Способ получения 7-оксиэстрадиолов
г% ю л %% и юечр з .ат 4у34йу((Г ябан т.ия À
ОПИСАНИЕ
<»676170
Союз Советсннм
Соцнаннстнческнк
Респубп
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
Х ПАТЕНТУ (6!) Дополнительный к патенту (22) ЗаЯвлено 10.1075 (21) 2179006/23-04
2 (5)) М. Кл.
С 07 J 1 00/I
A 61 К 31/565 (32) 14 ° 10 ° 74
08.08 ° 75 (33) ФРГ (23) Приоритет (31)Р2449327 4
Р2535997.1
Государственный комитет
СССР по делам изобретений и открытн й
Опубликовано250779 Бюллетень №27 (53) УДК 547.689. .6 ° 07 (088.8),П,ата опубликования описания 25.0779 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Карл Петцольд, Ханс-Йорг Видиц, Клаус Презевовски (ФРГ) Юкишиге Нишино (Япония), Рудольф Вихерт и Хенри Лаурент (ФРГ) Иностранная фирма Шеринг AI (ФРГ) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-ОКСИЭСТРАДИОЛОВ
2 в том, что эстрон подвергают взаимодействию с ацетиленидом калия в жидком аммиаке (1).
Цель изобретения — расширение ассортимента биологически активных стероидов.
Предложен способ получения 7-оксиэстрадиолов общей формулы I состоящий в том, что соединение общей фор10
R10 где R< — водород, низший алкил, низший циклоалкил, низший ацил, тетрагидропиранильный остаток или низший j c алкилсульфонил, R — водород, низший ацил, низший алкилсульфонил или тетрагидропиранильный остаток, R — водород, низший ацил или тетрагидропиранильный остаток, R — низший алкил низший цик4
Р лоалкил, низший алкинил, незамещенный или эамещеи- 25 ный хлором, обладающих биологической активностью, Известен способ получения 17с(;этинилэстрадиола-3,17, заключающийся 30
Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе
7-оксиэстрадиолов общей формулы I где R4 и R2 имеют укаэанное значение, подвергают взаимодействию с металлоорганическим соединением общей формулы III — R4M, где R4 имеет укаэанное значение, И. — щелочной металл, и при желании свободные оксигруппы этерифицируют ангидридами или хлорангидридами карбоновых кислот в присутствии основных или кислых катализаторов или алкилируют алкилили циклоалкилгалогенидами в при676170 сутствии ОснОвания или дих идрОпира нам в (присутствии кислоты с после-, дующим выделением целевого продукта. ,Цлн этеряфякации с образованием сложнога эфира используют обычно применяемый В химии стероидов способ. Так как оксигруппы в 3-, 7- я
17-положении обладают разной реак= цианной способностью, аксигруппы можно этерифицировать ступенчато. В зависимости от выбора реакционных условий получают З-моно-, 3,7-диили 3р7у17-триаЦильные сОеДинения
ApHJiHpoBaHHe B 3- и 7-полажение осуществляют паедпачтительна с помощью смеси пиридин /ангидрид кислоты или пиридин/ ГалОидангидрид кислОты при комнатной тем?тератуpc Если ацилттво.
