2- @ n-[4-(3,3-диметилтриазено)-бензолсульфонил]-амидо @ -4, 6-диметилпиримидин, проявляющий противовоспалительное действие

 

2-{Н- 4-

СОЮЗ СОВЕТСНИК

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (Sl)S С 07 0 239/69 А 61 К 31/505

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н АВТОРСКОМ У СВИДЕТЕЛЬСТВУ дающий противовоспалительным действием (2).

Однако бутадион является токсичным, а также обладает побочным действием: раздражает слизистую оболоч-ку желудка.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (2 1) 27 23204/2 3-04 (22) 05.02.79 (46) 07.11.90. Бюл. Р 41 (71) Институт биохимии Академии наук

Литовской CCP и Научно-исследовательский институт экспериментальной и клинической медицины Министерства здравоохранения Литовской CCP (72) Д.А. Казлаукас,M.À. Кажемекайте, В.И.Астраускас и З.-В.Н.Срюбайте (53) 547.853.7 (088.8) (56)1. К.S,Яг.ап1еу Audette, и др.

"Studies on the mechanism of action

of the tumour inhibitory triazenes"

Biochem. Pharm. 1973, y°, 22,р.р,1855— . 1864.

2. М.Д.Машковский: Лекарственные средства", M., "Медицина", 1977,т.1,. с. 186.

3. Вейганд-Хильгетаг, "Методы эксперимента в органической химии, M., "Химия", 1968s с.406.

Изобретение относится к синтезу

-. нового соединения 2-(Н- 4-(3,3-диметилтриаееие)-беиаелсуиь4оиил -аиида1— 4;б-диметилпиримидина, проявляющего противовоспалительное действие, которое может найти применение в медицине.

Известны производные триазенов, обладающие противовоспалительным действием flJ. Известен широко применяемый в медицинской практике бутадион, облаSU„„751007 A 1

2 (54) (57) 2- jg- 4- (3, 3-ДИЫЕТИЛТРИАЗЕНО) -БЕНЗОЛСУЛЬФОНИЛ -АМИДО) -4, б-ДИМКТИЛПИРИИИДИН фо рмулы

СН3 (сн,1,я-N=N 8орн,, сн, проявляющий противовоспалительное действие.

Целью настоящего изобретения sisляется расширение арсенала средств воздействия на живой организм и обладающих противовоспалительным действием.

751007

N CH3

CH3)2N- = SO,ЫН

СИЗ

Пример. 27,8 г (0,1 моль) сульфадимезина перемешивают с 50 мл воды и 2Ь мл концентрированной НС1.

Поддерживая температуру 0-2ОС, по каплям прибавляют 6,9 г (0,1 моль) 20

NANO растворенного в 50 мл воды, и реакционную смесь перемешивают

0,5 часа. В полученный раствор прибавляют 28 г (0,4 моль) диметиланина солянокислого, растворенного в

200 мл воды и нейтрализуют концентрированным раствором NaOH до рН =

7-8. Выпавший продукт фильтруют, промывают водой, сушат и кристаллизуют из спирта. Получают 25 г (80,837) 2-(N-(4-(3, 3-диметилтриазено)бензолсульфонил)-амида) -4,б-диметилпиримидина с температурой плавления 193-195о С

Спектр ПИР. (M.ä., 9 ); СН 2,23;

CH34N 3,21; 3,51; CH 6,70; С6Н

7,47, 7.,99.

Найдено, (7): С 50,37; Н 5,24;

N 25,10; $ 9,81;

С 1 Н 1Р 11 0 8

Вычисгаено, (X); С 50,29; Н 5,43;

N 25,13е S 9,59.

Испытания биологической активности проводились на беспородных белых мышах и крысах. Токсичность соединения определяли на здоровых белых мьппах, а противовоспалительную ак. тивность — на крысах-самцах весом

180-260 r, у которых путем введения

50 в левую заднюю .папу 0,1 мл адъюванта

Фройнда был воспроизведен адъювантный артрит. В день воспроизведения воспалительного процесса начали лечение животных. Препарат вводили в виде суспензии в 1Х-.íîì крахмальном клейстере внутрижелудочно при помоши зонда. Лечение проводили ежедневно, кроме выходных, в течение 17 днеи

Поставленная цель достигается олисыааемым 2-(д-(е-(3,3-диметилтриаз ело}аензолсульфонил)-амида -4, бдиметилпиримидином, проявляющим противовоспалительное действие, формулы:

СНз

1СН,У-К-й ЕО,ЯИ сн, Предлагаемое вещество синтезировано известным,MBTopoì l33 по следующей схеме: (всего 12 введений}. Контрольная группа крыс аналогично получала

1Х-ный крахмальный клейстер. Всего в опыте использовано 20 животных. В течение опыта следили за динамикой веса тела крыс, опухания суставов (опухание определяли по объему вытесненной воды при погружении опухшей. конечности в градуированную пробирку).

Процент отклонения опухания конечностей от контроля вычисляли по формуле:Ок-Рв

7 отклонениЯ - -„ †-- x 100 где

Π— среднее опухание суставов в

K контрольной группе, Π— среднее опухание суставов у

0 подопытных животных..

Аналогично вычисляли процент откло нения от контроля других показателей.

Результаты биологических испытаний и структурная формула соединения представлены в таблице 1, в которой приведены также данные, полученные в аналогичном опыте, где для лечения крыс испольэовали известный противовоспалительный препарат — бутадион.

Из таблицы следует, что предлагаемое соединение понижает опухание суставов крыс с адъювантным артритом в течение всего опыта; во второй половине опыта противовоспалительная активность весьма выражена, разницы достоверны, На общее состояние животных, вес тела, печени соединение не оказывает влияния. Вес селезенки и показатели актнвности процесса в подопытной группе существенно ниже контроля (P С0,001).

По сравнению с бутадионом, 2" Б4-(3,3-диюетилтриазено)бензолсуль5 фонил -амино -4,6-диметилпиримидин является менее токсичным, оказывает

Ф более выраженное противовоспалитель751007 ное действие и обладает более выра.женной иммуносупрессивной активностью

Таблица

4 е нилбутазон (бутадион) СН, (СН )уМ-N-N so инС сн б 0 мышей мг/кг

2000

880

Терапевт. доза мг/кг

200

7. отклоне3-й -8,38 опухание суставов в день опыта

9-й

11-й ния от контроля

1 5-й

18-й тела -8, 1 печени -4,8 веса селе- -40,8 зенки Р<0,001

-44,8

-74,1

Рс0,001

РОЭ числа лейкоцитов -51,9

Рс0,001

-9,5

Составитель В.Назина

Техред Л. СЕрдюкова

Редактор Л.Рейн

Корректор Л.Пилипенко

Заказ 4349 Тираж 32б Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

-25,00

-37,9

Рао,02

-69,9

Р(0,01 -73,8

Ра0,01

-31,8

Ра0,001 — 11,3

-38,7

P(1,02

-4n,2

Р<0,05 —. 2, 8

Рс0,05

+16,5

Рс0, 05

+16,5

Рсп п5

-10, 7