Способ получения производных 1,2-бензизотиазолинона-3 или их кислотно-аддитивных солей

 

728 (ii) 671

О П И C""A "Í"-"И-- Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл з

С 07D 275/04//

//А 61К 31/425 (22) Заявлено 04.04.77 (21) 2422503/2466669/

/23-04 (23) Приоритет 17.11.76 (32) 18.11,75

Государственный комитет (31) 47373/75 (33) Великобритания (43) Опубликовано 30.66.79. Бюллетень № 24 (53) УДК 547.788.07 (088.8) по делам изобретений и открытий (45) Дата опубликования описания 30.06,79 (72) Автор изобретения

Иностранец

Кит Говард Баггали (Великобритания) Иностранная фирма

«Робафарм АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1,2-БЕНЗИЗОТИАЗОЛИ НОНА-3 ИЛИ

ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕИ

Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных 1,2бензизотиазолинона-3 или их кислотноаддитивных солей, обладающих биологически активными свойствами. 5

Известен способ получения биологически активных производных 1,2-бензизотиазолинона-3, в частности N-алкилпроизводных, диспропорционированием соответствующего

2,2 -дитио-бис-бензамида, например, обра- 10 боткой щелочью — водным раствором едкого натра, при нагревании (1).

Целью изобретения является получение новых производных 1,2-бензизотиазолинона-З, расширяющих арсенал средств воз- 15 действия на живой организм.

Эта цель достигается основанным на известной реакции способом получения производных 1,2-бензизотиазолинона-3 формулы. о и нг

$20 где Ri, R2 и R3 имеют указанные значения, обрабатывают основанием, хлором или бромом и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде кислотно-аддитив25 ной соли, Пригодные кислотно-аддитивные соли включают неорганические соли, например сульфаты, нитраты, фосфаты или бораты, где R и R =- одинаковые или различные, атом водорода или хлора, низший алкил чли низшая алкоксигруппа;

Кз — пиридил, пиримидинил, тиазолил, низший алкилтиазолил, морфолил, 3-азабицикло (3,2,2) нон-З-ил, пирролидинил, тетрагидрохинолино, тетрагидроизохинолино, 1,2 — бензизотиазолин - 3 - он - 2 - ил, пиридиламино, 4 — этоксикарбонилтиазол - 2 - иламино, пиперидинил, низший алкилпиперидинил, 4 - этоксикарбонилпиперазинил пли гомопи пер идинил;

n — целое число от 0 до 6, или их кислотно-аддитивных солей, который заключается в том, что соединение формулы

671728

Таблица 1

Выход, 9о

Т. нл., С

R2

Пример

167,5 †1

220 †2

35 бЗ

2-Пиридил

З-Азабицикло-(3, 2, 2)-нон-3-ил. HCI

1-Пирролидинил

НС1

Cl

СНзΠ— СНзО—

СН30 — СН30—

223 †2

39 галогенводородные соли, например хлористоводородные или йодистоводородные, а также аддитивныс соли органических кислот, например ацетаты, оксалаты, тартраты, малеаты, цитраты, сукцинаты, бензоаты, аскорбаты, метансульфонаты или и-толуолсульфонаты.

В качестве основания можно использовать 10 -ный водный едкий натр или водный раствор другой щелочи и реакциюможно осуществлять при комнатной температуре или при повышенной. Если применяют хлор, его можно барботировать через раствор соединения II в инертном растворителе, например четыреххлор истом углероде.

Пример 1. 5,6-Диметокси-2- (р- (2-пиридил) -этил)-1,2-бензизотиазолин-3-он.

К суспензии 4,4,5,5 — тетраметокси - 2,2 дитиодибензоилхлорида (2,0 г; 4,32 ммоль) в безводном эфире (100 мл), содержащем

Пример 5. По примеру 1, получают

5,6-диметил - 1 — (р-1-пирролидинилэтил)-1, 2-бензизотиазолин — 3 -; т. пл. 105—

107 С.

Пример 6. К перемешиваемой суспензии N,N -бис- (2- (4-метил-2-тиазолил) -этил)2,2 -дитио-бис-бензамида (3,1 r, 5,6 ммоль) в четыреххлористом углероде (50 мл) в виде одной порции добавляют раствор брома (0,89 г, 5,6 ммоль) в четыреххлористом углероде (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин.

Полученный о-бромтио - N - (2- (4-метил-2тиазолил) -этил) - бензамид отфильтровывают, промывают четыреххлористым углеродом, а затем суспендируют в ледяной уксусной кислоте (30 мл); после чего нагревают с обратным холодильником в течение

20 мин. Реакционную смесь охлаждают, уксусную кислоту отгоняют в вакууме, а пиридин (4 мл), добавляют по каплям 2-(2аминоэтил) пиридин (1,60 г; 13,0 ммоль) в безводном эфире (50 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Смесь пе5 ремешивают в течение 1 ч, оставляют на

18 ч, затем отгоняют растворитель при пониженном давлении. Раствор остатка в дихлорметане промывают водой, затем встряхивают с 2 и, соляной кислотой. Кислый

10 слой подщелачивают 10% -ным раствором гидроокиси натрия и смесь двукратно экстрагируют дпхлорметаном. Органические экстракты соединяют и сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя

15 получают твердое вещество желтого цвета.