Ванне при низт(ой температуре преры вают спустя примерна 0,3-1 ч, полу= чают 3-мочаацильнае соединение, PQJIH ацилирование продаж»ают нескОлька часов, образуется 3,7-диацильное соединение. Длн ацилираванин 17ф-Оксягруппы в 3Р7-Диацилат стерои,=; обрабатывают, например, ангттдридам кислоты в присутствии сильной кислоты такой K@K пта?(уалсуль+Ок Icлота илтт хлорная кислота при комнатной температуре или смесью пиридин/ангидрид кислоты пря нагревании. Эти способы используют также для превращения свобаднога тряоксисоединения неттосредственна В ТрНацилат. Кз триацилатОВ п --тем частичнОГО омыления мажнО пОлучать сво.бодные 3-аксягр тпы, Триоксисаедине?III, а .:-агоrе сложные мона- и дяэфиры с гомощ.-.=ю дяГидрог(ирана B присутствтти сильнаи кислоты, такай как и-талуалсульфакислата„ можно превраща==- в саа..-.-ветствующие простые тетрагидропяранила-. вые зфиаьт И 3-манааттнл..... аа (вет, ственно 3,7-диацял-=7,17-, саатвет(ITBàHHQ 17-тетра=.дрпираняловых
ПООСТЫХ ЭфЯРОВ ПхтЕМ ЩО? ОЧ((ОГО ОМЫленин можно освобожда-.».ü 3-,. СаответcTBGHHo 3 7-ат(сигауппы, РВСЩЕПЛ HИЕ тe т аг"=-".-.: —; тт=,-; Hтт ав".-;, простых э@нрав осущест.-, †..Ляют в сутствяи кислоты, например щавелевой, в хлористом метялене и метанагте пря кипячении-, ЗТЕР((фИКВ((ÈIO С абра эаВаяя(-М ?ТООг,"того зф- :. а «лкильнь?:; иля цяклаалкил=-.— ным остатком в полажение 3 осущест= влнют предпочтителььта с помощью соответствующего галогенида в прис .тствии слабого основания, такого как карбонат калия,- карбонат натрия,. в спиртовом растворе при температуга кипения иля в присутствии сильного основания, такога как гидряд натрия, при комнатной температуре, Превращенные В простые эфиры в .положении 3 соединения можно затем в положении 7 и 1 7 превращать В сложные эфиры с помощью карбановых
КИСЛОТ ИЛИ С ПОМОЩЬЮ диГядрОПярава Г
39
ЪЯ
ЛР
"vU
l;
> p
6() Этерифицированнае в положение 3 соединение можно превращать в 7-сложный эфир сульфокислоты обработкой
3-моноацильного соединения В присутствии третичного амина галаидангидридом сульфакислоты при комнатной температуре.
Если триоксисоединение вводят ва
Взаимодействие с галоидангидридом сульфакяслаты В присутствии третччного амина при комн" òíîé температуре получают 3,7-сложный диэфир сульфокислоты. При Взаимодействии с хларангидридам метансульфокислоты целесообразно защищать 17-аксигрупгты,, например, путем превращения в
17--.етрагидропираниловый простой эфир, 3,7-1(иакси-17-тетрагидрапирани ?О» вый простой эфир получают благодаря таму, что ттолученнае с помощью ангидрида кислоты яля галаидангидряда кислоты в пиридяне при комнатной температуре 3,7-диацилсоединен Ie c ?IQмощью дигядрогивана В присутствии си." ьнай кислоты, например п-толуалсульфакяслаты,. Превращают В соответствующий 17-тетрагидропяраниловый простой эвир и путем щелочного омы-ления освобождают оксигруппы В 3и 7-положении.
Для получения сложного моноэфира сульвокислоты З-окси-7,?7-бис(тетрагидрапиранилавый простой э(тир} Вводят Во Взаимодействие C :галаидангидатд м сульвакисJIотb В г(ак " ств?"" третичного аьина при комнатной температуре. 3-0кси-7,"7-бяс(тетрагидропиранялавога простого эфира) получают например?-. Путем Взаимодействия
:-.-Монаацильнаго соецинения с дигидрапираHoì и последующего- щелачного о".=?ленин сложноэфирной группы в паУ вЂ” OæåHHH 3, Пример 1. Через суспенэию
3,, 7 г =.ðåò-бутилата калия В 20 мл
-:бсoJ,-;Ä T:;.-:Ог;::=,. ..рагидааф рана (ТГф)
:.:ри -- 0 (: В течение 1 ч пропускают а(етт(лен. К образовавшейся массе при пер мещявании прикапывают раствор
500 г 3,7(-диакси-1.,3 5(10)-эстратри; †: †..-17-она В 45 мл абсолютнага Tl?(( пря =-10 (.: пропускают в течение.2 ч ацетилен и затем перемешивают
- 0 MHH Яа ем — (абавляют охлажденный воднь(й раствор уксу !ной -(HcJIQTbI .:-асыщенный хларистыт (натриемв ВещестВО экста",.г. ;Г1 AT э.:илацетатОМ и "яче(! к Ф-".зу паом твают ДО ней-Р -=; (!? - " и o= дс цитт рас ор -,(, ларис» (а :Tpaz Сыра@ аод 7 ут (530 мг)
?(ерекаисталлизавьтвают я"-: смеси аце : oH ? е«(сан с уГЛ, -.М„?толу- ают 474 Ml
17б=зтинял=т .3,5 (10) эстратриенрВс-,„а- i00
17((.-этинял-1,3,5(10)-эстратряен7(,. .7P-;" иола в 5 мл этялацета"а при ко(..натнай температуре сме(?(ива;--T последовательно с 1 мл уксус. г:.
