Производные 5,6-дигидродипиримидо(4,5-в)(5,4-f)-(1,4) тиазепина и способ их получения

 

1, Производные 5,6-дигидродипиримидо

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБ ЛИК

„„Я0„„677357

А1 (gg)g С 07 D 513/14 е

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К А STOPCHOMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ

OCH

R-0H (III) 0СН,",- OR

OCH, fl) "Ж.

Кв, J9! ...1I Ю

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 2548822/23-04 (22) 01.12.77 (46) 30.07.91. Бюл. N - 28 (71) Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. C. Орджоникидзе (72) И.II.Немерюк,, Н,A. Гринева, Т.П.,Рыкикова.и Т,С. Сафонова (53) 547.859.1 892 (088,8) (56) А. Attar et al. "Hetегоcyclen

aus Lactonen, Lactamen und Tiolactonen. 16. Uber die Sintese Hetегоkon,desierter Pyrimidinen aus 4-clor-5,-acyl-pyrimidinen" Chem. Ber., BerIlin, 1973, т. 106, 11 11, с. 3524. (54) ПРОИЗВОДНЫЕ 5,6-ДИГИДРОДИПИРИИИДО(4,5-b)(5,4-f)(1,4)ТИАЗЕПИНА И

СПОСОБ HX ПОЛУЧЕНИЯ (57} 1. Производные 5,6-дигидродипиримидо(4,5-Ь)(5,4-f)-(,1,4)тиазепина общей формулы

Данное изобретение относится к производным новой гетероциклической системы, а именно 5,6-дигндроиипйримидо(4,5-Ь) †(5,4-f)(1,4)тиазепина общей формулы где К вЂ” метил, этил или изопропил.

2. Способ получения соединений п. 1, o T JI H. R a Io щ H Й тем, что 4-метокси-5-амино-6-меркаптопиримидин формулы подвергают взаимодействию с 4,6-дихлор-5-формилпиримидином и избытком низшего спирта общей формулы где R имеет вышеуказанные значения, в присутствии гидроокиси щелочного металла при 18-20 С.

3. Способ по п,2, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве гидроокиси щелочного металла используют гидроокись на грия или калия-. где R — метил, этил или изопропил, и к способу их получения.

Этн соединения могут представить интерес как потенциальные биологические активные соединения или полупродукты для синтеза последних. Присутствие в соединениях общей формулы Е таких реакционноспособных группировок, как Cl-, NH-, ОА1К, -S-, откры67/357 осн

Х ХН2

СН0 Х

N Cl

10 N SH

3 с=о НN

С1 Н3

N 1

Н С R1

Rz

45

R-0H (III)

55 вает широкие возможности в этом отношении.

Известен способ получения производных пиримидо(4,5-Ь)-(1,5)бензтиазепина общей формулы Ia путем взаимодействия соответствующего 5-ацил6-хлорпиримидина с о-аминотиофенолом при 170-190 С.

Схема известного способа. где R1 = R2 — метил или арил (1), Этим способом нельзя получить дипиримидотиазепины общей формулы I

Целью данного изобретения явля"ются хймйческие соединения нового класса, содержащие новое сочетание 30 известных типов связей; дигидро-1,4тйазепиновый цикл, сочлененный с двумя пиримидиновыми кольцами, Способ, получения производных ди йирймидо(4,5-Ъ)(5,4-f3-(1,4)тиазепина общей формулы I заключается в том, что 4-метокси-5-амико-6-меркаптопиримидин формулы

I подвергают взаимодействию с 4,6-диМлор-5-формилпиримидином и избытком йизшего спирта общей формулы где R — метил, этил или изопропил, в присутствии гидроокиси щелочного металла при 1,8-20 С.

В качестве гидроокиси щелочного металла целесообразно использовать гидроокись натрия или калия.

В способе получения соединений формулы I образование тиазепинового кольца состоит из двух этапов. Ilepвый этап — соединение двух ароматических колец сульфидным мостиком

Второй этап — взаимодействие аминогруппы с карбонилсодержащим заместителем (с формильной или ацетильной .группировками), находящимся в орто.— положении к атому серы, связывающему оба ароматических или гетероциклическнх кольца. Взаимодействие NH -группы с карбонилом протекает через стадию образования геммоксиаминосоединений, черезвычайно неустойчивых и легко . дегидратирующихся с. получейием азометинового фрагмента.

Соединения общей формулы I — твердые кристаллические вещества светло-желтого цвета, растворимые в спир тах, нерастворимые в воде, петролейном, серном эфирах, имеют температуру плавления в пределах 136-226 С, о устойчивы на воздухе.

Структура соединений общей формулы Т подтвефкдена данными элементного анализа и их спектральными харак теристиками.

