-метипамин, т. пп. 95-98 С

Вычислено,%: С 72,25; Н 9,30; К 5,г. 2.

15 23 2

Найдено, %. С 72,49; Н 9,60; М 5,69. (л(,N -Диметип- ñ -2-дифенип-м-диокся: о

-5-метиламин, т. пп. 1 05-1 08 С

Вычислено,%: С 76,74; Н 7,80; И 4,7 1.

19 23 2

Найдено, %: С 76,91; Н 7,62; ! 4,45.

Пример 19. Гидрохпорид М-метип-d.-Женил-м-диоксан-5-метипамиця.

2-(а(-г! -Метилбензиламино)-бензип-1, -.

-пропандиол (120 г), парафорчяпьлегид (100 г) и яфират треххлористого боря (-00 мп) нагревиот в течение ночи с обратным холодильником в ацегонитрипе (500 мп), выпивают в гидроокись аммония и после поспг дующей обработки получают свободноe основание (84 г) в виде масла. Из этого масле готовят 25 г гидрохпорида К -бензип-Я587 8В1

7 метил- еЦвнил-м-диоксан-5-метиламина, т. ял, 193-195 С, идентифицированного методом ЯМР-спектроскопии.

М -Бенвнл-g -метие-я(:феннл-м-диоксан.

-5-метиламин (18 г) гндрогенизируют при давления 4,2 кг/см в этаноле (80 мл) и присутствии 5%-ног налладия йа yrne (0,9г) 8 о.

s качестве к; тализатора при 35 С в течение 1.,25 час. Катализатор отфильтровывают выпаривают фильтрат, остающееся масло растворяют в эфире, обрабатывают раствор газообразным хлористым водородом и получают 3,7 г целевого гидрохлорида, т. пл. 155-157 C (этанол-этилацетат).

58786 1, СО о

tQ

СО (3 о

С 4 г(О

Н (О (4 о

I о ж

Ф к о

tQ о

Я

С4 (О (О

iQ (4 о (О (О о

Т- (Ч х 3

v и х о х

v х о

2 и о и х о

СЧ и о а„

С4

X Ф

v CD (О

С4 О) (4

С4. .: (0 . Ф .(. (О (О о

Я (О (О

Р3

С о ж

Ф и

3ф ф х (О б . . О

Л Щ (0 о

lQ (О

CD

tQ

CD к ко о (». о

С4 ф р

Ш к .ф

< ф

cf

4 и ф

Д

I аэ х

С 4 с

Х

v (О

Р3 о

X о

С4 о и о (0 х

СО

0 и х

»

С4 о ж и гх

О)

U си

X о

С4 о к х

С9 и.а -о с=

- а. -e о

Ц

Й о (М Я

Q о4 Я щ Ф а о Е»

6 к

Ц

Щ а о о а о (Э

587 R6.1

Н20Н

Став e V. ab e o

Редактор Т Щарганова ТехРеа А. АлатыРев КоРРектоР Л. Небола

Заказ 32/2 Тираж ХХф Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская йаб., д. 4/5

Филиал ППП Патент», r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения ч»

1. Способ получения производных м-диоксан-5-метипамина общей формулы и

3, В

jf .

ЮН2 О э

Ар ЕН бН ав-Иэ н,-о

1 1 2 где Й - водород нли метил; R — метил или

R и Я вместе с атомом азота, с которым они связаны ° образуют азиридиновое пирролидиновое или пиперидиновое кольцо;

R - водород, С -Са-алкнл или фенил; 15

A» — феннл, галоид-., метокси-, метил-, трифторметил-, ацетокси- н бензилоксифенил или З-пиридил, при условии, что когда Ap— замещенный фенил, заместитель не находит ся в мета-положении бензольного кольца, 0 о т л н ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы

Ь ,б

М dH20Н

A — CH — 1к

12

4 6 где Й и R - одинаковые ипи различные, метил или бензил, или R и 5Р вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют азиридиновое, пирролидиновое или пиперидиновое кольцо;

Al» имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с альдегидом общей формулы Ю СНО„где R — как указано выВ В

IIIe, в присутствии комплекса трехфтористого бора при нагревании в среде органического растворителя с последующим выделением целевого продукта или в случае, когда R и/или R — бенэил, восстановитель цебензипируют и цри необходимости метилируют по крайней мере один иэ R м R галоидалкилом и выделяют целевой продукт.

2. Clloco6 Ilo II 1, o T л и ч B lo Bl и йс я тем, что нагревание проводят прн температуре кипения реакционной среды.

3. Способ по.п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что в качестве органического растворителя используют ацетонитрнл.

Источники информации, принятые во внимание прй экспертизе:

1. Эльдерфильд, P. Гетероциклические соединения, М. Иностранная литература", 1960, т. 6, с. 31,