aHгидряпа и 1 каплей 708-ной хлаа676170
60 ной кислоты. Через 3 мин добавляют
1 каплю пиридина, промывают насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают и выпаривают, получают
78 мг 3,7а(,17Р-триацетокси-17d.-этийил-1,3,5(10)-эстратриена в виде аморфного вещества.
УФ-спектр (метанол): 6 z
Пример 3. К раствору 150 мг
17Д=этинил-1,3,5(10)-эстратриен-3,7с „17(-триола в 3 мл пиридина добавляют 1 мл уксусного ангидрида и оставляют на 16 ч при комнатной температуре, добавляют циклогексан или CCQ4, выпаривают досуха, остаток растворяют в этилацетате и промывают водой. После высушивания и выпаривания получают 120 мг сырого продукта, который очищают с помощью тонкослойной хроматографии. Получают
110 мг 3,7 -диацетокси-17сХ.-этинил-1,3,5(10)-эстратриен-17р-ола; т.пл, 165-166 С.
Пример 4. 200 мг 17<{.-этинил-1,3,5(10) -эстратриен-3,7с(,17р-триола растворяют в 3 мл метанола и 1 мл циклопентилбромида при нагревании, затем добавляют 200 мг карбоната калия и кипятят в течение
l2 ч в атмосфере азота. После этого смесь выливают в охлажденный водный раствор уксусной кислоты и экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу промывают до нейтральной реакции, сушат и выпаривают. Сырой продукт (150 Mr) очищают с помощью тонкослойной хроматографии. Получают
100 мг 17d.-этинил-3-циклопентилокси-1,3,5(10)-эстратриен-М,17р-диола; т.пл. 126-i28 С.
Пример 5. Раствор 350 мг
17aL-этинил-3-циклопентилокси-1,3, 5(10)-эстратриен-7с(,17 -диола в
5 мл этилацетата смешивают с 1 мл уксусного ангидрида и 1 каплей 70Ъной хлорной кислоты и перемешивают
3 мин при комнатной температуре„
Затем добавляют 0,5 мл пиридина, промывают насышенным раствором хлористого натрия, высушивают и выпаривают. Получают 310 мг 7d 17 -диацетокси-17с -этинил-3-циклопентилокси-1,3,5(10)-эстратриена в виде аморфного вещества.
УФ-спектр (метанол): C > = 9060, 6221 = 8730i еа 4 = 14603 Е = 1920I
274
62вв = 1770 °
Пример 6. Аналогично примеру 1 600 мг 3,7Р-диокси-i,3,5 (10)—
:-эстратриен-17-она превращают в
420 мг 17<-этинил-l, 3,5(10) -эстратриен-3,7$,17Я-триола; т.пл. 249 С.
Пример 7. Аналогично примеру 2 17d. — этинил-1,3,5(10!-эстратриен-3,7P,17 1-триол ацетилируют до 3,7р,17р-триацетокси-17аб-этинил-1,3,5(10)-эстратриена, который получают в виде аморфного вещества.