После перекристаллизации из изопропанола получают продукт в виде игл кремового цвета (1,18 г; 43% ); т. пл. 154,5—

20 156,5 С.

Лналогично получают соединения I, приведенные в табл. 1. остаток подщелачивают 10 -ным водным раствором гидроокиси натрия. Смесь раз25 бавляют водой (50 мл), экстрагируют дихлорметаном (2)(50 мл) и органическую фазу сушат (безводным MgSO4). После удаления осушителя и растворителя получают смолообразный продукт (3 г), из ко30 торого с выходом 68% в результате хроматографического разделения на глиноземе с применением дихлорметана в качестве элюента получают чистый 2-(P-(4-метил-2-тиазолил) -этил) - 1,2-бензизотиазолин - 3 — он (2,1 г); т. пл. 82 — 83 С, Пример 7. По примеру 6 получают

2-(р-(4 - метил - 2 - тиазолил) -этил)-5-метил-1,2 - бензизотиазолип-3-он; т. пл. 129—

40 130 С; выход 42%.

Аналогично примерам 1 и 6 получают соединения 1, приведенные в табл. 2.

671728

Таблица 2

R, Rs

Т. пл., "C

Пример

2-Пиридил гидрохлорид

З-Азабицикло(3, 2, 2) нон-3-ил гидрохлорид

2-Пиридиламино

Морфолино

2-Ппримидпнил

Тиазолил-2-ил

178 — 181

167 †1

168 †1

122 †1

275 †2

240 †2

183 †1

Н

Н

CI

Н

Н

Н

Н

Н

11

12

13

2-Пиридил гидрохлорид

2-Пиридил гидрохлорид

2-Пиридил гидрохлорид

3-Азабицикло (3, 2, 2) нон-3-ил гидрохлорид

СНз

176 — 178

172 †1

Н

16

238 †2 (разложение)

160 †1

17

Cl с1

Cl

Cl

19

21

180 †1 (разложение)

210 — 211

Н

234 — 236

Н

Н

Cl

Н

CI с 1-!3

218 †2

208

165

26

iU-1, 2, 3, 4-тетрагидрохинолил гидрохлоридгемигидрат

Х-2-Метилпиперидинил гидрохлорид

2-Пиридил

4-Этоксикарбонилпиперазини-1-ил

iV-1, 2, 5, 6-Тетрагидропиридил

1-Пирролидинил

1-Пиррочидинич моноксалат

180 †1 (разложение)

223 — 225

29

СН3

103 — 105

Каучук

H

32

74 — 76

Н с! !3

СН3

59 — 61

165

33

H

1-Пиперидинил

2-Пир иди л

1-Пиперидинил

3-Азабицикло (3, 2, 2)

-нон-3-ил

СН3 сно сно сно

36

37

Масло

106 †1

93 — 95

139 †1

Н

Н

Н сн,о

39

93 — 96

170 — 178 сн,о

С1 3О

2 сно сно

3-Азабицикло (3, 2, 2) нон-3-ил

1-Пирродидинил

1-Пирролидинил гидрохлорид

1-Гомопиперидинил гидрохлорид Ч -1, 2, 3, 4- Тетрагидроизохинолил гидрохлорид

1, 2-Бензизотиазол

-3-он-2-ил

4-Этоксикарбонилтиазол-2-иламино

Г!ирид 4-иламино

3-Пиридил

1-Ппрролидинил оксалат

1-Пирролидинил

2-Пиридил гидрохлорид.моногидрат

152,5 †1,5

243 — 245 (разложение)

178 †1

671728

Продолжение

Пример

Т. пл., С

СНО сн, СН сн, 100 — 102

178 †1

105 †1

126 †1

1-Пиперидинил

2-Пиридил

1-Пирролидинил

3-Азабицикло (3, 2, 2) нон-3-ил

41

42

43

СН30

СН3

СНЗ

СНЗ

202 †2

150 †1

Резинооб разный

3-Пиридил

1-Пиперидинил

N-Гомопиперидинил

46

Cl

Сl

Сl

С!

Формула изобретения

Г

Ez ! (Кр 1 (mz)ï кз

z р„ S н

Составитель 3. Латыпова

Техред А. Камышникова Корректор Е. Хмелева

Редактор T. Никольская

Заказ 1526/13 Изд. № 411 Тираж 521

ЦНИИПИ НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Типография, пр, Сапунова, 2

Способ получения производных 1,2 - бензизотиазолинона-3 формулы о !! где Ri и К2 — одинаковые или различные, 10 атом водорода или хлора, низший алкил или низшая алкоксигруппа;

R3 — пиридил, пиримидинил, тиазолпл, низший алкилтиазолил, морфолил, 3-азабицикло (3,2,2) нон-3-ил, пирролидинил, тетра- 15 гидрохинолино, тетрагидроизохинолино, 1,2-бензизотиазолин - 3 — он -2-ил, пиридиламино, 4 - этоксикарбонилтиазол — 2 - иламино, пиперидинил, низший алкилпиперидинил, 4 — этоксикарбонилпиперазинил или гомопиперидинил; и — целое число от 0 до 6, или их кислотно-аддитивных солей, о тл и ч а ю шийся тем, что соединение формулы где Ri, Rz, Кз и п имеют указанные значения, обрабатывают основанием, хлором или бромом и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США № 3517022, кл. 260 — 304, опублик. 1970.