Бромистые соли 2,2-диалкилен-3а,4дигидрозоиндолиния, обладающие свойствами дыхательных аналептиков

 

тйз.т

Ф

ОПИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

< 767096

Союз Советскнк

Социалистнческнк. Республик

l г Ю"

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт, сеид-ву (22) 3аявлеио 070878 (21) 2685295/23-04 с присоединением заявки Но (51)М. Кл.

С 07 0 209/44//

A 61 К 31/40

Государственный комитет

СССР ао делам изобретений и открытий (23) Приоритет

Опубликовано 30.09,80,Бюллетень Йо 36 (53) УДК 547. 754 (088. 8) Дата опубликования описания 30,09.80 (72) Авторы изобретения

A.Т. Бабаян, Р.A. Алексанян, Э.О. Чухаджян, Э.О. Чухаджян, Г.Л.Габриелян и Т.О.Асатрян (71) Заявитель

Институт органической химии AH Армянской ССР (54) БРОМИСТЫЕ СОЛИ 2,2-ДИАЛКИЛЕН-3а,4-ДИГИДРОИЗОИНДОЛИНИЯ, ОБЛАДАЕЩИЕ СВОИСТВАМИ ДЫХАТЕЛЬНЬЕ(АНАЛЕПТИКОВ

Изобретение относится к новым производным изоиндолина, обладающих, свойствами дыхательных аналептиков. -Известно использование в качестве стимулятора дыхания -1-метил-2-бензоилметил-б-(2-окси.-2-фенилэтил)-пиперидийа гидрохлорид (лобелин) f1) .

Целью изобретения является расширение имеющегося арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается предлагаеьыми бромистыми солями 2,2-диалкилен-За,4-дигидроиэоиндолиния общей формулы где R - . " О у

Укаэанные соединения получают циклиэацией бромистого аллил-(З»винилпропаргил)-пирролидиния или бромистого аллил-(3-винилпропаргил).-морфолииия в присутствии каталитических количеств 2н.водного раство.

2 ра едкого кали. Реакция начинается при комнатной температуре (20-22 C), затем саморазогреванием температура ,повышается до 90оC и заканчивается

5 в течение 10-15 мин с образованием в первом случае бромистого 2,2-тетраметилей-2а,4-дигидроиэоиндолиния, во втором — спиро-(3a,4-дигидроизоиндолин-2,4-морфолиния).

10 Необходимо отметить, что оптимальным условием является мольное соотношение соли и щелочи 10:1.

Целевые продукты — бромнстые

2,2-тетраметилен-За,4-дигидроизоин15 долиний и спиро-(За,4-дигидроиэоиндолин-2,4-морфолиний) получают с выходами 94 и 87% соответственно.

Пример 1. Бромистый 2,2-тетраметилен-3а,4-дигидроизоиндо

20 линий.

В реакционную колбу, снабженную обратным холодильником, капельной воронкой и термометром, помещают

5,83 г (0,023 моль) бромистого ал25 лил-(3-винилпропаргил)-пирролидиния (т.пл. 65 С) в б мп воды и через капельную воронку прибавляют 1,2 мл

2 н.водного раствора едкого кали.

В течение 2-3 мин температура реак3Q ционной смеси с самораэогреванием

767096

Формула изобретения аи Ql

ВНИИПИ Заказ 7127/20 Тираж 495 Подписиое

Фнпиал ППП Патент, г. ужгород, ул. Проектная, 4 поднимается от 20 до 50. С затем быстро до 900С. Через 4ас реакцион. 7 ную смесь подкисляют бромнстоводородной кислотой до кислой реакции и при остаточном давлении (20 мм рт.ст.) отгоняют растворитель досуха. Из остатка органическую соль экстрагируют 10 мп абсолютного этанола. По истечении 30-40 мин из спиртового раствора оседает целевой продукт.

Фильтрованием выделяют 5,5 г (94%) бромистого 2,2-тетраметилен-За,4-дигидроизоиндолиния с т.пл.