УФ-спектр (метанол): 6 g. о = 9730, ЯР 9 = 538, Я gg4 = 709, E @7 = 694.
Пример 8. Аналогично примеру 4 17d.-этинил-1,3,5(10)-эстратриен-3 7Р 17Р>-триол с помощью циклопентилбромида превращают в 17d.— ýòèнил-З-циклопентилокси-l, 3, 5 (10) -эстратриен-7, 17Р-диол.
Пример 9. Аналогично примеру 5 17К-этинил-3-циклопентнлок- си-l,3„5(10)-эстратриен-7Р,17 -диол ацетилируют до 75, 17 -диацетокси-1.с -этинил-3-цикл пентилокси-,3,5(10)-эстратриена (масло).
УФ-спектр (метанол)г Е Пример 10. 500 мг 17с(-этинил-l, 3, 5 (10) -эстратриен-3,7сК, 17 -триола растворяют в 10 мл пиридина, добавляют 1 мл ангидрида масляной кислоты и перемешивают 60 мин при комнатной температуре. Затем раствор примешивают в 100 мл охлажден-ной 8Ъ-ной серной кислоты и выпавший осадок промывают до нейтральной реакции. После высушивания перекристаллиэовывают из смеси эфир-гексан и получают чистый 3-бутирил-окси-17с(.-этинил-1,3,5(10)-эстратриен-7с(17 Ъ-диол; т.пл. 130-131 С. Пример 11. 500 мг 17d. †ýòèнил-1,3,5(10)-эстратриен-3,7с,17Р-триола растворяют в 10 мл лиридина, добавляют 3 мл масляного ангидрида и перемешивают 72 ч при комнатной температуре. Затем раствор выливают в 100:,л охлажденной 8Ъ-ной серной кислоты и выпавший осадок промывают до нейтральной реакции, Для дальнейшей очистки продукт хроматографируют через колонну с силикагелем и перекристаллизовывают из смеси эфир-гексан. Чистый 3«7d.-äèбутирилокси-17 -этинил-1,3„5(10)-эстратриен-17) -ол плавится при 132,5-133 С. римep12. A. Суспензию из 500 мг 3,7Ы.-диокси-1,3,5(10)-эстратриен-l7-она в 20 мл бен Эола сушат азеотропной отгонкой воды. После охлаждения до комнатной температуры последовательно добавляют 1,1 мл дигидропирана и 5,4 мг п-толуолсульфокислоты, которые предварительно обезвоживают путем отгонки бензольного раствора и перемешивают при комнатной -.åìïåðàòóðå 2,5 ч. По окончании превращения добавляют 1 каплю пиридина, раствор промывают до нейтральной реакции раствором гидрокарбоната натрия и водой, высушивают и выпаривают, Получают 750 мг 3,7d;5 c-тетрагидропиранилокси-1,3,5(10)-эстратриен-17--она в виде масла, которое беэ последующей очистки вводят в следующий цикл. 676 I 7Г! -эстратриена; Б. 250 мг 3,7Д.-диацетoкси-),Ц; -этинил-173-тетрагидропиранилокси-1..3,5(10) -эстратриена растворяют н 10 мл метанола, добанляют раствор 200 мг карбоната калия н 2 мл воды к-ч ятя р д тмо-@юона w - т . ° 1 ч Затем смесь =- ü:".инают н ледяную воду и органическое вещество экстра= гируют эфиром. После промывания а="дой, высушинания и выпаривания поБ. Из 1,35 r лития и 7,9 мл иодис ого метила в 75 мл абсолютного эфира приготавливают раствор метиллития. К нему добавляют 3,75 мл дихлорэтилена в 15 мл абсолютного эфира и перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре. К этому растно5 ру хлорацетиленлития прикапывают 600 мг 3,7с(бис-тетрагидропиранилокси-1,3,5 (10) -эстратриен-17-она в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана,, перемешивают 1 ч при комнатной температуре и 1 ч при температуре кипения. Затем охлаждают и при охлаждении разлагают с помощью насыщенного раствора хлористого натрия. Органическую фазу промывают водой l5 до нейтральной реакции, высушивают и ныпаривают. Получают 240 мг 3, 7с(-бис -те тра гид ропира нилокси-1 7a .