Способ получения 1,4-ди-n-окиси 6-хлор-2,3-бис-(оксиметил) хиноксалина

 

(19) Я1 (11) 73 (Я) 5 С070241 Я

СОЮЗ СОВЕТСКИХ. сОЦКАлисТических РеспУБлик

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

1 (21) 2704059/04 (22) 27.1гтВ

{46) 30.1093 Áþà Йа 39-40 (71} Всесоюзный научно-исследоватепьсхий химико-фармацевтический институт им.Серго

Орджоникидзе (72) Габинская КН„Мусатова И.С:, Мессинова ОВ.. блина А.С. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1 4-ДИ=Й-ОКИСИ

6-ХЛОР-2,3-БИС-((ОКСИ МЕТИЛ)ХИНОКСАЛИНА

3 . - 734971

Предлагается новый способ получения Отличие способа состоит в том, что дез1,4-ди-N-.îêèñè б-хлор-2.3-бис-(оксиме- ацетилирование проводят микробиологиче.тил)хиноаксалина Фврмулы I ским путем в водной среде с помощью

333 .:" -" ---- -- .---- — - — названных бактерий и грибов при указанС1 N Cg 08... 5 нои концентрации исходного соединения.

l X .,2,. ......., ... Трансформирующие культуры, в качест Н2ОМ - - ве которых используют названные грибы и бактерии, выращивают на среде, содержакоторая являетс выстоткоактиваным анти- щей углеводы, органические источники азобаятериалаьным средством и представляет 10 та, причем для выращивания грибов ингрес как потенциальное лечебное веще-: добавляют дополнительно соли фосфора, К сюоприострыхинфекционныхзаболевани- вьфащенной в течение 24 ч культуре добавяк. ; . :: .:::;:.-. .:::: ..:: —..::::::,:::. "- .".. .: ляют исходное соединение — 1,4-ди-M-окись

Известен способ получения 1,4-ди-й- 6-хлора-2,3-бис-(ацетоксиметил)хиноксалина мяси 6-хлор-2,3-бис-(оксиметил)хиноксали- 15 (И). Окончание процесса контролируют с пома путем дЬзацеттилиртования 1,4-ди-К- " "мощью TCX на пластинке Silufol UV-254, окиси 6 xnop-2,3-бис-(ацетоксиметил)хййоК-: Вйделяают целевой продукт из культуральсалина ll.,::: : -::....: . :-:;:-:,-... - " .нойжидкостипутемэкстракциигалоидалкиЙсходное соединение И йодввергают лами, например хлороформом, хлористым гйдролиэу соляной кислотой в водно-спир- 20 метиленом, дихларэтаном. Выход продукта товой среде при температуре 80-84ОС в те-.:... 67-70/ ВЫ=0,57, т,пл, 145,5-146оС, чтенйе 4-6 мин. Выход целевого продукта. П р и: м .е р 1, Культура Tieghemglle составляет 44-45, ; т пл. 145,5-146ОС; огсЫсйs поддер>кивается на сусло-агаре. 1

Схема известного способа:: .:;. :::. .::,::..., - . "мл водной суспенэии спор вносят в колбу на

$$$ .. : - ..:::::;. ..: . -.25 750млсо100млводнойсреды(рН7),содер0 . .:;, .::-,-: „. " ;; — жащей, мас.%:"

ГлюкОза: т:: - 2

Q Й СН ОСОСНЗ I- Igj. .:::. : - :::. - Пептон . . 0,5

XCH &OCH .""вв .@ ааааа"а t::.-:" дрожжевой автоливат . О Э и 2 380-вес - - .. Зо КН2р04, 0,5 и: ..:..:.:-,::. -:,.:. . ..: .;.: .: Выращйвание мйцелия и стадию трансНедостаткаами:извесатноа о спжособа ятвляо- формации проводят на качалке (200 об/мин) ются сравнительно низкий вьэхоД цтелевогов при 27-28ОС. Через 24 ч отфильтровь вают продукта и строго регламентированное вре-. :—::. мицелий от среды, промывают водой и пемя нагрева, что усложняет технологиою про- 35 реносят в 100 мл воды, куда предварительно цесиса. Низкий выход 1,4-ди--N-окиси вносят.50 мг (0,1456 ммоль) 1,4-ди-N-окиси

6-хлор-2,3-бис-.(оксиметил)хиноксалина в, 6-хлор-2,3-бис-(ацетоксиметил)хиноксалина условиях известного способа(кислая среда, (II). Койец трансформации определяют с потемпература &0 окислительно-аосстановительных реакций, 40 исчвезнонению исходного вещества II. протекающих интенсивйо при незначитель-: . Процесс ведут одновременно в 20 колном увеличении времени нагрева (свыйе 4-, бах. По око нчанйй трансформации (черзе 24