В ИК-спектрах полученных соединений отсутствуют полосы поглощения карбонильных и первичных аминогрупп, "присутствует полоса поглощения вторичной аминогруппы (3300 см ), В масс-спектрах имеются пики, отвечающие молекулярным ионам полученных веществ.

В ПИР-спектрах дипиримидотиазепиновой общей формулы I присутствуют . два дублета в области 5,85-6,08 и

5,35-5,40 м.д. Эти сигналы по интенсивности отвечают одному протону и относятся к NH- и СИ-группам в по-ложениях 5 и 6 молекулы дипиримидо (4,5-b)(5,4-f)-(1,4)тиазепина. Взаимсшействие протонов групп N-H- u

677357 ную смесь перемешивают нри 18-20"С в течение 12 часов, фильтруют, фильтрат упаривают до 1/3 первоцачального

5 объема без нагрева н выпавший осадок отфильтровывают, Получают 0,6 r (57,5%) 4-метокси-б-этокси-5,6-дигидропиримидо(4,5-Ь)(5,4-f)(1,4)тиазепина в виде светло-желтого крис таллического порошка с т.пл. 136138 С (водный этанол).

Найдено,%: С 44,28; Н 3,73;

С1 11,17; N 21,37; S 9,77, С Н1 C1N@0zS

Вычислено,". С 44,24; H 3,71;

Cl 10,87; N 21,49; S 9,84.

Пример 3, 4-Метокси-6-изопропокси-7-хлор-5,6-дигидродипиримидо (4,5-Ь)(5,4-f)(1,4)тиазепин.

К раствору 0,5 r (3,18 ммоля) 4метокси-5-амино-б-меркаптопиримидина в 30 мл изопропанола, содержащего

0,2 г NaOH, прибавляют раствор 0,6 г

25 (3,"39 ммоля) 4,6-дихлор-5-формилпиримт(цина в 10 мл изопропанола. Реакционную смесь перемешивают в течение

12 часов при 18-20вС, фильтруют, Фильтрат упарйвают до 1/3 первона30 чального объема без нагрева. Выпав шйй осадок отфильтровывают, Получают 0,40 г (36%) 4-метокси-6-изопропокси-7-хйор-5,6-дигидродипиримидо (4,5-b)(5,4-f)(1,4)тмазепина в виде светло-желтого мелкокристаллического

35 . о порошка, с т.пл. 160-162 С (водный иэопропанол).

Найдено,%: С 45,96; Н 4,05;

Cl 10,81; И 20,23; S 9,21, 40 Сц Нм< ЩОФ

Вычислено,%: С 45,94; Н 4, 15;

Cl 10,43; N. 20,60; S 9,43, СН-, приводящие к их взаимному расщенленин> на два дублета, указывает на циклическую структуру соединейий I и на наличие в соединениях общей формулы I C-N-связи.

Нижеследующие примеры иллюстрируют способ получения соединений общей формулы I.

Пример 1, 4,6-Диметокси-7хлор-5,6-дигидродипиримидо-(4,5-b) (5,4-f)(1,4)тиазепин.

К раствору 0,5 r (3,18 ммоля) 4метокси-5-амино-6-меркаптопиримидина в 30 мл метанола, содержащего

0,2 r ИаОН, прибавляют раствор 0,6 r (3,39 ммоля) 4,б-дихлор-5-формилпиримидина в 10 мп метанола. Реакционную смесь перемешивают при 18-20 С в течение 12 часов, фильтруют и фильтрат упаривают без нагрева до 1/3 перво.— начального объема. Выпавший осадок отфильтровывают, получают 0,6 r (60%)

4,6-диметокси-7-хлор-5,6;дигидропири.мидо(4, 5) (5,4-f)(1, 4)тиазепина в виде светло-желтого кристаллического порошка с т,пл . 226-228ОC (водный метанол).

Найдено,%: С 42,24; Н 3,28;

Cl 11,28; Б 22,60; $ 10,33.

С «1 Н.<о С1Ц 50 .$

Вычислено,%; С 42,37; Н 3,23;

Сl 11,37; N 22,47; S 10,28, Пример 2. 4-Метокси-6-этокси-7-хлор-5,б-дигидродипиримидо(4,5b)(5,4-f)(1,4)тиазепин. К раствору 0,5 г (3,18 ммоля)

4-метокси-5-амино-6-меркаптопиримидина в 30 мл этанола, содержащего

0,2 r NaOH, прибавляют раствор 0,6 r (3,39 ммоля) 4,6-дихлор-5-формилпиримидина в 10 мл этанола. РеакционТехред А.Кравчук

Корректор А, Обручар

Редактор Л.Письман

Заказ 3129 Тираж 238 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35; Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.ужгород> ул. Гагарина, 101