-хлорэтинил-1,3,5(10)-эстратриен-17 -ола в виде маслянистого веще- 20 cтна. Пример 13. Раствор 200 мг 3,7< бис-тетрагидропиранилокси-17с(;хлорэтинил — 1,3,5(10)-зстратриен-17)З-ола, 500 мг щавелевой кислОты в 10 мл метанола, 5 мл хлористого метилена и 5 мл воды кипятят в течение 1 ч. Затем разбавляют этилацетататом и промынают до нейтральной реакции с помощью насыщенного раствора хлористого натрия. После высушивания и выпаривания получают 150 мг 17с(.-хлорэтинил-1,3,5(10)-эстратриен-3,7N,17Р-триола; т..пл. 209-221 С (с разложением) . 35 Пример 14. A Раствор 250 3,7сЕ-диокси-1,3, 5(10) -эстратриен-17-она н 1 мл диМетилсульфоксида при охлаждении и Перемешивании смешивают с 250 мг 40 гидрида натрия (50%-ная суспензия е парафиноном масле) и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре н атмосфере азота.,Затем добавляют 0,57 мя циклопентилбромида и перемешивают дальнейшие 1,5 ч при комнатной температуре н атмосфере азота. Потом смесь выливают:=. охлаж денный водный раствор уксусной кислоты, фильтруют и осадок растворяют в зтилацетате. После промывания до нейтральной реакции, высушивания и выпаривания получают сырой продукт, который очищают с помоцью хроматографирования на колонне. Получают 200 мг З-циклопентилокси-7с(.-окси-1,3,5 (10) -эстратриен-17-она. Б. Для этинилирования через суспензию из 1,5 г трет=бутилата калия в 10 мл абсолютного ТГФ в течение 1 ч пропускают ацетилен. К образо- ОО навшейся массе прикапывают рас".твор 200 мг 3-циклопентилокси-7 (;окси-1,3,5(10)-эстратриен-17-она =-. 20 мл абсолютного ТГФ щ5и--10 С и при перемешивании;. пропускают н течение 1 ч 65 ацетилен и затем перемешивают 30 мин. Затем вносят н охлажденный нодный раствор уксусной кислоты, экстрагируют этилацетатом и органическую фазу промывают раствором хлористого натрия до нейтральной реакции. После высуши ваки я, выпари вани я и хроматографической очистки получают 110мг 17 d-этинил-3-циклопентилокси-1, 3, 5 (10 ) -эстра три ен-7с(., 1 7(-диола; т,пл, 126-128 С. Пример 15. К растнору из 450 мг З-ацетокси-17с&этинил-, -1,3,5(10) -зстратриен-7с,17ф-диола в 30 мл абсолютного бензола при комнатной температуре добавляют 7 мл триэтиламина и при интенсивном перемешивании 1,4 мл хлорангидрида изопропилсульфокислоты и перемешивают 48 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливают на. лед и экстрагируют вещество эфиром. Эфирную фазу промывают, высушивают и ;-,ыпаринают и сырой продукт очищают с помощью градиентной хроматографии. Получают 250 мг 17с(.-этинил-З-ацетокси-7Ы;изопропилсульфонилокси-l,3.5— (l0)-эстратриен-17 -ола. Пример 16. Раствор 350 мг 170--этинил-1,3,5(10)-эстратриен-3,7Ы,17 -триола в 35 мл абсолютного бензола смешивают с 5 мл триэтиламина при комнатной температуре и интенсивном перемешивании и затем с 2 мл хлорангидрида изопропилсульфокислоты, перемешивают при комнатной температуре н течение 38 ч, затем выливают на лэд и экстрагируют эфиром. Эфирную фазу промывают водой, высушивают и выпаривают. Сырой продукт очищают с помощью градиентной хроматограйии. Получают 125 мг 17с(зтинил-3,7е(бис-изопропилсульфонилокси-l," 5(.,О)-эстратриен-17Р-ола Прим-;. o 17. р.,: а.