6 мин) ревкцйоиной массы, чтО привоодитк ч) мицелий отфильтровывают и из объеосмолейию целевого продукта и снижению:.- . динеиных фивльтвратов целевой продукт выходаего; . ":, .:::. -.:- .:. - ., 45 извлекаютгорячимхлораформомвэкстракЦель изобретения: - уптрощвниев техно- " торе жидкость- жидкость, После удаления логии процесса и птовышентие:вь1хода целе-: хлороформа остаток перекристаллизовываПоставленная цель достигавттсят описы- . 67/0) 1,4-ди-N-окиси б-хлор-2,3-бис-(оксиме ваемым снособом получения 1,4-ди-й-окиси 50 тил)хиноксалина, т,пл. 145.5-146ОС, R< 0,57. б-хлор-2,3-бис-(оксиметилухинокасалииа .. Пример 2. 8 условиях примера 1 с путем микробиМогическоого дезацетили- использованием 100 мг (0,293 ммаль) t,4роввамия 1,4-ди-й-окиси 6-хлор-2,3-бис-(аце- ди-N-окиси 6-хлор-2,3-бис-(а цетокситоксиметил)хиноксалина в водной среде с: метил)хиноксалина ведут процесс помощью бактерий СагупеЬас ег1игл 55 одновременно в10 колбах, получают527мг ееб1оЬпов или МусооастегЬе mekiolanum (2,05 ммоль, 70%) целевого продукта, т.пл, при концентрации исходного соединенйя 145,5-146 С, и 0,57, 0;3-0,5 г/л или с помощью грибов пбрядка Пример 3. 8 условиях примера 1 с

Mucorales при ктойцентрациви исходного со- использованием культуры Theghernella единенйя 0,5- I г/л.:: hyalospore и 100 r (0,293 ммоль) 1,4-ди-N734971

Формула изобретения дезацетилирование: проводят микробиоло-, спос06 пОяучения 1„4-ди-й-Оки- гическим путем в водной среде с tlosiettti io

6 улОр 2,3 БИС (ОКСИ ЕТИЛ)ХИ-. бактерий СогцпеЬрс1егЬе medlolanum илй

ЯОКСДДЯНД путем дезацетилйРованйЯ Mukobakterlum еесйо1апма при концентра1-4 ди N-окиси 6-хло -2,3-бис-(ацетоксиме- 40 ции исадного соединения 0,3 - О,8. г/л или тил)хиноксалина, отличающийся тем, что, с е помощью грибов порядка Мюсога1ез при цель упрощения техйологии процесса и: конц нтрации йсходйого соединения 0,5 -.; . повышения выхода целевого продукта, . 1 г/л.

Составитель Г. Гулнева

Техред М,Моргентал Корректор М; Ткач

Редактор О. Юркова

Заказ 3188

Тираж Подписное

НПО "Поиск" Роспатента 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101 окиси 6-хлор-2.3-бис-(ацетоксиметил)хинок- получают 302.8 мг (1,178 ммоль, 67%) целесалина ведут процесс одновременно в 10 вого продукта, т.пл. 145,5-146 С, Rr 0,57. колбах, получают 512 мг (1,99 ммоль, 68%) Пример 6, В условиях примера 5 с целевого продукта, т.пл. 145,5-146 С, Rf использованием 50 мг (0,146 ммоль) 1,4-ди0,57, . 5 N-окиси б-хлор-2,3-бис-(ацетоксиметил)хиПример 4. В условиях примера 1 с ноксалина ведут процесс одновременно в использованием культуры Rhizopus 20 колбах. получают 508 мг (1,99 ммоль, nlgrlcans и 100 мг (0,293 ммоль) 1,4-ди-N- 67,5%) целевого продукта, .т.пл. 145,5окиси б-хлор-2,3-бис-(ацетоксиметил)хинок- 146ОС, Rf 0,57. салина процесс проводят одновременно в 10 Пример 7. В условиях примера 5 с

10 колбах, получают 527 мг (2,05 ммоль,: использованием Mycobacterlum album 726

70%} целевого продукта, т.пл. 145,5-146ОС, ведут процесс одновременно в 20 колбах, R< 0,57, получают 504 мг (1,97 ммоль, 67 ) целевого

Пример 5. Культура Corynebacterlvm . продукта, т.пл. 145,5 — 146 С, Rr 0,57.

medlolanvm поддерживается на кукурузно- 15 Положительный эффект описанного . глюкозном агаре. 0,1 мл водной суспензии способа состоит в том, что при получении

:: культуры вносят в 100 мл водной среды (pH 1,4-ди-N-окиси 6-хлор-2,3-бис-{оксиме7), содержащей, мас,%:: - . тил)хийоксалина данным способом отпаГлюкоза .: 1 дает необходимость использования

Кукурузный экстракт . 1 20 агрессивной среды (соляной кислоты} и наВыращивание культуры и стадию транс- грева, что позволяет избежать осмоленйя,- . формации проводят на качалке (200 об/мин) целевого продукта и дает возможность пол при 27-28 С, Процесс ведут одновременно учать его с выходом на 23-25% выше, чем в 20 колбах.. известным способом.

В 24-часовую культуру вносят 30 мг 25 "Следует отметить, что положительной (0,088 ммоль) 1,4-ди-N-окиси б-хлор-2,3-бис- стороной предлагаемого спкоба является (ацетоксиметил)хиноксалина и после окон- :. то, что для дезацетйлиРованйя исходного чания трансформации (через 24 ч) биомассу соединения Н используют отечественные отфильтровывают. Обьединенные фильтра- культуры микРоорганйзмов. ты экстрагируют горячим хлористым мети- 30 леном в экстракторе жидкость — жидкость. {56) Авторское свидетельство СССР

После удаления хлористого метилена оста- Ь 2548913, кл. С 07 О 241/52, 1977, непубток перекристаллизовывают из спирта и лик.