Способ получения 6-метокси- -карбоксипенициллинов или их солей

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

< ц703022

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 2311.76 (21) 2314153/2421803/

/23-04 (23) Приоритет160176(32) 17. 01. 75

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (31) 2021/75 (33) Великобритания

Опубликовано 05.1279. Бюллетень,%45 (63) УДК547. 789, .61.07 (088.8) Дата опубликования описания 051279 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Джон Питер Клейтон и Питер Хьюберт. Бентли (Великобритания) Иностранная фирма Бнчам Груп Лимитед (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6 МЕТОКСИ-с -КАРБОКСИПЕНИЦИЛЛИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ в которой R имеет значеййя, указанные выше; R< — низший алкил; Нов группа, блокирующая карбоксил, такая, как бензил, обрабатывают метанолом в присутствии ионов серебра при 0-5 С в среде инертного растворителя, с последующим удалением группы, блокирующей карбоксил, и выделяют целевой продукт в свобод,ном виде или в виде соли.

Боковая цепь целевых пенициллинов содержит потенциально асимметрический атом углерода. Изобретение охватква ет все эпимеры целевых соединений, .а также их смеси, Карбоксил можно регенерировать из

:вьхаеуказанных эфиров, например, ка, тализируемым основанием гидролизом, К другим методам относятся реакция с кислотой Люиса, например трифторуксусной кислотой, муравьиной кислотой, соляной кислотой в уксусной кислоте, бромйстым цинком в бензоле или водиыми растворами или суспензиями ртутных соединений.

Реакцию с кислотой Люиса можно. облегчить добавлением нуклеофила,,"например анизола) восстановлением такими агентами, как цинк / уксусная ,кислота, цинк / муравьиная кислота, Изобретение относится к способу получения новых производных пенициллановой кислоты, которые могут быть . использованы в медицине.

Известен способ получения антибиотиков цефалоспоринового ряда, имеющих в положении 7 метоксигруппу, действием на 7-метилтиоцефалоспориновые производные метанолом в присутствии ионов металла (1).

Целью изобретения является полу" чение пенициллиновых антибиотиков с улучшенным антимикробным спектром действия.

Поставленная цель достигается способом получения 6-метокси- с(,-карбоксипенициллинов общей формулы

ОСИ5 Ф ЕН

В- сн-СО-Nm )ССН

1 5

coom 0 соон в которой R — 2 или З-тиенил, или их солей, заключающимся в том, что соединение общей формулы

Сн н-С Н - Со-1 Н

ñÎoR2 О- " соОК2 Эв р т . i (53) М. Кл.

С.„07.. D„499/44/

A 61 К 31/43

703022

Формула изобретения

Составитель Е. Зинченко

Тех ед ° М.Петко.. Корректор Б. Папп

Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Ра шская наб ° д. 4 5

Редакто Т. Иа ганова

P. Е

Заказ 7624/57

L f L L

Филиал ППП Патент, r. Ужгород; ул. Проектная,4 цинк / низший спирт, цинк / пиридин, палладий на угле и водород, натрий и жидкий аммиак; действием йуклеофилами, например содержащими нуклеофильный атом кислорода или серы, например спиртами, меркаптанами и водой;окислительными методами,,например с исполь" эованием перекиси водорода и уксусной

Кислоты, облучением.

П р и м е -р. Бензиловый эфир 6р-(D,L-2-бензилоксикарбонил-2-тиен 3-илацетамидо) -6Ы.-метилтиопеницилланат.

Бензил-б(-амкно-бсЫметилтиопе,,Ф * нициллан ат-толуол-4-сульфонат (1,57 г, 3,0 моль) взбалтывают с этилацетатом (100" мл) и 0,5 н. раст вором бикарбоната натрия (75 мл) при 0-5 C до растворения. Этилацетат» ный слой отделяют, водный слой экстрагируют этилацетатом (2х25 мл), - соединенные экстракты сушат сульфатом магния и выпаривают. Получают бензил-б-.метилтиопеницилланат. Его растворяют в дихлорметане (60 мл), содержащем пиридин (0,67 мл)„ охлаждают на ледяной бане и обрабатывают 25

2-бензилоксикарбонил-2-тиен-3-илацетилхлоридом (получен из бензилкислого тиен-3-илмалоната, 5,0 моль) в дихлорметане (20 мл). Раствор перемешивают 2 ч, выпаривают и полу- «0 чают масло, которое растворяют в этилацетате, промывают водой, 10Ъ-ной пиь1онной кислотой, водой, 1 í раетворам бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлбрида натрия, су- 35 шат и выпаривают до получения масла.

Хроматографий на силикагеле приводит к получению продукта с выходом 65%. Ощс нс (СИСА ): 3300, 1780, 1740, 1685, 1495 см

ЯМР (CDC6g), д : 7,79, 7,69 (1Н, 2 х 8, УНСО), 7,6 (13Й, ж, ароматические и тйенильные протоны), 5,61 (1Н, S, протоны С ) 5,27 (4Н, 2 х Б, 2 х СООСНРЙ), 4,73 (1Н, Я, и

/ ).4,51 4,48 (1Н, 2 х S, про)1 !

J тон С ), 2,19 2,27 (ЗН, 2 х S, S-СН з), 1, 39, 1, 34 (6Н, 2 х S гем-, 50, -диметилы) .

Бензиловый эфир б-метокси-б- — (D,L-(с -бензилоксикарбонил)-3-тиенилоцетамидо)--пенициллановой кислоты. 55

Бензиловый эфир б-метилтио-б— (D,Ь-(oC-бензилоксикарбонил) — 3-тиенилацетамидо| -пенициллановой кислоты (0,25 r, 0,41 моль) растворяют в безводном метаноле (?,5 мл) и диметил формамиде (2,5 мл), добавляют нитрат серебра (0,123 r) в метаноле (0,8 мл) и диметилформамиде (0,8 мл), перемешивают при 0-5ОС в течение 2 ч,разбавляют эфиром (20 мл), фильтруют, фильтрат разбавляют эфиром (60 мл) и этилацетатом (20 мл), промывают водой (4 х 50 мл), сушат и выпаривают, получая смолу. Хроматография на силикагеле приводит к получению соединения с выходом 0,155 r (63,8%) °

Тонкослойная хроматография (силикагель, этилацетат — петролейный эфир (60-80 С), 3: 7), R 0 „23. Структура полученного соединения подтверждена IIMP-спектром.

Гидрогенолиз полученного соединения дает б"-метокси-б-(a(;карбокси-3-тиейилацетамидо) -пенициллановую кислоту.

Способ получения б-метокси-с(-.карб-, оксипенициллинов общей формулы

ОСН

К вЂ” ОН вЂ” ОО-HH ОНь

О ОООН в которой R — 2- или 3- тиенил, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

831 3 Сн

 — Н вЂ” ОО-NH

ОН

ОО022 О ООО в которой R имеет значеиия, указанные выше; R4 — низший алкил; R — группа, блокирующая карбоксил, такая, как бензил, обрабатывают метанолом в присутствии ионов серебра при 0-5 С в среде инертного растворителя, с последующим удалением группы, блокирующей кэрбоксил, и вы деляют целевой продукт в свободном

,,виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание гри экспертизе

1. Патент СССР Р 563133, кл. С 07 Р 501/60, 1973.