220 221о С.

Найдено,%: и 5,43; Вг 31,60.

С HIS Вгй.

Вычислено,Ъ: N 5,47, Br 31,25.

ИК-спектр, см : 1600 (сопряженная двойная связь).

УФ-спектр в этаноле Лщ с. 235 нм.

По данным ТСХ вещество индивидуально.

Rg =- 0,46, в качестве растворителя — бутанол, этанол, 25%-ный водный раствор аммиака в соотношении 7:2:5, в качестве носителя — силуфол UV-254.

Пример 2. Бромистый спировЂ(За,4-дигидроизоиндолин-2,4-морфолиний).

В условиях, аналогичных примеру 1, циклизацией 4,7 г (0,017 моль) бро- мистого аллил-(3-винилпропаргил)—

-морфолиния (т.пл. 103-104 С) получают 4,1 r (874) бромистого спировЂ(3a,4-дигидроизоиндолин-2,4-морфолиния) c т.пл. 240 С.

Найдено,Ъ: М 5,14, Вг 29,65.

С Н18 8 r NO

Вычислено, Ъ: N 5, 15, B r 29, 41.

ИК-спектр, GM : 1605 (сопряженная двойная связь).

УФ-спектр в этаноле, Я,„„, 235 нм.

По данным ТСХ вещество индивидуально.

Й 0,56, растворитель — бутанол, этанол, 25%-ный водный раствор аммиака в соотношении 7:2:5, носитель силуфол UV-254.

Испытывалось влияние указанных соединений на системное артериальное давление, дыхание, коронарное кровообращение и на силу сокращений миокарда.

Испытуемые вещества вводились в дозах 1-2 мг/кг веса животного.

Проведенные исследования показали, что бромистый 2,2-тетраметилен-За,4-дигидроизоиндолиний (сh-36) в указанных дозах повышает системное артериальное давление на 70100 мм рт.ст. в течение 3-4 мин, затем артериальное давление постепенно (в течение 2-3 мин) возвращается к исходному уровню. ОдновременЪ но с подъемом артериального давления при внутреннем введении соединения наблюдается стимуляция дыхания, но более продолжительная, чем подъем артериального давления в течение

20-25 мин.

Бромистый спиро-, (3a, 4-дигидроизоиндолин-2,4-морфолиний) (ch-38) в указанных дозах вызывает повышение артериального давления в течение

1-2 мин на 40-50 мм рт.ст., затем артериальное давление понижается на 20-30 мм рт.ст. и держится на этом уровне (т.е. выше исходного на

10-20 мм рт.ст.) в течение 1-1,5 ч.

Одновременно с подъемом артериально1Я го давления наблюдается выраженная стимуляция дыхания в течение всего опыта.

При исследовании влияния испытуемых соединений на коронарное крово обращение оказалось, что оба соединения не вызывают изменения объемной скорости коронарного кровотока.

Оба соединения с концентрацией

1.10 — 1 ° 10 г/мл обладают слабым кордиотоническим действием.

Острая суточная токсичность (LD 50) при внутрибрюшннном введении белым мышам для ch-36 составляет 40 мг-кг, а для ch-38 106,4 мг/кг.

Полученные результаты свидетель3() ствуют о том, что целевые продукты обладают выраженным гипортенэивным действием и стимулируют дыхание.

Соединения, обладающие подобными свойствами, используются в клини35 ке в качестве дыхательных аналептиков в случае остановки дыхания при операциях, травмах, ослаблении дыхания н сердечно-сосудистой деятельности, при различных интоксикаци4g ях, шоке и коллаптоидных состояниях.

Бромистые соли 2,2-диалкилен-За,44> -дигйдроиэоиндолиния общей формулы где R или / \ /

55 обладающие свойствами дыхательных аналептиков.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Машковский М.Д. "Лекарственные средства", 1972, т. 1, с. 156.