Пиридо (2,3-е)-1,2,4-тиадиазин-1,1диоксиды, обладающие анальгетическим и противовоспалительным действием

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

<">71 1 037 (61) Дополнительное к авт. сеид-ву— (22) Заявлено 010277 (21) 2449114/23-04 с присоединением заявки Нов (23) Приоритет(51)М. Кл.

С 07 D 513/04//

A 61 К 31/44

A 61 К 31/54

Государственный комитет

СССР но делам нэобретеннй н открытий (53) УДК 547 876 (088. 8) Опубликовано 2501,80,Бюллетень N9 3

Дата опубликования описания 2601,80 (72) Авторы изобретения

С. К. Котовская, Г. А, Мокрушина, И. Я. Постовский, Л. В. Корольченко, Е. Л. Пидэмский, A. Ф. Голенева и Т. И. Конина е

Уральский ордена Трудового Красного Энамени политехнический институт им. С. М. Кирова, Пермский государственный университет и Всесоюзный научно+

1 исследовательский институт по биологическим испытаниям химических соединений (71} Заявители (54) ПИРИДО-(2,3-е) -1,2,4 -ТИАДИАЗИН-1,1-ДИОКСИДЫ, ОБЛАДАЮЩЙЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКИЙ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ

ДЕЙСТВИЕМ

0 0

0 О сь Ф (Ф ) . в н

10

Изобретение относится к новым пиридо(2,3-е)-1,2,4-тиадиаэин-l,l-диоксидам формул T и ц:

C11

Известные производные пиридотиадиазин-l,l,-диоксидов обладают широким спектром биологического действия.

Так, 3,4-замещенные пиридо(2,3 — е)—

-1,2,4-тиадиазин-l,l-диоксиды используются в фармацевтических составах, обладающих противовоспалительным и жаропонижающим действием при переральном, ректальном парентеральном или местном введении (1).

Известно применение в качестве анальгетического препарата амидопирина (2).

Целью изобретения является расширение ассортимента анальгетических и противовоспалительных препаратов.

Поставленная цель достигается описываемыми пиридо(2, 3-е) -1, 2, 4-тиадиаэин-1,1-диоксидами формул I и П.. При циклизации с ортомуравьиным эфиром 2-амино-3-сульфамида пиридина и 2-метиламино-3-сульфамида пиридина получены соответственно пиридо(2,3-е)-1,2,4-тиадиаэин-l,l-диоксид (I) и пиридо(2,3-е)-4-метил-1,2,4-тиадиазин-l,l-диоксид (П) . Строение вещества подтверждено данными элементарного анализа, тонкослойной хроматографии и УФ-спектрами.

Пример 1. Пиридо (2,3-е)-1,2,4-тиадиазин-l,l-диоксид (1)

2,7 r (0,015 моля) 2-амино-3-сульфамида пиридина в 30 мл эртомуравьиного эфира кипятят 2 ч. Постепенно выпадает бесцветный кристаллический осадок, который отфильтровывают после охлаждения реакционной массы. Выход

10%. T.пл. 294-295 C (из воды) . I растворим в воде и этаноле при. нагревании. Найдено, Ъ: С 39,06; Н 2,50;

N 23,00, С6HgN OgS. Вычислено, %:

С 39,34; Н 2,80; N 22,95%. R 0,71. (бутанол:вода:уксусная кислота-4:1:1).

Пример 2. Пиридо(2,3-е) -4-метил-1,2,4-тиадиаэин-l,l-диоксид (II) .

Получают аналогично иэ 2-метиламино-3-сульфамида пиридина. Выход 609 .

Т.пл. 241-242 С (иэ води) . П раство711037

Цифр препаратов и М гос.регистрации

Методика горячей пластинки, время оборонительного рефлекса с, на пике действия

Доза преларата

Препарат

6 ч

3 ч

Пиридо (2, 3 е) —,4-метил-l, 2,4-тиадиаэин-l,l-диоксид

50 мг/ 4

155-МОС

669476

51 р L0,01 р 0,02

41 р 0,01 рг @0<25 кг 55,8+8, р,с 0,05 р >0,05

Пиридо (2, З-,е1—

-1,2,4-тиадиазин-l,l-диоксид

50 мг/кг 20,0+3,1 рг 0,02 156-МОС

669576

53 68 р -0,05 р.1 70 1 р -р 0,5 .q <0 001

Контроль

Эталон сравнения противовоспалительного действия

2,5%

Формалин

Фенилбутаэон

30 мг/кг

32.Крахмальная слизь

Амидопирин

Контроль

Эталон сравнения анальгетического действия

12,1+0,8

100 мг/кт 50,4+2,8 рим в воде и этаноле при нагревании.

Найдено, %: С 42,68; Н 3,67; N 21,35;

C1H7N302S. BbpiHCJIeHO, Ъ: С 42,60 J

Н 3,60; N 21,30, Ву 0,63 (бутанол:вода:уксусная кислота — 4:1:1) .

Исследования биологической активности были проведены на белых мышах и белых крысах линии Вистар при внутрибрюшинном введении.

Для оценки противовоспалительного действия была использована модель формалинового воспаления, для чего в планетарный апоневроз задней лапы крысы вводили 2,5%-ный раствор формалина (0,1 мл) . Величину отека задней лапы определяли онкометрическим методом

Л.С. Салямона через 3 и 6 ч. после введения оркогенного агента. Испытуемые препараты вводили в дозе 50 мг/кг .(1/10 от ЛД5 ) за 0,5 ч до и через

3 ч после введения формалина. Эталоl

П р и-м е ч а н и е: вычислено

Р вычислено

Формула изобретения

Пиридо 2,3-е -1,2,4-тиациаэин-l,lRaorccngea формул I и Й

0 0 о о Ф m

М

СН

БНИИ1И Заказ 8953/16

Филиал ППП Патент r. ном сравнения служит фенилбутазон (бутадион) в дозе 30 мг/кг °

Для оценки анальгетического действия была использована общепринятая методика горячей пластинки (Эдди

5 и Леймбах, 1953) . В качестве эталона для сравнения анальгетической активности был использован амидопирин в дозе 100 мг/кг (1/3 от ЛДЗО) .

Исследования показали, что испы () танный препарат обладает противовоспалительной и анальгетической активностью, сопоставимой с эффектами применяемых в практике лекарственных веществ.

Соединения l и П малотоксичны, ЛДяо > 500 мг/кг.

Результаты испытаний, подтверждающие противовоспалительную и анальгетическую активность, представлены в таблице.

Методика формалинового воспаления, прирост стопы крысы, В после введения препарата через в сравнеии с интактными; в сравнении с эталоном. обладающие анальгетическим и противовоспалительным действием.

Источники инФормации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Великобритании

М 1368948, кл. С 2 С, опублик. 1974.

2. Машковсхий М. Д. Лекарственные средства. 4.1. М., Медицина, 1972. с. 104.

Тираж 495 Подписное

Ужгород, ул. Проектная,4