-.=; -.:р 3 5" мг 3 7с .-диацетокси-i 7с -этинил- l, 3, 5 (10) -эстратриен-17 -ола н 20 мл абсолютного бензола смешивают с 20 мл и-толуолсульфокислоты и 1 мл дигидропирана. Перемеы-;вают н течение ночи при комнатной температуре, разбавляют эфиром, промывают до нейтральной реакции раствором бикарбоната натрия и нодой и выпаривают. Получают ЗОО мг 3,7 (,-диацетокси-17Д.-зтинил-17Я-".етрагидропиранилокси-1,3,5(10)— 6761 70 Формула изобретения R(Составитель Т. Левашова Редактор Т. Загребельная Техред З.Фанта Корректор И. Муска Заказ 4359/53 Тираж 512 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений н открытий 113035 Москва Ж-35 Раушская наб, д. 4 5 Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная,4 лучают 180 мг 17d.— ýòèíèë-17) -тетрагидропиранилокси-1,3,5 (10) -эстратриен -3,7с(.-диола. В. К раствору из 230 мг 17 (- -э инил-17Р-тетрагидропиранилокси-1,3,5(10)-эстратриен-3,7@С-диола в 5 мл пиридина при охлаждении льдом и в атмосфере азота добавляют 0,5 мл хлорангидрида метансульфокислоты H перемешивают в течение 48 ч примерно при 4 С в атмосфере азота. Затем выливают в ледяную воду, отфильтровывают осадок и растворяют его в хлористом метилеие. После промывания водой,-высушивания и выпарива« иия получают 200 мг 17@.-этииил-3,7о(бис-мезилокси-17 Ь-тетрагидропираиилокси-l,3,5(10)-эстратриеиа в виде сырого продукта, который в дальнейшем применяют без последукацей очистки ° Пример 18. Раствор 200 мг 17сб-этинил-3, 4Х.-бис-мезилокси-17 -тетрагидропиранилокси-l,3,5(10)-эстратриена в 5 мл метанола смешивают с 500 мг щавелевой кислоты в 2 мл воды и кипятят 30 мин. Затем смесь выливают в ледяную воду и органическое вещество экстра гируют хлористик метиленом. После промывания водой, высушивания и выпаривания получают 17с(этинил-3, 7с(;бис-меэилокси-1,3,5 (10) -эстратриен-17/i-ол.,Способ получения 7-оксиэстрадиолов общей формулы где R — водород, низший алкил, низший циклоалкил, низший ацн ч, тетра гидропнранильный остаток или низший алкилсульфонил, R< — водород, низший ацил, низший алкилсульфонил илн тетрагыдропиранильный оста"..ок R — водород, низший ацил или тетрагидропиранильный остаток, R4 — низший алкил, низший циклоалкил, низший алкинил, незамещенный или замещенный хлором, отличающийся тем,что соединение общей формулы II где R и R имеют указанное значе4 ние, 25 подвергают взаимодействию с металлоорганическим соединением общей формулы III — R+N где R имеет указанное значение, а М вЂ” щелочной металл, ЗО и при желании свободные оксигруппы этерифицируют ангидридами или хлорангидридами кислот в присутствии основных или кислых катализаторов или алкилируют алкил- или циклоалкилгапогенндами в присутствии основания илн дигидропираном в присутствии кислоты с последующим выделением. целевого продукта. Приоритет по признакам 41 14,10.74 при R4 н R — низип и ацил; 08.08.75 при R и  — низкий алкилсульфонил. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Физер Л., Физер М. Стероиды, N., Мир, 1964, с, 488.
